CN109467534A - 一种替莫唑胺中间体的合成方法 - Google Patents

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刘振东
甘丰瑞
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明公开了一种替莫唑胺中间体的合成方法，通过5‑氨基咪唑‑4‑甲酰胺和甲氨基甲酰氯一步法合成得到替莫唑胺中间体。将5‑氨基咪唑‑4‑甲酰胺和甲氨基甲酰氯溶解于有机溶剂中，冷却到‑5～5℃，滴加三乙胺，升温继续搅拌2‑3h，过滤，洗涤，50℃±5℃真空干燥12h，得到替莫唑胺中间体。该方法安全性高，避免了剧毒试剂异氰酸甲酯的使用，原料转化率较高，在95％以上，产品纯度在98.3％以上，反应条件温和，后处理简单，无需进一步纯化可直接投料进行下一步反应。

Description

一种替莫唑胺中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种替莫唑胺中间体的合成方法。
背景技术
替莫唑胺作为一种新型烷化剂类抗肿瘤药，可采用口服给药的方式，生物利用度高，组织分布好，可通过血脑屏障，对脑部肿瘤效果较好，也可用于治疗黑色素瘤等。1998年在欧洲上市，1999年批准在美国。目前，国内外报道的替莫唑胺的合成很多，但存在较多的缺陷。一是以4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水化合物为原料，与亚硝酸钠在酸性条件下，进行重氮化反应，与异氰酸甲酯进行环合反应，得到粗品，精制(CN200410020233.4)。二是原位生成异氰酸甲酯，与5-氨基咪唑-4-甲酰胺重氮盐进行关环反应，得到粗品(CN201210126390.8)。两者都是以5-氨基咪唑-4-甲酰胺重氮盐为中间体，重氮盐不稳定，工业大生产安全性差。由于异氰酸甲酯是一种剧毒试剂，不便保存运输，在工业生产中都会有很大的潜在危害。三是以5-氨基咪唑-4-甲酰胺为原料，与对硝基苯基氯甲酸酯反应，以甲胺水溶液为胺化试剂，在进行氧化环合反应得到替莫唑胺(CN201210303798.8)。该方法避免了异氰酸甲酯的使用，安全性增加。该方法用到了中间体5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-氮甲基甲酰胺，通过两步合成，步骤长，收率低。本发明引入甲氨基甲酰氯，一步法合成得到中间体1：5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-氮甲基甲酰胺，既避免了毒性试剂异氰酸甲酯的使用，制备路线也很短，反应条件温和，后处理简单，反应转化率较高，产品纯度高，后续通过中间体1与亚硝酸钠在常温下进行重氮化反应得到替莫唑胺，十分适合于大规模工业化生产。
发明内容
本发明克服了现有技术中存在的缺点和不足，提供一种安全的，制备路线短，反应条件温和，后处理简单，反应转化率较高、产品纯度高的替莫唑胺中间体的制备方法。
本发明以5-氨基咪唑-4-甲酰胺和甲氨基甲酰氯为原料，以乙腈为有机溶剂，三乙胺为缚酸剂，进行反应得到替莫唑胺中间体1。
本发明提供的技术方案具体如下：
一种替莫唑胺的合成方法，包括以下步骤：将5-氨基咪唑-4-甲酰胺和甲氨基甲酰氯溶解于有机溶剂中，冷却(-5～5℃)滴加三乙胺，加完后升温搅拌2～3h，HPLC监测。过滤，滤饼加入水，混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈洗涤，50℃±5℃真空干燥12h，得到替莫唑胺中间体1。
所述的有机溶剂为乙腈，溶剂用量为3-4mL·g-1；
所述的三乙胺与5-氨基咪唑-4-甲酰胺的摩尔比为1:0.455～1:0.625。
所述的三乙胺滴加时内温控制在0～40℃。滴加完后的反应温度为10～40℃，继续反应2～3h；
所述的甲氨基甲酰氯与5-氨基咪唑-4-甲酰胺的摩尔比为的1:0.5-1:0.625；
所述的过滤处理时溶剂为水的用量为3～4mL·g-1，乙腈的溶剂用量为0.3-0.4mL·g-1。
相对于现有技术，本发明具有以下优点和技术效果：在生产过程中避免了毒性试剂异氰酸甲酯的使用，增加了安全性，制备路线很短，降低了生产成本，提高了反应转化率，以及产品的收率和纯度，适合于大规模工业化生产。
附图说明
图1为反应液图谱。
图2为中间体成品谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(160.0g，1.27mol)，甲氨基甲酰氯(237.52g，2.54mol)加入到乙腈(640mL)中，将溶液冷却到-5～5℃，滴加三乙胺(282.44mL，2.03moL)，滴加速度为10g/h，内温控制在0～10℃，加完后升温10～20℃，继续搅拌2h。HPLC监测，原料转化率为95.95％，过滤，滤饼加入水(640mL)混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(48mL)洗涤，50℃鼓风干燥12h，得到中间体1(204.96g)，收率为89.60％，纯度为99.40％。
实施例2
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(160.0g，1.27mol)，甲氨基甲酰氯(237.52g，2.54mol)加入到乙腈(480mL)中，将溶液冷却到-5～5℃，滴加三乙胺(317.75mL，2.29moL)，滴加速度为10g/h，内温控制在10～20℃，加完后升温10～20℃，继续搅拌2h。HPLC监测，原料转化率为87.10％，过滤，滤饼加入水(480mL)混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(48mL)洗涤，50℃鼓风干燥12h，得到中间体1(172.71g)，收率为75.50％，纯度为99.40％。
实施例3
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(160.0g，1.27mol)，甲氨基甲酰氯(237.52g，2.54mol)加入到乙腈(640mL)中，将溶液冷却到-5～5℃，滴加三乙胺(388.36mL，2.79moL)，滴加速度为10g/h，内温控制在20～30℃，加完后升温10～20℃，继续搅拌2h。HPLC监测，原料转化率为90.43％，过滤，滤饼加入水(480mL)混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(54mL)洗涤，50℃鼓风干燥12h，得到中间体1(191.69g)，收率为83.80％，纯度为99.00％。
实施例4
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(160.0g，1.27mol)，甲氨基甲酰氯(237.52g，2.54mol)加入到乙腈(480mL)中，将溶液冷却到-5～5℃，滴加三乙胺(353.05mL，2.54moL)，滴加速度为10g/h，内温控制在30～40℃，加完后升温10～20℃，继续搅拌3h。HPLC监测，原料转化率为87.29％，过滤，滤饼加入水(640mL)混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(48mL)洗涤，50℃鼓风干燥12h，得到中间体1(186.43g)，收率为81.50％，纯度为98.60％。
实施例5
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(160.0g，1.27mol)，甲氨基甲酰氯(190.01g，2.03mol)加入到乙腈(640mL)中，将溶液冷却到-5～5℃，滴加三乙胺(353.05mL，2.54moL)，滴加速度为10g/h，内温控制在0～10℃，加完后升温10～20℃，继续搅拌3h。HPLC监测，原料转化率为88.97％，过滤，滤饼加入水(480mL)混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(64mL)洗涤，50℃鼓风干燥12h，得到中间体1(180.94g)，收率为79.10％，纯度为98.30％。
实施例6
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(160.0g，1.27mol)，甲氨基甲酰氯(237.52g，2.54mol)加入到乙腈(640mL)中，将溶液冷却到-5～5℃，滴加三乙胺(353.05mL，2.54moL)，滴加速度为20g/h，内温控制在10～20℃，加完后升温10～20℃，继续搅拌3h。HPLC监测，原料转化率为96.10％，过滤，滤饼加入水(640mL)混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(48mL)洗涤，50℃鼓风干燥12h，得到中间体1(211.82g)，收率为92.60％，纯度为99.50％。
实施例7
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(160.0g，1.27mol)，甲氨基甲酰氯(237.52g，2.54mol)加入到乙腈(480mL)中，将溶液冷却到-5～5℃，滴加三乙胺(353.05mL，2.54moL)，滴加速度为10g/h，内温控制在20～30℃，加完后继续搅拌3h。HPLC监测，原料转化率为98.44％，过滤，滤饼加入水(480mL)混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(64mL)洗涤，50℃鼓风干燥12h，得到中间体1(202.67g)，收率为88.60％，纯度为98.70％。
实施例8
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(160.0g，1.27mol)，甲氨基甲酰氯(237.52g，2.54mol)加入到乙腈(640mL)中，将溶液冷却到-5～5℃，滴加三乙胺(353.05mL，2.54moL)，滴加速度为10g/h，内温控制在20～30℃，加完后继续搅拌3h。HPLC监测，原料转化率为93.26％，过滤，滤饼加入水(640mL)混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈(48mL)洗涤，50℃鼓风干燥12h，得到中间体1(185.29g)，收率为81.00％，纯度为99.40％。
本发明制得的替莫唑胺中间体1对下一步反应无影响的情况下，无须纯化，可以直接投料进行下一步反应。

Claims (6)

1.一种替莫唑胺中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将5-氨基咪唑-4-甲酰胺和甲氨基甲酰氯溶解于有机溶剂中，冷却到-5～5℃，滴加三乙胺，升温继续搅拌2～3h，HPLC监测。过滤，滤饼加入水，混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈洗涤，50℃±5℃真空干燥12h，得到替莫唑胺中间体。
2.根据权利要求1所述的替莫唑胺中间体的合成方法，其特征在于：所述的甲氨基甲酰氯与5-氨基咪唑-4-甲酰胺的摩尔比为的1:0.5～1:0.625。
3.根据权利要求1所述的替莫唑胺中间体的合成方法，其特征在于：所述的有机反应溶剂为乙腈，溶剂用量为3～4mL·g-1。
4.根据权利要求1所述的替莫唑胺中间体的合成方法，其特征在于：所述的三乙胺与5-氨基咪唑-4-甲酰胺的摩尔比为1:0.455～1:0.625。
5.根据权利要求1所述的替莫唑胺中间体的合成方法，其特征在于：所述的三乙胺滴加时滴加时内温控制在0～40℃，滴加完毕，升温到10～40℃继续反应2～3h。
6.根据权利要求1所述的替莫唑胺中间体的合成方法，其特征在于：所述的过滤处理时溶剂为水的用量为3～4mL·g-1，乙腈的溶剂用量为0.3～0.4mL·g-1。
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