ES2844100T3 - Proceso para la preparación de anagrelida y análogos de la misma - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (A), o de una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: R1 y R2 son metilo; V, W, X, y, se eligen independientemente del grupo que comprende: H, F, Cl, I, Br, CN, C1-6 alquilo, C1-6haloalquilo, C1-6alcoxi, C1-6 haloalcoxi y C1-6 alcanoilo; y R7 es un grupo alquilo o grupo arilo C1-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende: C1-6 alquilo, C1-6haloalquilo, -SR8, - OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, halógeno, -C(O)R8, -CN y -CF3, donde R8 y R9 son independientemente H o C1-6 alquilo, el proceso comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X): **(Ver fórmula)** con un derivado de glicina de la fórmula (XI) **(Ver fórmula)** en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado para formar un compuesto de imina de la fórmula (XII) **(Ver fórmula)** (b) reducir el compuesto de imina de fórmula (XII) con un agente reductor adecuado para formar el compuesto de fórmula A; y (c) aislar opcionalmente el compuesto de fórmula A en la forma de una sal de adición de ácido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula A con un ácido adecuado; en donde el solvente adecuado es tolueno, la base adecuada es una amina alifática o aromática y el agente reductor adecuado es borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de anagrelida y análogos de la misma
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un proceso para producir la 6,7-dicloro-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]quinazolin 2(3H)-ona, más comúnmente conocida como anagrelida, y ciertos análogos de la misma. Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso mejorado para la formación de anagrelida y ciertos análogos de la misma, que es eficiente y viable de implementar a escala comercial.
Antecedentes de la invención
El clorhidrato de anagrelida (Agrylin®, Xagrid®) es una novedosa imidazoquinazolina que se administra por vía oral que reduce selectivamente el recuento de plaquetas en humanos y se usa para tales propósitos en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas (EMP), tal como la trombocitemia esencial (TE), donde un conteo elevado de plaquetas puede poner al paciente en un mayor riesgo trombótico. La estructura química de la anagrelida, 6,7-dicloro-1,5-dihidro imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-ona clorhidrato monohidrato, se muestra como el clorhidrato monohidrato en la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0001
El documento WO 2008/065444 describe ciertos derivados de anagrelida sustituidos en 3- y 5- que poseen un perfil de efectos secundarios más ventajoso. Los derivados de anagrelida sustituidos en 3- y 5- poseen una actividad inhibidora de PDE III drásticamente menor en comparación con la anagrelida o su metabolito activo, pero aún retienen una potente actividad anti-megacariocítica. Los compuestos descritos en el documento WO 2008/065444 son por tanto agentes potencialmente útiles y beneficiosos para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas, como la trombocitemia esencial.
Los procesos para la preparación de anagrelida se describen en las Patentes de Estados Unidos núms. 3,932,407; RE31,617; 4,146,718; 4,208,521; 4,357,330; y 5,801,245. Solicitudes de patentes europeas publicadas EP 1373268, EP 1700840, EP 1700841, EP 1700842, EP 1700843y EP 170859 también describen métodos para preparar anagrelida. El documento WO 02/08228 describe métodos para la fabricación de anagrelida.
Comercialmente, como se discutió en la Patente de Estados Unidos Núm. 5,801,245, y como se muestra en el Esquema 1 más abajo, se ha preparado anagrelida como el clorhidrato monohidrato (compuesto IV) a partir del intermedio, etil-N-(6-amino-2,3-diclorobencil) glicina (compuesto I), ya sea por reacción con bromuro de cianógeno en solución alcohólica caliente o, preferentemente, por reacción con bromuro de cianógeno en un solvente aprótico como tolueno para dar el intermedio de iminoquinazolina (compuesto II), que se aísla y luego reacciona con una base en una solución caliente de alcohol para formar base de anagrelida (compuesto III).
Figure imgf000002_0002
La sal clorhidrato monohidrato de anagrelida (compuesto IV) se prepara añadiendo ácido clorhídrico a una suspensión de metanol de base de anagrelida (compuesto III) y se calienta a reflujo. Luego, la sal clorhidrato se hidrata en una cámara de alta humedad. Sin embargo, estas dos etapas requieren mucho tiempo y el rendimiento de la sal clorhidrato puede ser deficiente debido a la hidrólisis ácida competitiva del anillo de lactama y la formación del éster metílico. Después de 15 minutos a reflujo, el rendimiento aislado es del 62 % y este disminuye al 40% después de 2 horas.
Normalmente, las sales se preparan cuando la base libre tiene propiedades indeseables tales como escasa solubilidad o un estado físico no sólido. En este caso, tanto la base de anagrelida (compuesto III) como la sal clorhidrato (compuesto IV) son sólidos con baja solubilidad en agua. Además, el agua de la cristalización puede acelerar la descomposición de la molécula madre a través de la hidrólisis del anillo de lactama y esto presenta problemas de estabilidad a largo plazo para las formulaciones farmacéuticas de anagrelida.
La base de anagrelida radiomarcada se ha usado en estudios farmacocinéticos en humanos y monos y los resultados muestran una absorción completa en el plasma sanguíneo lo que demuestra que la base está biodisponible. La base libre se convierte en la sal de clorhidrato en el estómago para mejorar la absorción. Tanto la sal como la base exhiben efectos farmacológicos equivalentes, y no hay ninguna ventaja inherente mediante el uso de la sal clorhidrato monohidrato como agente farmacéutico activo.
Un intermedio importante en estas síntesis de anagrelida de la técnica anterior es etil-N-(6-amino-2,3-diclorobencil) glicina (compuesto I). Se ha preparado etil-N-(6-amino-2,3-diclorobencil) glicina (compuesto I) a partir de 2,3-dicloro-6-nitrobencilamina (compuesto V) como se muestra en el Esquema 2. Sin embargo, este material ya no está disponible comercialmente, ya que el precursor 2,3-dicloro-nitrobenzonitrilo tiene propiedades extremadamente tóxicas e irritantes para la piel.
Figure imgf000003_0001
El proceso convencional para la formación de etil-N-(6-amino-2,3-diclorobencil) glicina (compuesto I) a partir de 1,2,3-triclorobenceno se muestra en laPatente de Estados Unidos Núm. 4,146,718.
Un proceso mejorado para la formación de etil-N-(6-amino-2,3-diclorobencil) glicina (compuesto I) mediante el uso del haluro intermedio 2,3-dicloro-6-nitrobencilo (compuesto VIII), donde el haluro es yoduro, cloruro o bromuro, se ha desarrollado como una alternativa ambientalmente aceptable (Esquema 3). La ruta de preparación a partir del 2,3-dicloro-6-nitrotolueno (compuesto VII) se describe en laPatente de Estados Unidos Núm. 5,801,245e implica una halogenación radical del grupo tolueno. Sin embargo, las condiciones radicales pueden ser no selectivas y podrían ser difíciles de implementar de manera efectiva en la fabricación comercial a gran escala.
Figure imgf000003_0002
En ambas reacciones mostradas en los Esquemas 2 y 3, la etil-N- (2,3-dicloro-6-nitrobencil) glicina (compuesto VI) se reduce a la 6-amino-2,3-diclorobencil glicina (compuesto I) por reducción de cloruro de estaño (SnCh/ HCl). Una desventaja de esta ruta es la formación de grandes cantidades de productos de desecho que contienen estaño. Además, las condiciones de reacción fuertemente ácidas pueden promover la cloración del anillo aromático, produciendo una mezcla de impurezas de tricloro que son difíciles de eliminar en etapas sucesivas.
Un problema adicional con estos procesos de la técnica anterior es el número de etapas sintéticas necesarias para producir los compuestos de quinazolina, con cada etapa sintética que conduce tanto a una reducción del rendimiento como al aumento de la posibilidad de reacciones secundarias competitivas. Por tanto, estas rutas sintéticas convencionales requieren un esfuerzo para purificar los productos intermedios y finales y pueden no dar un rendimiento óptimo. Por lo tanto, puede ser necesario el tratamiento y la purificación después de uno o más de las etapas intermedias y siempre se requiere la purificación final.
El documento WO 2010/070318 describe un proceso mejorado para preparar anagrelida y varios análogos de la misma. En particular, el documento WO 2010/070318 describe un proceso para preparar 3,3-dimetilanagrelida mediante el proceso que se muestra más abajo en el Esquema 4.
Figure imgf000004_0001
El proceso descrito en el documento WO 2010/070318 posee una serie de ventajas sobre los procesos descritos anteriormente. Un beneficio particular del proceso descrito en el documento WO 2010/070318 es que el intermedio 1,1-dimetil-etil N- (2,3-dicloro-6-nitrobencil) glicina y sus análogos 1-no sustituidos o sustituidos se pueden formar directamente a partir del correspondiente alcohol 2,3-dicloro-6-nitrobencílico sin necesidad de formar un derivado halo intermedio. Esto conduce a una serie de ventajas de procesamiento, particularmente a gran escala. Se apreciará del Esquema 4 anterior que el documento WO 2010/070318 describe un proceso de tres etapas para pasar del intermedio 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído al intermedio 1,1-dimetil-etil N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil) glicina.
A pesar de las mejoras que ofrece el proceso descrito en el documento WO 2010/070318, todavía existe la necesidad de procesos mejorados adicionales para fabricar anagrelida o análogos de la misma, tales como 3,3-dimetilanagrelida, que sean eficientes y comercialmente viables para implementar a escala comercial.
Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso sintético mejorado para la preparación de anagrelida y sus análogos, ya sea en forma de base o de sal.
También es un objetivo de la presente invención proporcionar un proceso sintéticamente eficiente para la producción de anagrelida con un número reducido de etapas sintéticas y que evita algunos o todos los inconvenientes asociados con los procesos de la técnica anterior. También es un objetivo proporcionar un proceso en el que se maximice la convergencia (es decir, la unión de fragmentos sintéticos). Otro objetivo es garantizar que se minimice la necesidad de purificación y tratamiento. Es un objetivo particular de la presente invención proporcionar un proceso que minimice la necesidad de etapas de purificaciones intermedias y finales. Por tanto es un objetivo proporcionar una ruta a los compuestos de fórmula (I) que ofrezca un rendimiento mejorado con relación a las rutas existentes. Otro objetivo del proceso de la presente invención es evitar el uso de reactivos costosos y potencialmente peligrosos y minimizar adicionalmente la complejidad y los costes asociados con las etapas del proceso siempre que sea posible.
Es un objetivo adicional de la presente invención preparar intermedios adecuados a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Idealmente esto se logra mediante un método ambientalmente aceptable.
Aún otros objetos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de los detalles que se proporcionan en la especificación.
Resumen de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) o una sal del mismo:
Figure imgf000005_0001
en donde:
R1 y R2 son metilo;
V, W, X, y Y, se eligen independientemente del grupo que comprende: H, F, Cl, I, Br, CN, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi y C1-6 alcanoilo; y
R7 es un grupo alquilo o grupo arilo C1-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende: C1-6alquilo, C1-6haloalquilo, -SR8, -OR9, -NR8R9, -NO2, SCF3, halógeno, -C(O)R8, -CN, y -CF3, donde R8 y R9 son independientemente H o C1-6 alquilo
el proceso comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X):
Figure imgf000005_0002
con un derivado de glicina de la fórmula (XI)
Figure imgf000005_0003
en donde R1, R2 y R7 son según se definió anteriormente;
en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado para formar un compuesto de imina de la fórmula (XII)
Figure imgf000006_0001
(b) reducir el compuesto de imina de fórmula (XII) con un agente reductor adecuado para formar el compuesto de fórmula A; y
(c) aislar opcionalmente el compuesto de fórmula A en la forma de una sal de adición de ácido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula A con un ácido adecuado;
en donde el solvente adecuado es tolueno, la base adecuada es una amina alifática o aromática y el agente reductor adecuado es borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de fórmula A son útiles como intermedios en la síntesis de anagrelida y ciertos análogos de la misma, y en particular compuestos de fórmula (B) descritos más abajo.
El proceso indicado anteriormente posee una serie de ventajas con relación a los procesos de la técnica anterior. En particular, con respecto al proceso de tres etapas definido en el documento WO 2010/070318 para obtener del intermedio 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído al intermedio 1,1-dimetil-etil N- (2,3-dicloro-6-nitrobencil) glicina, el proceso definido anteriormente requiere solo dos etapas sintéticas clave (etapas (a) y (b) anteriores). También se ha descubierto sorprendentemente que el proceso definido anteriormente proporciona un rendimiento aumentado del compuesto de fórmula A con niveles comparables de pureza. Además, el tiempo del ciclo del lote se puede reducir mediante el uso este nuevo proceso y también se elimina la necesidad de usar el reactivo cloruro de metanosulfonilo potencialmente peligroso y costoso, o derivados relacionados del cloruro de sulfonilo. El proceso de la presente invención proporciona un ahorro adicional de costes al permitir el uso de solventes más baratos, tales como, por ejemplo, tolueno.
En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0002
en donde:
R1, R2, V, W, X y Y son todos como se definieron anteriormente en relación con la fórmula A; y
R5 es H, C1-6 alquilo u OH;
el proceso comprende las etapas de:
(a) formar un compuesto de fórmula A a partir de un compuesto de fórmula (X) como se definió anteriormente;
(b) reducir el compuesto de fórmula (A) para formar un compuesto de fórmula (XIII):
Figure imgf000006_0003
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) preparado en la etapa (b) anterior con bromuro de cianógeno en un solvente adecuado para formar un compuesto de la fórmula (XIV)
Figure imgf000007_0001
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) bajo condiciones de cicloalquilación para formar el compuesto de fórmula (B); y
(e) opcionalmente después de eso formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (B).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique de cualquier otra manera, los siguientes términos usados en la especificación y las reivindicaciones tienen los siguientes significados:
"Halo" significa un grupo seleccionado de: flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo" como se usa en la presente a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-6 alquilo significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 y a lo máximo 6 átomos de carbono. Ejemplos del término “alquilo” como se usa en la presente incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y hexilo. Un grupo C1-4 alquilo es una modalidad, por ejemplo del metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo. El mismo principio se aplica a los restos alquilo de otros grupos sustituyentes tales como, por ejemplo, los restos alquilo de un grupo alcoxi o alcanoilo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con uno o más átomos de halo. Ejemplos del término haloalquilo incluyen -CF3, -CHF2 , -CH2CF3 , -CHCl2 , y -CH2CHG2. En una modalidad, los átomos de halo se seleccionan entre flúor o cloro.
"Haloalcoxi" igualmente se refiere a un grupo alcoxi que ha sido sustituido con uno o más átomos de halo. Ejemplos del término haloalcoxi incluyen -O-CF3 y -O-CH2CHCl2. En una modalidad, los átomos de halo se seleccionan entre flúor o cloro.
El término "arilo" se usa en la presente descripción para referirse a fenilo o naftilo, preferentemente fenilo.
Las siguientes son modalidades de la invención que son relevantes para cada uno de los primeros y segundos aspectos de la invención.
En una modalidad, Y es halo. En una modalidad particular, Y es cloro.
En una modalidad, X es halo. En una modalidad particular, Xes cloro.
En una modalidad, V es H.
En una modalidad, W es H.
R1 y R2 son ambos metilo.
En cada una de las modalidades anteriores para R1 y R2, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por deuterio. De manera similar, uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por 13C.
En una modalidad, R5 es hidrógeno o deuterio. En una modalidad particular, R5 es hidrógeno.
En una modalidad, R7 es una C opcionalmente sustituida1-6 grupo alquilo, y con mayor preferencia es metilo o etilo. En una modalidad particular, el compuesto de fórmula (B) es 3,3-dimetilanagrelida, es decir, X y Y son cloro; V y W son hidrógeno, R1 y R2 son ambos metilo; y R5 es hidrógeno.
En una modalidad particular, el compuesto de fórmula (A) es un éster metílico o etílico de 1,1-dimetil-N- (2,3-dicloro-6-nitrobencil) glicina, es decir, X y Y son cloro; V y Wson hidrógeno, R1 y R2 son ambos metilo; y R7 es metilo o etilo.
Preparación de los compuestos de Fórmula A
Como se indicó anteriormente, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (A) como se define en la presente descripción, el proceso comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X):
Figure imgf000008_0001
con un derivado de glicina de la fórmula (XI)
Figure imgf000008_0002
en donde R1, R2 y R7 son según se definió anteriormente;
en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado para formar un compuesto de imina de la fórmula (XII)
Figure imgf000008_0003
(b) reducir el compuesto de imina de fórmula (XII) con un agente reductor adecuado para formar el compuesto de fórmula A; y
(c) aislar opcionalmente el compuesto de fórmula A en la forma de una sal de adición de ácido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula A con un ácido adecuado.
Los compuestos de fórmula X se pueden preparar mediante cualquier proceso adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, los métodos para preparar un compuesto de fórmula X se describen en el documento WO 2010/070318.
Adecuadamente, los compuestos de fórmula (X) se preparan mediante la nitración de un compuesto de la fórmula (IX) que se muestra más abajo:
Figure imgf000008_0004
Para compuestos en los que V y W son ambos hidrógeno y X y Y son ambos cloro, el material de partida 2,3-diclorobenzaldehído (fórmula IX) se nitra preferentemente en la posición 6 para formar 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído (fórmula X). El compuesto de 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído se puede separar fácilmente por cristalización así como también por cromatografía.
Para permitir la nitración del compuesto de fórmula (IX), el agente nitrante usado es adecuadamente ácido nítrico en ácido sulfúrico concentrado. En una modalidad, el agente nitrante es ácido nítrico fumante en ácido sulfúrico concentrado. En una modalidad alternativa, puede usarse ácido nítrico de baja resistencia en ácido sulfúrico concentrado, tal como, por ejemplo, 60 a 80 % de ácido nítrico o, con mayor preferencia, 70 % de ácido nítrico. El uso de ácido nítrico de baja resistencia es menos peligroso. La reacción de nitración se lleva a cabo durante un período de tiempo de 30 minutos a 5 horas. La reacción se puede realizar en dos etapas en el sentido de que el compuesto (IX) se mezcla primero con una solución de ácido sulfúrico seguido de agitación durante un período de 30 minutos a 3 horas y preferentemente de 1 a 2 horas. La temperatura se mantiene en un intervalo de 10 a 50 °C y con mayor preferencia de 40 a 45 °C. La segunda etapa de este proceso implica cargar el ácido nítrico concentrado en la solución del compuesto (IX) y ácido sulfúrico. La mezcla de reacción resultante se agita luego durante un período de 30 minutos a 3 horas y preferentemente de 1 a 2 horas. La temperatura se mantiene en un intervalo de 10 a 50 °C y con mayor preferencia de 20 a 30 °C. A continuación, se enfría la mezcla de reacción.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (IX) se puede cargar a la mezcla de nitración en una sola etapa bajo las mismas condiciones de temperatura o similares, es decir, en el intervalo de 10 a 50 °C, y se agita durante un período de 30 minutos a 5 horas antes de enfriar.
La reacción de nitración se enfría adecuadamente al añadir agua para formar el compuesto bruto de fórmula (X) como un precipitado. Alternativamente, la reacción de nitración se enfría al añadir la mezcla de reacción al agua para formar el compuesto de fórmula (X). La reacción se enfría a una temperatura de entre -10 y 40 °C. En algunas modalidades, la reacción de enfriamiento se realiza hacia el extremo inferior de este intervalo, por ejemplo, de 0 a 5 °C; en otras modalidades, el enfriamiento se puede realizar a una temperatura más alta, tal como 15 -25 °C. El enfriamiento puede tener lugar inmediatamente en el sentido de que el agua y la mezcla de reacción se combinan inmediatamente o puede tener lugar durante un período prolongado, tal como hasta 3 o 4 horas. El compuesto bruto resultante de fórmula (X) se puede purificar luego, por ejemplo, mediante lavado y recristalización del producto bruto o se puede usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los derivados de glicina de fórmula (XI) se pueden obtener comercialmente o sintetizarse mediante el uso de técnicas bien conocidas en la técnica.
La reacción de la etapa (a) entre los compuestos de fórmulas X y XI se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. La base es una amina alifática o aromática. En una modalidad particular, la base es una amina alifática terciaria. En una modalidad adicional, la base es un tri (C1-10 alquil) amina. En una modalidad específica, la base es trietilamina.
La reacción entre el compuesto de fórmula X y el derivado de glicina de fórmula (XI) se realiza al disolver el compuesto de fórmula X en un solvente adecuado, como tolueno, y luego al añadir la solución resultante a una solución del derivado de glicina de fórmula (XI). Idealmente la solución del derivado de glicina está en el mismo solvente que el compuesto de fórmula (X). Luego se añade la base a la mezcla resultante y la reacción se agita durante un período de 1 a 4 horas, preferentemente con calentamiento con el fin de llevar la reacción a reflujo.
El solvente adecuado para la reacción de la etapa (a) entre los compuestos de fórmulas X y XI es el tolueno. Se ha demostrado que funcionan el 2-metitetrahidrofurano, el metanol y el metil terc-butil éter. En una modalidad particular, el solvente es tolueno. El tolueno es un solvente preferido debido a su bajo costo. Otros solventes adecuados incluyen: acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, dicloroetano, diclorometano, diclorobenceno, dimetoxietano, DMA, DMF, dioxano, etoxietanol, etilenglicol, formamida, hexano, heptano, metoxietanol, metil butil cetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidina, nitrometano, piridina, sulfolano, tetralina, tricloroeteno, xileno, anisol, butano-1-ol, butano-2-ol, butilacetato, comeno, DMSO, etanol, éter dietílico, diisopropil éter, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, acetato de propilo, metilacetato, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metil-iso-butilcetona, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, metilisopropilcetona, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, isooctano y metilisopropilcetona. Uno de los aspectos importantes en la elección del solvente para la reacción está relacionado con la capacidad de contener en solución ambos reactivos.
La reacción de la etapa (a) entre los compuestos de fórmulas X y XI procede adecuadamente al calentar la mezcla de reacción a una temperatura elevada y preferentemente a reflujo. La reacción puede transcurrir durante 1 a 24 horas, más adecuadamente de 1 a 4 horas, y más típicamente de 2 a 4 horas.
En una modalidad, se genera agua durante la etapa (a) la reacción se elimina mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. En una modalidad particular, el agua se elimina azeotrópicamente.
Después de que la reacción se ha mantenido a temperatura elevada (por ejemplo, reflujo), la reacción se deja enfriar o se enfría a la fuerza a una temperatura de alrededor de 30 - 50 °C. El enfriamiento puede tener lugar durante un período de 15 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción enfriada puede entonces ser muestreada para su pureza. La pureza de la mezcla de reacción resultante es tal que no queda más del 2 % p/p del compuesto de fórmula (X) sin reaccionar.
Una vez que se completa la reacción de la etapa (a), el producto se puede lavar con agua o una solución de lavado acuosa y luego se seca para proporcionar el compuesto de imina de fórmula (XII). El secado se puede facilitar calentando el producto de imina lavado a reflujo y secando el azeótropo hasta que no se observe más agua en el recipiente de recogida del azeótropo. El proceso de secado azeotrópico se lleva a cabo durante un período de 2 a 4 horas. La imina seca luego se enfría y se recoge. La pureza del producto seco de fórmula XII es tal de manera que no contiene más del 1 %, y preferentemente 0,5 % p/p de agua.
La reducción de la imina en la etapa (b) para producir el compuesto de fórmula A se facilita mediante el agente reductor adecuado, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Un agente reductor particularmente adecuado es el borohidruro de sodio.
En una modalidad, la reducción se facilita haciendo reaccionar borohidruro de sodio con ácido acético para formar triacetoxiborohidruro de sodio como la especie de agente reductor activo. La especie de triacetoxiborohidruro de sodio se puede formar in situ o alternativamente se puede preformar y añadir a la imina de fórmula (XII).
En una modalidad, el borohidruro de sodio se mezcla con ácido acético antes de la reacción con el compuesto de imina de fórmula (XII). La reacción entre el borohidruro de sodio y el ácido acético es exotérmica, por lo que el recipiente de reacción se enfría adecuadamente más abajo de los 15 °C. Más adecuadamente, la reacción se mantiene a una temperatura de entre 0 y 10 °C.
En una modalidad alternativa, primero se añade borohidruro de sodio a un recipiente de reacción y se disuelve en un solvente (por ejemplo, tolueno) antes de añadir la imina de fórmula (XII). La temperatura del recipiente de reacción se puede mantener a una temperatura de entre 15 y 25 °C. Después de la adición de la imina de fórmula (XII), se añade ácido acético durante un período de tiempo de hasta 2 horas. Durante la adición del ácido acético, el recipiente de reacción se puede mantener a una temperatura de entre 15 y 25 °C. En esta modalidad, se genera la especie de triacetoxiborohidruro de sodio in situ.
Cuando se preforma la especie de triacetoxiborohidruro de sodio, la reacción de reducción de la etapa (b) se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura entre 10 y 40 °C, con mayor preferencia entre 20 y 30 °C durante 1 a 24 horas, y más preferentemente entre 6 y 12 horas (por ejemplo, entre 10 y 12 horas).
Cuando se genera la especie de triacetoxiborohidruro de sodio in situ la reducción de la etapa (b) se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura de entre 10 y 40 °C, con mayor preferencia entre 15 y 25 °C durante 1 a 5 horas, y más preferentemente entre 1 y 3 horas.
Los solventes adecuados para la etapa (b) son los mismos que para la etapa (a) anterior. De forma adecuada, el solvente para la etapa (b) es el mismo que el solvente usado para el paso (a). En una modalidad, se usa tolueno como solvente en las dos etapas (a) y (b).
La pureza del producto resultante de fórmula (A) es tal que no más del 4 %, y preferentemente el 2 %, p/p del compuesto de fórmula (XII) permanece sin reaccionar.
El producto de la etapa (b) se lava adecuadamente para eliminar cualquier impureza y luego se recoge el producto, por ejemplo, mediante destilación. En una modalidad, el producto de la etapa (b) se lava con una solución de bicarbonato (por ejemplo, una solución de bicarbonato de sodio al 15 % p/p) y luego con agua y el producto se recoge, por ejemplo, mediante destilación.
De forma adecuada, el compuesto de fórmula A se hace reaccionar luego para formar una sal de adición de ácido que se puede recoger (como se estipula en la etapa (c) anterior). Puede usarse cualquier ácido adecuado para este propósito. En una modalidad, el ácido es ácido clorhídrico que produce la sal HCl del compuesto de fórmula (A). La sal de clorhidrato es conveniente porque facilita el tratamiento y la purificación donde sea necesario después de esta reacción. En modalidades alternativas, se usan HBro ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácido metanosulfónico.
La etapa (c) se lleva a cabo de forma adecuada en presencia de un solvente adecuado. Se puede usar cualquier solvente adecuado para este proceso. Un ejemplo de un solvente adecuado es un alcohol, por ejemplo, alcohol isopropílico. Como antes, la elección del solvente dependerá de las solubilidades de los reactivos; en este caso, la solubilidad de la base libre en el solvente es necesaria para asegurar que el proceso de formación de sal funcione.
Preparación de los compuestos de la Fórmula B
Como se indica anteriormente, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0001
en donde:
R1, R2, V, W, X y Y son todos como se definieron anteriormente en relación con la fórmula A; y
R5 es H, C1-6 alquilo u OH;
el proceso comprende las etapas de:
(a) formar un compuesto de fórmula A a partir de un compuesto de fórmula (X) como se definió anteriormente;
(b) reducir el compuesto de fórmula (A) para formar un compuesto de fórmula (XIII):
Figure imgf000011_0001
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) preparado en la etapa (b) anterior con bromuro de cianógeno en un solvente adecuado para formar un compuesto de la fórmula (XIV)
Figure imgf000011_0002
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) bajo condiciones de cicloalquilación para formar el compuesto de fórmula (B); y
(e) opcionalmente después de eso formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (B).
En la etapa (b) del proceso definido anteriormente, el grupo nitro aromático en el derivado de glicina de fórmula (A) se reduce mediante el uso de un agente reductor convencional. Uno de estos procedimientos conocidos en la técnica es el uso de una mezcla de cloruro de estaño y ácido clorhídrico para efectuar la reducción. Sin embargo, siempre que sea posible, la presente invención busca evitar el uso de reactivos de estaño. Los catalizadores preferidos se basan en metales o complejos metálicos de rodio, iridio, paladio, platino, rutenio y osmio. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (A) se someten a hidrogenación catalítica mediante el uso de un metal o catalizador a base de metal tal como platino, óxido de platino, rodio y paladio sobre carbono bajo presión de hidrógeno. La reacción de hidrogenación catalítica puede llevar a cabo en condiciones homogéneas o heterogéneas. La catálisis de transferencia de fase también se puede usar mediante el uso de catalizadores de transferencia de fase convencional. Un catalizador preferido es Pd/C, tal como paladio sobre carbón activado. Una vez que se completa la reacción, el catalizador se puede eliminar por filtración.
En una modalidad particular, el compuesto de fórmula (A) se hace reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador de platino sobre carbono hasta que se completa la reacción. En una modalidad, la etapa de hidrogenación se lleva a cabo comenzando a aproximadamente la presión atmosférica de hidrógeno hasta que disminuye la velocidad de absorción de hidrógeno, seguido de un aumento gradual de la presión de hidrógeno según sea apropiado. La presión de gas hidrógeno puede ser de 1 a 3 bar, y es preferentemente de 2 bar. La reacción de hidrogenación se lleva a cabo adecuadamente mientras se mantiene una temperatura de 15-25 °C.
En una modalidad alternativa, la etapa de hidrogenación se lleva a cabo al presurizar el recipiente de reacción con gas hidrógeno. De forma adecuada la reacción transcurre durante 2 a 8 horas, por ejemplo 6 horas, o hasta que cesa la absorción de hidrógeno. De forma adecuada la presión del gas hidrógeno en el recipiente de reacción es de 1 a 3 bar, especialmente de 2 bar.
Se puede usar cualquier solvente adecuado para el procedimiento de hidrogenación. En una modalidad, el solvente es un solvente miscible en agua tal como metanol. En una modalidad, el compuesto de fórmula (A) se agrega a un recipiente que contiene metanol y el catalizador. El hidrógeno entonces se introduce en la mezcla de reacción como se detalla anteriormente.
Las condiciones adecuadas para las etapas (c) y (d) en el proceso anterior son conocidas en la técnica, ver por ejemplo en el documentoWO 2010/070318. Para evitar dudas, el contenido de esta descripción en la medida en que se refiere a las etapas (c) y (d) forma parte de una modalidad del proceso de la presente descripción.
En una modalidad, una vez que se completa la reacción en la etapa (b) y se ha eliminado el catalizador de hidrogenación, se añade bromuro de cianógeno y reacciona con el compuesto de fórmula (XIII) para formar el compuesto de la fórmula (XIV). Esta reacción de la etapa (c) se lleva a cabo de forma adecuada en metanol, aunque también se pueden usar otros solventes o mezclas de solventes adecuados miscibles en agua.
De forma adecuada, la reacción entre el bromuro de cianógeno y el compuesto de fórmula (XIII) se facilita al calentar la mezcla de reacción a reflujo (aproximadamente 65 °C si el solvente es metanol). La reacción puede continuar hasta que se complete. Se pueden requerir tiempos de reacción de 2 a 12 horas, más típicamente de 8 a 10 horas. Una vez que la reacción se completa, la mezcla de la reacción se enfría.
La siguiente etapa del proceso, el paso (d), implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) formado en la etapa (c) bajo condiciones de cicloalquilación. De forma adecuada, la cicloalquilación del compuesto de fórmula (XIV) se facilita poniendo a reflujo el compuesto en un alcohol orgánico en presencia de una base adecuada. Puede usarse cualquier base adecuada. En una modalidad la base es bicarbonato de sodio. En una modalidad alternativa, la base es carbonato de sodio. El carbonato o bicarbonato se puede añadir como una solución acuosa a la mezcla de reacción. Preferentemente, la base agregada para enfriar la reacción es carbonato de sodio ya que esto requiere que se agregue un volumen mucho menor de solución, lo que reduce drásticamente el volumen que se necesita filtrar con el fin de recolectar el producto final. Esto a su vez reduce drásticamente el tiempo de filtrado, lo que se traduce en ahorros significativos en términos de tiempo y costo.
En una modalidad, se agrega una solución de carbonato de sodio al 15 % p/p y la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura de 30 a 50 °C, con mayor preferencia de 35 a 45 °C, durante un período de tiempo de 2 a 7 horas, con mayor preferencia de 3 a 5 horas. La temperatura se puede entonces reducir (por ejemplo a 20 a 25 °C). La mezcla de reacción enfriada puede continuar agitándose durante al menos una hora.
El compuesto resultante de fórmula (B) preparado mediante la reacción descrita en la etapa (d) se puede recoger luego por filtración y lavarse (opcionalmente con agua y/o acetona) y luego se seca.
En la etapa (e), la base libre del compuesto de fórmula (B) se puede convertir opcionalmente en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable al disolver la base libre en un solvente adecuado y añadiendo el ácido apropiado. La sal se puede recoger entonces mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. No es necesario aislar la base libre del compuesto de fórmula (B) antes de la formación de la sal. La sal deseada se puede generar añadiendo el ácido apropiado a la base libre bruta preparada en la etapa (d). La sal deseada se puede recoger, lavar y secar de manera similar.
La presente invención incluye la síntesis de todos los compuestos marcados con isótopos aceptables farmacéuticamente de las fórmulas (A), (B) y (IX) a (XIV) en donde uno o más átomos son remplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, (2H y 3H, carbono, (11C, 13C y 14C), cloro, (36Cl), flúor, (18F), yodo, (123I y 125I), nitrógeno, (13N y 15N), oxígeno, (15O, 17O y 18O), fósforo, (32P), y azufre, (35S).
Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o substratos en los tejidos. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vistas de su fácil incorporación y rápidos medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tal como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un incremento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y de ahí que pueden ser preferibles en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de los receptores del sustrato.
Los compuestos marcados con isótopos se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos mediante el uso de un reactivo marcado con isótopos apropiadamente en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
El experto en la técnica apreciará que la adaptación de los métodos que en la presente descripción se describen y/o la adaptación de métodos conocidos en la técnica se podrían aplicar a los procesos de la presente invención.
Por ejemplo, la persona experta se familiarizará inmediatamente con los libros de texto estándar como "Transformaciones Orgánicas Completas - Una Guía para las Transformaciones de Grupo Funcional", RC Larock, Wiley-VCH (1999 o ediciones posteriores), "Química orgánica Avanzada de Marzo: Reacciones, Mecanismos y Estructura ", MB Smith, J. March, Wiley, (6ta edición (2007) o después) "Química Orgánica Avanzada, Parte B, Reacciones y Síntesis ", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Académico/Publicaciones Plenum, (2001 o ediciones posteriores), "Síntesis orgánica- El Enfoque de Desconexión ", S Warren (Wiley), (1982 o ediciones posteriores), "Diseño de Síntesis Orgánicas" S Warren (Wiley) (1983 o ediciones posteriores), "Guía de Síntesis Orgánica" RK Mackie y DM Smith (Longman) (1982 o ediciones posteriores), etc., y las referencias allí contenidas como guía. Los procedimientos para realizar transformaciones sintéticas estándar también se pueden encontraren www.orgsyn.org.
EJEMPLOS
1A. 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
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Preparación de 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (450 kg) a 2,3-diclorobenzaldehído (59 kg) y la mezcla se calentó a 40-44 °C durante 2 horas, con agitación, para disolver todos los sólidos y luego se enfrió a 20-25 °C sobre un período de 95 minutos. Se añadió ácido nítrico (70 % p/p, 34,5 kg) a la solución, la temperatura se mantuvo entre 16 y 28 °C, durante un período de 110 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 130 minutos, entre 21-25 °C, y luego se enfrió mediante adición controlada durante 225 minutos en 1080 kg de agua (preenfriada a 0-5 °C), la temperatura se mantuvo entre 2-20 °C, que incluyó un enjuague de recipiente con ácido sulfúrico concentrado (9,2 kg). La suspensión resultante se agitó durante 180 minutos entre 10-14 °C luego se aisló por filtración y se lavó con agua preenfriada (0-15 °C) (2 x 297 kg). El sólido crudo aislado (151,3 kg de crudo, 51,6 kg de peso activo) fue disuelto en metil ferc-butil éter (590 L) y se lavó con agua (165 L), solución de carbonato de sodio al 10 % p/p (165 L) y luego agua (165 L). El solvente se eliminó mediante destilación a presión reducida a 17-20 °C hasta que se alcanzó un volumen de 160 L, con lo cual se añadió heptano (1140 L). La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante 54 minutos y se agitó entre 60-65 °C durante 110 minutos, luego se enfrió a 15-20 °C durante 11,5 horas. El material se aisló por filtración y se lavó con heptano (90 L) y luego se secó al vacío a 40-45 °C para dar2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído (21,3 kg) con una pureza del 96,3 % (HPLC) con un rendimiento del 29 %.
1H RMN(CDCls, 400 MHz): 510,4 (s, 1H); 58,0 (d, 1 H); 57,8 (d, 1 H)
2A. Clorhidrato de éster etílico del ácido 2-aminoisobutírico
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Se añadió etanol (395 L) a ácido 2-aminoisobutírico (79 kg) y la mezcla se agitó a 20 °C. Se añadió cloruro de tionilo (91,2 kg), la temperatura se mantuvo a < 40 °C. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 6 horas. El contenido se destiló a presión atmosférica hasta un volumen residual de aproximadamente 200 L durante un período de 14 horas. La mezcla se enfrió a 45-50 °C y se añadió metil ferc-butil éter (395 L). La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se agitó durante 1 hora. El material se aisló por filtración y se lavó con metil ferc-butil éter (160 L) preenfriado a 0-5 °C, luego se seca al vacío a 30­ 40 °C para dar clorhidrato de 2-aminoisobutirato de etilo (105,5 kg) con un 86,2 % de pureza con un rendimiento del 71 % (basado en el activo).
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3A. Clorhidrato de 1-[(2,3-dicloro-6-nitrobencil)amino]isobutirato de etilo (a través de la imina)
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Parte A
Se cargó etanol (325 kg) con clorhidrato de 2-aminoisobutirato (37,1 kg) y la mezcla se agitó a < 20 °C. Se añadió cloruro de tionilo (13,2 kg) durante 10 minutos la temperatura se mantuvo a 15-22 °C y la mezcla se calentó a reflujo (77 °C) durante un período de 93 minutos. La mezcla se agitó a reflujo durante 250 minutos, se enfrió a < 40 °C, se añadió tolueno (20 L) y la mezcla se destiló a presión atmosférica hasta un volumen residual de 100 L durante un período de 405 minutos. Se añadió tolueno (200 L) al residuo y la mezcla se destiló al vacío hasta un volumen residual de 100 L durante un período de 125 minutos la temperatura se mantuvo a < 42 °C. Se añadió tolueno (200 L) al residuo y la mezcla se destiló al vacío hasta un volumen residual de 100 L durante un período de 180 minutos la temperatura se mantuvo a < 44 °C.
Parte B
Se añadió tolueno (250 L) a 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído (46,4 kg) y la mezcla se agitó a los 20-23 minutos hasta que se forma una solución (1 hora). La solución se añadió a la solución de clorhidrato de 2-aminoisobutirato de la parte A, seguido de un enjuague lineal de tolueno (50 L) se añadió trietilamina (31,9 kg) a la solución durante un período de 25 minutos la temperatura se mantuvo entre 17 y 20 °C, seguido de tolueno (10 L). La mezcla se calentó a 110 °C y se agitó bajo reflujo azeotrópico durante 185 minutos, momento en el que la comprobación en el proceso indicó que quedaba < 2 % de 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído. La mezcla se enfrió a 20-25 °C y se lavó con agua (2x 225 L) luego se calentó a reflujo y se agitó bajo reflujo azeotrópico durante 325 minutos, momento en el que la comprobación en el proceso indicó un contenido de agua de < 0,5 % p/p.
Parte C
Se añadió tolueno (270 L) a borohidruro de sodio (16 kg), se agitó la mezcla a 0-5 °Cy se añadió ácido acético (102,1 kg) durante un período de 190 minutos la temperatura se mantuvo entre 0 y 20 °C, seguido de tolueno (10 L). La solución de imina de la Parte B se añadió a la mezcla durante un período de 95 minutos la temperatura se mantuvo entre 1-8 °C, seguido de tolueno (50 L y luego 20 L). La mezcla se calentó a 20-30 °C y se agitó a 22-28 °C durante 12 horas, momento en el que la comprobación en el proceso indicó que quedaba < 4 % de imina. Se añadió una solución de carbonato de sodio al 15 % (370 L) a la mezcla la temperatura se mantuvo entre 20-30 °C, la mezcla se agitó durante 105 minutos y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (225 L), la solución orgánica se concentró al vacío a 18-30 °C hasta un volumen de agitación mínimo, se añadió alcohol isopropílico (675 L) y la solución se concentró al vacío a 18-29 °C hasta un volumen mínimo de agitación. Se añadió una solución de HCl en alcohol isopropílico (15,7 % p/p de HCl, 73,6 kg) a la solución de imina la temperatura se mantuvo entre 15-21 °C durante un período de 22 minutos, la mezcla se enfrió a 0-5 °C durante 35 minutos, se agitó a 2-5 °C durante 135 minutos y luego se filtró, se lavó con alcohol isopropílico (2x 100 L, preenfriado a 0-5 °C) y se secó en el filtro, hasta que la pérdida por secado indicó < 20 % p/p, para dar clorhidrato de 1-[(2,3-dicloro-6-nitrobencil)amino]isobutirato de etilo (61,8 kg, rendimiento activo 57,2 kg) con una pureza del 92,68 %, por HPLC, con un rendimiento del 75 %.
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Se añadió metanol (151 kg) a platino al 5 % sobre carbón activado (1,78 kg) y se añadió clorhidrato de 1-[(2,3-dicloro-6-nitrobencil)amino]isobutirato de etilo (17,8 kg), seguido de metanol (40 kg). La mezcla se agitó bajo hidrógeno (2 bar) durante 7 horas entre 20-27 °C después del momento en el que la comprobación durante el proceso indicó la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se purgó bajo nitrógeno, se filtró y la torta filtrante se lavó con metanol (47,5 kg). Se añadió bromuro de cianógeno (7,6 kg) a la solución metanólica de clorhidrato de 1-[(6-amino-2,3-diclorobencil)amino]isobutirato de etilo a 20-25 °C, seguido de metanol (10 L) y la mezcla se calentó a, y se agitó a 63-64 °C durante 10 horas, momento en el que la comprobación en el proceso indicó que quedaba 1,7 % de 1-[(6-amino-2,3-diclorobencil)amino]isobutirato de etilo. La mezcla se enfrió a 38 °C, se añadió solución de carbonato de sodio al 15 % (43 kg) la temperatura se mantuvo entre 37-38 °C y la mezcla se agitó a 38-40 °C durante 285 minutos. La mezcla se enfrió a 20-25 °C durante un período de 70 minutos, se agitó a 20-25 °C durante 80 minutos, se filtró y la torta del filtro se suspendió con agua (3x 50 L), luego acetona (50 L) y el producto se secó a 45 °C durante 8 horas para dar 3,3-dimetilanagrelida (8 kg) con una pureza del 99,28 % p/p, mediante HPLC, con un rendimiento del 60 %
5A. Tosilato de 3,3-dimetilanagrelida
Figure imgf000016_0001
Parte A
Se añadió 3,3-dimetilanagrelida (7,1 kg) a acetona (232 L), seguido de un enjuague lineal de acetona (40 kg). La suspensión se agitó a 20-21 °C durante 35 minutos y se añadió ácido para-toluenosulfónico monohidrato (5,1 kg), disuelto en acetona (15,4 L), seguido de un enjuague lineal de acetona (15,4 L). La mezcla se calentó a reflujo (58 °C) durante un período de 52 minutos, se agitó a reflujo durante 45 minutos, se filtró, el filtro se lavó con acetona (20 L, precalentado a 40-45 °C) y la mezcla se concentró mediante destilación atmosférica, durante un período de 205 minutos, hasta un volumen residual de aproximadamente 90 L. La solución se mantuvo a 42-49 °C durante 4,5 horas.
Parte B
Se añadió 3,3-dimetilanagrelida (7,1 kg) a acetona (232 L), seguido de un enjuague lineal de acetona (40 kg). La suspensión se agitó a 18-20 °C durante 56 minutos y se añadió ácido para-toluenosulfónico monohidrato (5,1 kg), disuelto en acetona (15,4 L), seguido de un enjuague lineal de acetona (15,4 L). La mezcla se calentó a reflujo (58 °C) durante un período de 25 minutos, se agitó a reflujo durante 35 minutos, se filtró, el filtro se lavó con acetona (20 L, precalentado a 40-45 °C) y la solución se añadió a la solución formada en la Parte A. La mezcla se calentó a reflujo durante un período de 23 minutos y luego la mezcla se concentró por destilación atmosférica, durante un período de 195 minutos, hasta un volumen residual de 225 L. La mezcla se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a 5 °C durante un período de 190 minutos y se agitó a 2-5 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró, la torta filtrante se lavó con acetona (32 L) se enfrió previamente a 0-5 °C y el sólido se secó al vacío a 45 °C durante 33 horas para dar tosilato de 3,3-dimetilanagrelida (17,5 kg) con una pureza del 99,77 %, mediante HPLC, con un rendimiento del 78 %.
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
1B. 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
Figure imgf000017_0001
Preparación de 2,3-didoro-6-nitrobenzaldehído
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (450 kg) a 2,3-diclorobenzaldehído (59 kg) y la mezcla se calentó a 40-45 °C durante 1 a 2 horas, con agitación, para disolver todos los sólidos y luego se enfrió a 20-25 °C durante un período de hasta 60 minutos. Se añadió ácido nítrico (70 % p/p, 34,5 kg) a la solución, la temperatura se mantuvo entre 15 y 30 °C, durante un período de hasta 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 a 2 horas, entre 20-30 °C, y luego se enfrió mediante la adición controlada durante un período de hasta 3 horas en 1080 kg de agua (15-25 °C), la temperatura se mantuvo entre 15-25 °C, se incluyó un enjuague de recipiente de ácido sulfúrico concentrado (9,2Kg). La suspensión resultante se agitó durante un período de hasta aproximadamente 30 minutos entre 15-25 °C luego se aisló por filtración y se lavó con agua (15-25 °C, 2 x 297 kg).
El sólido bruto aislado fue disuelto en metil terc-butil éter (590 L) y se lavó con agua (165 L), solución de carbonato de sodio al 10 % p/p (165 L) y luego agua (165 L). El solvente se eliminó por destilación a presión atmosférica hasta que se alcanzó un volumen de 130 L. El recipiente se enfrió a 35-40 °C, con lo cual se añadió heptano (1140 L). La suspensión resultante se calentó a 25-30 °C. El material se aisló por filtración y se lavó con heptano (90 L) luego se secó al vacío a 40-45 °C para dar 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído.
1H RMN(CDCls, 400 MHz): 510,4 (s, 1H); 58,0 (d, 1 H); 57,8 (d, 1 H)
2B. Clorhidrato de éster etílico del ácido 2-aminoisobutírico
Figure imgf000017_0002
Se añadió etanol (400 L) a ácido 2-aminoisobutírico (22,0 kg). Se añadió cloruro de tionilo (30 kg) a la mezcla, la temperatura se mantuvo a < 40 °C. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante un período de 4 a 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a < 40 °C. El contenido se destiló bajo presión atmosférica hasta un volumen residual de aproximadamente 100 L.
Figure imgf000017_0003
3B. Clorhidrato de 1-[(2,3-dicloro-6-nitrobencil)amino]isobutirato de etilo (a través de la imina)
Figure imgf000018_0001
Se añadió tolueno (250 L) a 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído (42,0 kg) y la mezcla se agitó hasta que se formó una solución (30 minutos). La solución se añadió a la solución de Clorhidrato de 2-aminoisobutirato del Ejemplo 2A anterior, seguido de un enjuague lineal de tolueno (50 L). Se añadió trietilamina (29 kg) a la solución durante un período de hasta aproximadamente 30 minutos, seguido de la adición de tolueno (10 L). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó bajo reflujo azeotrópico durante 3 horas momento en el que la comprobación en el proceso indicó que quedaba < 2 % de 2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído. El contenido se lavó con agua (2 x 225 L), luego se calentó a reflujo y se agitó bajo reflujo azeotrópico hasta que no se observó más agua en el recipiente azeotrópico. Los contenidos se enfriaron a 40 °C momento en el que la comprobación durante el proceso indicó un contenido de agua de < 0,5 % p/p.
Se añadió tolueno (150 L) a borohidruro de sodio (7,9 kg) y la mezcla se agitó a 15-25 °C. La solución de imina obtenida en el párrafo anterior se cargó en la mezcla de tolueno/borohidruro de sodio, la temperatura se mantuvo a 15-25 °C. Se llevó a cabo un enjuague lineal de tolueno (20 L). Se añadió ácido acético (52 kg) durante un período de hasta 120 minutos la temperatura se mantuvo entre 15 y 25 °C, seguido de tolueno (10 l) como un enjuague lineal. La mezcla se agitó durante no más de 3 horas momento en el que la comprobación durante el proceso indicó que quedaba < 2 % de imina. Se añadió una solución de carbonato de sodio al 15 % (250 L) a la mezcla la temperatura se mantuvo entre 15 y 25 °C, la mezcla se agitó durante 1 a 2 horas y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (225 L) y la solución orgánica se concentró al vacío a no más de 60 °C hasta un volumen de agitación mínimo. Se añadió una solución de HCl en alcohol isopropílico (15,7 % p/p de HCl) a la solución de imina la temperatura se mantuvo entre 15-25 °C, la mezcla se enfrió a -5 a 0 °C y se agitó durante 1 a 3 horas y luego se filtró, lavado con alcohol isopropílico (2 x 100 L, pre-enfriado a 0-5 °C) y se secó en el filtro, hasta que la pérdida por secado indique < 5 % p/p, para dar clorhidrato de 1 -[(2,3-dicloro-6-nitrobencil) amino] isobutirato de etilo.
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0001
Se añadió metanol (570 kg) a platino al 5 % sobre carbón activado (5,3 kg) y se añadió clorhidrato de 1-[(2,3-dicloro-6-nitrobencil)amino]isobutirato de etilo (53,0 kg), seguido de metanol (40 kg). La hidrogenación se llevó a cabo en primer lugar comenzando a una presión atmosférica aproximada hasta que disminuyó la absorción de hidrógeno, después de lo cual la presión de hidrógeno se aumentó gradualmente a 2 bares mientras se mantuvo a 15-20 °C. La mezcla se agitó a 15-25 °C bajo hidrógeno (2 bar) hasta que se detuvo la absorción de hidrógeno después del momento en el que la comprobación durante el proceso indicó la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se purgó bajo nitrógeno, se filtró y la torta filtrante se lavó con metanol (80 kg).
Se añadió bromuro de cianógeno (22,7 kg) a la solución en metanol de clorhidrato de 1-[(6-amino-2,3-diclorobencil)amino]isobutirato de etilo a 15-25 °C, seguido de metanol (50 L) como un enjuague lineal y la mezcla se calentó a, y se agitó a, 63-64 °C durante 8 a 10 horas momento en el que la verificación del proceso indicó menos del 4 % de 1-[(6-amino-2,3-diclorobencil)amino]isobutirato de etilo restante. La mezcla se enfrió a 35-45 °C, se añadió solución de carbonato de sodio al 15 % (128 kg) la temperatura se mantuvo entre 35-45 °C y la mezcla se agitó a 35-45 °C durante 4 - 6 horas. La mezcla se enfrió a 20-25 °C y se agitó durante 60 minutos, se filtró y la torta filtrante se suspendió con agua (300 L), luego acetona (200 l) y el producto se secó durante no más de 12 horas para dar 3,3-dimetilanagrelida.
Figure imgf000019_0002
Se añadió 3,3-dimetilanagrelida (20 kg) a acetona (800 L), seguido de un enjuague lineal de acetona (16 kg) y se agitó la suspensión. Se mezcló ácido para-toluenosulfónico monohidrato (75 kg) con acetona (178 kg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió la solución de ácido para-toluenosulfónico/acetona (50 kg) a la solución de 3,3-dimetilanagrelida/acetona seguido de un enjuague lineal de acetona (20 L). La mezcla se calentó a reflujo (56 °C) durante un período de hasta 30 minutos, se filtró, el filtro se lavó con acetona (20 L, precalentado a 40-45 °C) y la mezcla se concentró por destilación atmosférica hasta un residuo volumen de aproximadamente 360 L. La solución se mantuvo a 35-50 °C.
Parte B
Se añadió 3,3-dimetilanagrelida (20 kg) a acetona (800 L), seguido de un enjuague lineal de acetona (16 kg) y se agitó la suspensión. Se mezcló ácido para-toluenosulfónico monohidrato (75 kg) con acetona (178 kg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió la solución de ácido para-toluenosulfónico/acetona (50 kg) a la solución de 3,3-dimetilanagrelida/acetona seguido de un enjuague lineal de acetona (20 L). La mezcla se calentó a reflujo (56 °C) durante un período de hasta 30 minutos, se filtró, el filtro se lavó con acetona (20 L, precalentado a 40-45 °C) y la solución se añadió a la solución formada en la Parte A. La mezcla se concentró por destilación atmosférica hasta un volumen residual de aproximadamente 360 L.
La mezcla se calentó a reflujo durante un período de 15-60 minutos. La mezcla se enfrió a 0-5 °C lo que aseguró un perfil de enfriamiento suave (una caída de temperatura del lote de aproximadamente 10-15 °C por hora). La mezcla se mantuvo a 0-5 °C durante 30 minutos. La mezcla se filtró, la torta filtrante se lavó con acetona (75 L) preenfriada a 0-5 °C y el sólido se secó para dartosilato de 3,3-dimetilagrelida. La sal de tosilato es una forma particularmente conveniente de 3,3-dimetil anagrelida porque es cristalina, soluble y fácil de manipular lo que permite una purificación adicional a altos niveles de pureza si es necesario.
Figure imgf000020_0001

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (A), o de una sal del mismo:
    Figure imgf000021_0001
    en donde:
    R1 y R2 son metilo;
    V, W, X, y, se eligen independientemente del grupo que comprende: H, F, Cl, I, Br, CN, C1-6 alquilo, C1-6haloalquilo, C1-6alcoxi, C1-6 haloalcoxi y C1-6 alcanoilo; y
    R7 es un grupo alquilo o grupo arilo C1-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende: C1-6 alquilo, C1-6haloalquilo, -SR8, -OR9, -Nr8R9, -NO2, SCF3, halógeno, -C(O)R8, -CN y -CF3, donde R8 y R9 son independientemente H o C1-6 alquilo, el proceso comprende las etapas de:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X):
    Figure imgf000021_0002
    en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado para formar un compuesto de imina de la fórmula (XII)
    Figure imgf000021_0003
    (b) reducir el compuesto de imina de fórmula (XII) con un agente reductor adecuado para formar el compuesto de fórmula A; y
    (c) aislar opcionalmente el compuesto de fórmula A en la forma de una sal de adición de ácido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula A con un ácido adecuado;
    en donde el solvente adecuado es tolueno, la base adecuada es una amina alifática o aromática y el agente reductor adecuado es borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además:
    (a) reducir el compuesto de fórmula (A) para formar un compuesto de fórmula (XIII):
    Figure imgf000022_0001
    (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) preparado en la etapa (a) anterior con bromuro de cianógeno en un solvente adecuado para formar un compuesto de la fórmula (XIV):
    Figure imgf000022_0002
    (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) bajo condiciones de cicloalquilación para formar el compuesto de fórmula (B):
    Figure imgf000022_0003
    en donde:
    R1, R2, V, W, X y Y son como se definieron en la reivindicación 1; y
    R5 es H, C1-6 alquilo u OH; y
    (d) opcionalmente después de eso formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (B).
  3. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X y Y son halo.
  4. 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X y Y son cloro.
  5. 5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W y V son hidrógeno.
  6. 6. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 2, en donde R5 es hidrógeno.
  7. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R7 es metilo o etilo.
  8. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X y Y son cloro; V y W son hidrógeno, R1 y R2 son ambos metilo; y R5 es hidrógeno.
  9. 9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X y Y son cloro; V y W son hidrógeno, R1 y R2 son ambos metilo; y R7 es metilo o etilo.
  10. 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula (X) se prepara mediante la nitración de un compuesto de fórmula (IX) que se muestra más abajo:
    Figure imgf000023_0001
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201017783D0 (en) * 2010-10-21 2010-12-01 Shire Llc Process for the preparation of anagrelide and analogues thereof
CN103333078B (zh) * 2013-06-14 2016-01-20 苏州汇和药业有限公司 一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法
AU2023377687A1 (en) * 2022-11-07 2025-05-15 Merck Sharp & Dohme Llc Conjugation of saccharide antigens using acetoxyborohydrides

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE31617E (en) 1972-02-04 1984-06-26 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US3932407A (en) 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US4146718A (en) 1978-04-10 1979-03-27 Bristol-Myers Company Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides
US4208521A (en) 1978-07-31 1980-06-17 Bristol-Myers Company Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones
US4357330A (en) 1981-07-30 1982-11-02 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions
DE3426956A1 (de) 1984-07-21 1986-01-30 Klöckner-Humboldt-Deutz AG, 5000 Köln Schachtofen zum brennen von koernigen und/oder stueckigen materialien
CA2171073A1 (en) 1995-12-04 1997-06-05 Philip C. Lang Process for the preparation of ethyl-n-(2,3 dichloro-6- nitrobenzyl) glycine
US6388073B1 (en) 2000-07-26 2002-05-14 Shire Us Inc. Method for the manufacture of anagrelide
JP2002308840A (ja) * 2001-04-13 2002-10-23 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３−アリール−３−イミノプロピオン酸エステルの立体選択的還元方法
CN1720243A (zh) * 2002-10-07 2006-01-11 瓦卡尔治疗公司 具有同时阻滞l－型钙通道和抑制3型磷酸二酯酶活性能力的二氢吡啶化合物
AU2003297562A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND Beta-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
GB0623750D0 (en) 2006-11-28 2007-01-10 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808947D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0822970D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-21 Shire Llc Process for the preparation of anagrelide and analogues
GB201017783D0 (en) * 2010-10-21 2010-12-01 Shire Llc Process for the preparation of anagrelide and analogues thereof

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