JP2002308840A - ３−アリール−３−イミノプロピオン酸エステルの立体選択的還元方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品等の中間体として有用な光学活性３−
（１−アリールエチルアミノ）−３−アリールプロピオ
ン酸エステルを、簡便かつ効率的に製造する方法を提供
する。 【解決手段】 ３−オキソ−３−アリールプロピオン酸
エステルと光学活性な１−アリールエチルアミンから調
製できる下記式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換基を有するアリール基を表わす。Ｒ²
はアルキル基、アラルキル基、アリール基を表わす。Ｒ
³はアリール基を表わす。）で表される３−アリール−
３−イミノプロピオン酸エステルを、カルボン酸の存在
下、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属化合物を用
い立体選択的に還元する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品または医薬品
の原料として有用な光学活性３−（１−アリールエチル
アミノ）−３−アリールプロピオン酸エステルの製造法
に関する。より詳細には、該化合物を対応するイミン化
合物の立体選択的還元により製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性１−置換フェニルエチルアミン
から誘導されるイミン化合物を立体選択的に還元し、光
学活性なアミンを製造する方法としては、これまでにア
ミノ水素化ホウ素リチウムを還元剤に用いた例が知られ
ており（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９
４、３５、５３８９）、アミノ水素化ホウ素リチウムは
ボランアミノ錯体とアルキルリチウムを反応させて調製
される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９
２、３２、４５３３）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上に挙
げた従来法では、ボランアミノ錯体、アルキルリチウム
共に高価であることや、アミノ水素化ホウ素リチウムの
調製が煩雑であることから工業的規模での実施には問題
があった。さらに該アミノ水素化ホウ素リチウムは水素
化リチウムアルミニウムに匹敵する還元力を有し、イミ
ノ基のみならずエステル、ラクトン、酸無水物、酸ハロ
ゲン化物、ニトリル基、ハロゲン原子なども容易に還元
できることが知られており（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．１９９２、３２、４５３３）、これらの置換
基を有する原料化合物には適用が困難であった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題に
鑑み、工業的にかつ容易に実施可能な３−アリール−３
−イミノプロピオン酸エステルの高い立体選択的還元方
法を開発すべく鋭意検討した結果、工業的に安価に入手
可能な水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属化合物を
用い、カルボン酸共存下で還元を行うことにより、エス
テル基などを還元することなく、しかも高い立体選択性
で該化合物を還元できることを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、下記式（１）；

【０００６】

【化４】 （式中Ｒ¹は置換基を有するアリール基を表わす。Ｒ²は
アルキル基、アラルキル基、アリール基を表わす。Ｒ³
はアリール基を表わす。＊は不斉炭素中心を表わす。）
で表わされるイミン化合物を下記式（２）；

【０００７】

【化５】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶はそれぞれ独立に水素、アルキ
ル基、アラルキル基を表わす）で表されるカルボン酸共
存下、水素化金属化合物で還元することによる下記式
（３）；

【０００８】

【化６】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、＊は前記に同じ）で表わされる
光学活性３−（１−アリールエチルアミノ）−３−アリ
ールプロピオン酸エステルの製造方法である。

【０００９】

【発明の実施形態】反応に用いられる式（１）で表わさ
れるイミン化合物は、例えば、対応する３−オキソ−３
−アリールプロピオン酸エステルと光学活性な１−アリ
ールエチルアミンから得ることができる。

【００１０】式中Ｒ¹は置換基を有するアリール基を表
わす。置換基としては、アルキル基、アラルキル基、ア
リール基、−ＯＲ⁷（Ｒ⁷は水素原子、アルキル基、アラ
ルキル基、アリール基を表わす）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸（Ｒ⁸
は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アリール基を
表わす）、−ＣＯＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子、アルキル基、
アラルキル基、アリール基を表わす）、−ＮＲ¹⁰Ｒ
¹¹（Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹はそれぞれ独立に水素原子、アルキル
基、アラルキル基、アリール基を表わす）、−ＮＨＣＯ
Ｒ¹²（Ｒ¹²は水素原子、アルキル基、アラルキル基、ア
リール基を表わす）、−ＮＨＣＯＯＲ¹³（Ｒ¹³はアルキ
ル基、アラルキル基、アリール基を表わす）、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基が挙げられる。Ｒ¹
は上記の置換基からそれぞれ独立に選ばれる１〜５個の
基が任意の位置に置換しているアリール基であり、好ま
しくは２位に水酸基を有するアリール基であり、さらに
好ましくは同一の、または異なってもよい１〜４個のハ
ロゲン原子が任意の位置に置換した２−ヒドロキシアリ
ール基である。

【００１１】Ｒ²はアルキル基、アラルキル基、アリー
ル基を表わす。アルキル基としては炭素数１〜２０の置
換もしくは無置換のものを示し、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など
を挙げることができるが、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル
基である。アラルキル基としては、炭素数７〜３０の置
換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、
４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−
フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げ
ることができる。アリール基としては炭素数６〜３０の
置換もしくは無置換のものを示し、例えばフェニル基、
１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル
基、４−メトキシフェニル基を挙げることができる。

【００１２】Ｒ³はアリール基を表わし、たとえばフェ
ニル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル
基、２−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、
３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４
−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロ
ロフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェ
ニル基、２−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル
基、３−シアノフェニル基、２−シアノフェニル基、４
−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、
２−ヒドロキシフェニル基などを表わし、好ましくはフ
ェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、３，４−ジメトキシフェニル基である。

【００１３】式（２）で表わされるカルボン酸としては
例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン
酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、２−メチル
プロピオン酸、２−メチル酪酸、２−メチル吉草酸、３
−メチル酪酸、３−メチル吉草酸、ピバリン酸、２，２
−ジメチル酪酸、２，２−ジメチル吉草酸、２，３−ジ
メチル酪酸、２，３−ジメチル吉草酸などを挙げること
ができ、好ましくは酢酸、ピバリン酸である。

【００１４】使用される還元剤としては水素化金属化合
物であり、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、ジボラ
ン、水素化ホウ素リチウム、テトラホウ素亜鉛、シアノ
水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができ、好ま
しくは水素化ホウ素ナトリウムである。

【００１５】反応に使用される溶媒は、反応を阻害する
ものでなければ特に制限はなく、例えばトルエン、テト
ラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及び、これらの混合
溶媒を挙げることができ、好ましくはテトラヒドロフラ
ンあるいはトルエンである。使用される水素化金属化合
物の使用量は通常イミン化合物（１）に対し、０．５倍
モル以上であり、好ましくは０．５〜１０．０倍モル、
さらに好ましくは２．０〜５．０倍モルである。

【００１６】共存させるカルボン酸の使用量は水素化金
属化合物に対し、通常１倍モル以上、望ましくは３〜３
０倍モルである。反応温度は通常、−７８℃〜５０℃、
望ましくは−３０℃〜２５℃、反応時間は０．５〜２４
時間、好ましくは１．０〜５．０時間である。

【００１７】生成した光学活性３−（１−アリールエチ
ルアミノ）−３−アリールプロピオン酸エステルは、例
えばカラムクロマトグラフィ−あるいは再結晶などの方
法により化学純度や光学純度を向上することができる。

【００１８】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもの
ではない。

【００１９】実施例１ Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メト
キシフェニル）エチル］−３−アミノ−３−（３−ブロ
モ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸ｔ−ブチルエステル ３−オキソ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル
２．０ｍｍｏｌ（０．７ｇ）、（Ｒ）−１−（４−メト
キシフェニル）エチルアミン２．４ｍｍｏｌ（０．３７
ｇ）、トルエン１０ｍｌからなる混合物を８０℃で１５
時間反応させた。一方、水素化ホウ素ナトリウム６．０
ｍｍｏｌ（０．１２ｇ）、テトラヒドロフラン（以下Ｔ
ＨＦと記す）２０ｍｌ混合物中に氷冷下、ピバリン酸１
８．０ｍｍｏｌ（１．８４ｇ）を滴下した。１０分間攪
拌を続けた後、上記トルエン溶液を氷冷下で滴下し、そ
の後、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３
０ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌを加え、反応生成物を抽出
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離を
行い、Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エ
チル］−３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエ
ステルが０．７０ｇ（７２％）得られた（（Ｒ，Ｒ）：
（Ｓ，Ｒ）＝８８：１２）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） （Ｒ，Ｒ）体 δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．４１
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５−２．４０
（ｍ，Ｈ）、２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３
０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ，１
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．１５−４．２１
（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．
９０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．４２（ｍ，４Ｈ）； （Ｓ，Ｒ）体 δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．４９
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．５２−２．５７
（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．
３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．１
６−４．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、
６．７８−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．４１
（ｍ，４Ｈ）。

【００２０】実施例２ Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メト
キシフェニル）エチル］−３−アミノ−３−（３−ブロ
モ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸ｔ−ブチルエステル ３−オキソ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル
２．０ｍｍｏｌ（０．７０ｇ）、（Ｒ）−１−（４−メ
トキシフェニル）エチルアミン２．４ｍｍｏｌ（０．３
７ｇ）、トルエン１０ｍｌからなる混合物を８０℃で１
５時間反応させた。一方、水素化ホウ素ナトリウム６．
０ｍｍｏｌ（０．１２ｇ）、ＴＨＦ２０ｍｌ混合物中に
氷冷下、酢酸９０．０ｍｍｏｌ（５．４０ｇ）を滴下し
た。１０分間攪拌を続けた後、上記トルエン溶液を氷冷
下で滴下し、滴下終了後、２時間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液３０ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌを加
え、反応生成物を抽出した。ＨＰＬＣにて定量分析を行
い、Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］−３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエス
テルが０．７９ｇ（８１％）得られた（（Ｒ，Ｒ）：
（Ｓ，Ｒ）＝８６：１４）。

【００２１】実施例３ Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエ
チル］−３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエ
ステル ３−オキソ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル
２．０ｍｍｏｌ（０．７ｇ）、（Ｒ）−１−フェニルエ
チルアミン２．４ｍｍｏｌ（０．２９ｇ）、トルエン１
０ｍｌからなる混合物を８０℃で１５時間反応させた。
一方、水素化ホウ素ナトリウム６．０ｍｍｏｌ（０．１
２ｇ）、ＴＨＦ２０ｍｌ混合物中に氷冷下、ピバリン酸
１８．０ｍｍｏｌ（１．８４ｇ）を滴下した。１０分間
攪拌を続けた後、上記トルエン溶液を氷冷下で滴下し、
その後、３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
３０ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌを加え、反応生成物を抽
出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離
を行い、Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ア
ミノ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキ
シ）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルが０．７０ｇ
（８９％）得られた（（Ｒ，Ｒ）：（Ｓ，Ｒ）＝８９：
１１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ （Ｒ，Ｒ）体；１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ，１
Ｈ）、２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１
Ｈ）、３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６７
（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）；
（Ｓ，Ｒ）体；１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．５１（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ，１
Ｈ）、２．７１−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）、３．８２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１
Ｈ）、４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８２
（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）。

【００２２】実施例４ Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエ
チル］−３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−
２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエ
ステル ３−オキソ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル
２．０ｍｍｏｌ（０．７ｇ）、（Ｒ）−１−フェニルエ
チルアミン２．４ｍｍｏｌ（０．２９ｇ）、トルエン１
０ｍｌからなる混合物を８０℃で１５時間反応させた。
一方、水素化ホウ素ナトリウム６．０ｍｍｏｌ（０．１
２ｇ）、ＴＨＦ２０ｍｌ混合物中に氷冷下、ピバリン酸
１８．０ｍｍｏｌ（１．８４ｇ）を滴下した。１０分間
攪拌を続けた後、上記トルエン溶液を−２０℃で滴下
し、その後、３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液３０ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌを加え、反応生成物
を抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
単離を行い、Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−３
−アミノ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロ
キシフェニル）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルが
０．７０ｇ（９３％）得られた（（Ｒ，Ｒ）：（Ｓ，
Ｒ）＝８８：１２）。

【００２３】

【発明の効果】本発明は上述の構成よりなるので、３−
アリール−３−イミノプロピオン酸エステルを簡便かつ
効率的に高立体選択的に還元することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武田 俊弘 兵庫県高砂市伊保１丁目３−25グランデイ −ルＥ号 (72)発明者 前原 克治 兵庫県神戸市垂水区塩屋町６丁目31−17三 青荘2009 (72)発明者 植田 尚宏 兵庫県神戸市垂水区塩屋町６丁目31−17三 青荘2018 (72)発明者 上田 恭義 兵庫県姫路市網干区和久140−15 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC52 AC81 BA50 BE22 BE23 BJ50 BM30 BN30 4H039 CA71 CB30

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換基を有するアリール基を表わす。Ｒ²
   はアルキル基、アラルキル基、アリール基を表わす。Ｒ
   ³はアリール基を表わす。＊は不斉炭素中心を表わ
   す。）で表わされるイミン化合物を下記式（２）； 【化２】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶はそれぞれ独立に水素、アルキ
   ル基、アラルキル基を表わす。）で表されるカルボン酸
   共存下、水素化金属化合物で還元することを特徴とする
   下記式（３）； 【化３】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、＊は前記に同じ）で表わされる
   光学活性３−（１−アリールエチルアミノ）−３−アリ
   ールプロピオン酸エステルの製法。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が２−ヒドロキシアリール基である
   請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が、１〜４個のハロゲン原子が任意
   の位置に置換した２−ヒドロキシアリール基である請求
   項１に記載の製造法。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が３位ならびに５位にハロゲン原子
   が置換した２−ヒドロキシアリール基である請求項１に
   記載の製造法。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒ
   ドロキシアリール基である請求項１に記載の製造法。
6. 【請求項６】 Ｒ²がｔ−ブチル基である請求項１〜５
   のいずれか１項に記載の製造法。
7. 【請求項７】 Ｒ³がフェニル基である請求項１〜６の
   いずれか１項に記載の製造法。
8. 【請求項８】 Ｒ³が４−メトキシフェニル基である請
   求項１〜６のいずれか１項に記載の製造法。
9. 【請求項９】 Ｒ³が３−メトキシフェニル基である請
   求項１〜６のいずれか１項に記載の製造法。
10. 【請求項１０】 Ｒ³が３，４−ジメトキシフェニル基
    である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造法。
11. 【請求項１１】 水素化金属化合物が水素化ホウ素ナト
    リウムである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製
    造法。
12. 【請求項１２】 前記式（２）で表わされるカルボン酸
    として酢酸を用いる請求項１〜１１のいずれか１項に記
    載の製造法。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷がいずれもアルキル基
    である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造法。
14. 【請求項１４】 前記式（２）で表わされるカルボン酸
    としてピバリン酸を用いる請求項１３に記載の製造法