JP2002030060A - ４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 - Google Patents
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 (５Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ
−５−オキソ−ヘキサノエートの改良合成法における中
間体である４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの
製造方法の提供。 【解決手段】 式Ｖ 【化１】 （式中、Ｘは離脱基でありそしてＲは炭素原子数１〜１
０のアルキル、アリルまたはベンジルである）の化合物
を溶媒中０℃から溶媒の還流温度において式IVＲ1−Ｃ
Ｎ IV（式中、Ｒ1はテトラアルキルアンモニ
ウム、銀、銅(Ｉ)、銅(II)、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属である）の化合物で処理して式II 【化２】 （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を得る
ことからなる式IIの化合物の製造方法である。
−５−オキソ−ヘキサノエートの改良合成法における中
間体である４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの
製造方法の提供。 【解決手段】 式Ｖ 【化１】 （式中、Ｘは離脱基でありそしてＲは炭素原子数１〜１
０のアルキル、アリルまたはベンジルである）の化合物
を溶媒中０℃から溶媒の還流温度において式IVＲ1−Ｃ
Ｎ IV（式中、Ｒ1はテトラアルキルアンモニ
ウム、銀、銅(Ｉ)、銅(II)、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属である）の化合物で処理して式II 【化２】 （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を得る
ことからなる式IIの化合物の製造方法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、(5R）−1,1−ジメ
チルエチル６−シアノ−５−オキソ−ヘキサノエートの
改良合成法における中間体である４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルの製造方法に関する。
チルエチル６−シアノ−５−オキソ−ヘキサノエートの
改良合成法における中間体である４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−
（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートは（2R−トランス）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−(１−メチルエチル)−N,4−ジ
フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−１H
−ピロール−３−カルボキサミドまたは該ヒドロキシ酸
の塩の製造における重要な中間体である。上記の塩は米
国特許第4,647,576号および第4,681,893号に記載の前記
化合物の開かれたラクトン環に対応する〔Ｒ−(R*,
R*)〕−２−(４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒド
ロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−
〔(フェニルアミノ）カルボニル〕−１H−ピロール−１
−ヘプタン酸カルシウム塩(２：１）であり、前記文献
は参照により本明細書に組み入れる。前記化合物は酵素
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダ
クターゼ(HMG-GoAレダクターゼ）の阻害剤として有用で
あり、従って低脂血症性および低コレステロール血症性
剤として有用である。
（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートは（2R−トランス）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−(１−メチルエチル)−N,4−ジ
フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−１H
−ピロール−３−カルボキサミドまたは該ヒドロキシ酸
の塩の製造における重要な中間体である。上記の塩は米
国特許第4,647,576号および第4,681,893号に記載の前記
化合物の開かれたラクトン環に対応する〔Ｒ−(R*,
R*)〕−２−(４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒド
ロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−
〔(フェニルアミノ）カルボニル〕−１H−ピロール−１
−ヘプタン酸カルシウム塩(２：１）であり、前記文献
は参照により本明細書に組み入れる。前記化合物は酵素
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダ
クターゼ(HMG-GoAレダクターゼ）の阻害剤として有用で
あり、従って低脂血症性および低コレステロール血症性
剤として有用である。
【０００３】(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−
（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートは(4R−シス)−1,1−ジメチルエチ
ル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−４−アセテートから製造され、そしてそれは(5R)−1,
1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−ヘキサノエートから製造することができる。
（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートは(4R−シス)−1,1−ジメチルエチ
ル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−４−アセテートから製造され、そしてそれは(5R)−1,
1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−ヘキサノエートから製造することができる。
【０００４】(5R)−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−
５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを製造す
るための合成方法は米国特許第5,003,080号に開示され
ている。その方法は保護された中間体の使用を包含して
いて、５工程からなる線状の合成経路を必要としてい
る。この方法は目的化合物を提供するけれども大規模で
実施することが困難であって、高価な出発物質の使用を
必要としさらに工程中、保護基用および脱保護基用の高
価な各試薬を使用しなければならない。
５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを製造す
るための合成方法は米国特許第5,003,080号に開示され
ている。その方法は保護された中間体の使用を包含して
いて、５工程からなる線状の合成経路を必要としてい
る。この方法は目的化合物を提供するけれども大規模で
実施することが困難であって、高価な出発物質の使用を
必要としさらに工程中、保護基用および脱保護基用の高
価な各試薬を使用しなければならない。
【０００５】いくつかの文献報告があり、そこでは第３
ブチルアセテートを所望の手法で３−ヒドロキシエステ
ルと反応させてβ−ケト−δエステルが得られている
〔例えばLynch, J. E., et al, Tetrahedron Letters,
Volume 23, 1385〜1388頁（1987）および米国特許第4,9
70,313号〕。しかし、知られている例のいずれもはニト
リル基を含有していない。さらに、米国特許第4,983,75
9号には分子のニトリル末端で反応を起こす、ニトリル
と第３ブチルアセテートのアニオンとの反応が開示され
ている。
ブチルアセテートを所望の手法で３−ヒドロキシエステ
ルと反応させてβ−ケト−δエステルが得られている
〔例えばLynch, J. E., et al, Tetrahedron Letters,
Volume 23, 1385〜1388頁（1987）および米国特許第4,9
70,313号〕。しかし、知られている例のいずれもはニト
リル基を含有していない。さらに、米国特許第4,983,75
9号には分子のニトリル末端で反応を起こす、ニトリル
と第３ブチルアセテートのアニオンとの反応が開示され
ている。
【０００６】本発明によれば驚きかつ予想外なことに、
第３ブチルアセテートのアニオンと(3R)−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルとの反応は極めて効率よく
進行して、所望の化合物(5R)−1,1−ジメチルエチル６
−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエー
トが得られるということが見出された。
第３ブチルアセテートのアニオンと(3R)−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルとの反応は極めて効率よく
進行して、所望の化合物(5R)−1,1−ジメチルエチル６
−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエー
トが得られるということが見出された。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は(5R)−
1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３
−オキソ−ヘキサノエートを製造するための短縮され
た、効率的かつ経済的な改良方法である。すなわち、こ
の方法では従来の方法での高価な出発物質、中間体の保
護および脱保護が回避されそして大規模合成が可能であ
る。
1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３
−オキソ−ヘキサノエートを製造するための短縮され
た、効率的かつ経済的な改良方法である。すなわち、こ
の方法では従来の方法での高価な出発物質、中間体の保
護および脱保護が回避されそして大規模合成が可能であ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の第１の
態様は式Ｉ
態様は式Ｉ
【化３】 の化合物の改良製造方法である。その方法は (a) 式Ｖ
【化４】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜10のアルキル、アリルまた
はベンジルでありそしてＸは離脱基である)の化合物を
溶媒中約０℃から溶媒の約還流温度において式IVＲ1−
ＣＮ IV（式中、R1はテトラアルキルアンモ
ニウム、銀、銅(Ｉ)、銅(II)、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属である）の化合物で処理して式II
はベンジルでありそしてＸは離脱基である)の化合物を
溶媒中約０℃から溶媒の約還流温度において式IVＲ1−
ＣＮ IV（式中、R1はテトラアルキルアンモ
ニウム、銀、銅(Ｉ)、銅(II)、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属である）の化合物で処理して式II
【化５】 （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を得る
かまたは場合により、式VI
かまたは場合により、式VI
【化６】 （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を溶媒
中約０℃から溶媒の約還流温度において式IVの化合物で
処理して式IIの化合物を得；次いで(b) 式IIの化合物を
約−80℃から約室温において式III
中約０℃から溶媒の約還流温度において式IVの化合物で
処理して式IIの化合物を得；次いで(b) 式IIの化合物を
約−80℃から約室温において式III
【化７】 （式中、R2は亜鉛、マグネシウムまたはリチウムであ
る）の化合物および溶媒で処理して式Ｉの化合物を得る
ことからなる。
る）の化合物および溶媒で処理して式Ｉの化合物を得る
ことからなる。
【０００９】本発明の第２の態様は式II
【化８】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜10のアルキル、アリルまた
はベンジルである）の化合物の改良製造方法である。そ
の方法は式Ｖ
はベンジルである）の化合物の改良製造方法である。そ
の方法は式Ｖ
【化９】 （式中、Ｘは離脱基でありそしてＲは上で定義した通り
である）の化合物を溶媒中約０℃から溶媒の約還流温度
において式IV Ｒ1−ＣＮ IV （式中、R1はテトラアルキルアンモニウム、銀、銅
(Ｉ)、銅(II)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属で
ある）の化合物で処理して式IIの化合物を得ることから
なる。
である）の化合物を溶媒中約０℃から溶媒の約還流温度
において式IV Ｒ1−ＣＮ IV （式中、R1はテトラアルキルアンモニウム、銀、銅
(Ｉ)、銅(II)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属で
ある）の化合物で処理して式IIの化合物を得ることから
なる。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において「アルキル」の用
語は１〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化
水素基を意味し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブ
チル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を
挙げることができる。
語は１〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化
水素基を意味し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブ
チル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を
挙げることができる。
【００１１】「アリール」はフェニル基であるかまたは
水素原子数１〜３のアルキル、ハロゲンおよびニトロか
らなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されて
いるフェニル基である芳香族基を意味する。 「ハロゲン」はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素であ
る。「アルカリ金属」は周期律表の第ＩＡ族の金属であ
って、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を挙げ
ることができる。「アルカリ土類金属」は周期律表の第
IIＡ族の金属であって、例えばカルシウム、バリウム、
ストロンチウム、マグネシウム等を挙げることができ
る。「離脱基」はハロゲン、R3-SO3-(ここでR3は炭素原
子数１〜４のアルキルまたはアリールである）またはR4
3N(+)-(ここでR4は炭素原子数１〜４のアルキルまたは
ベンジルである）である。
水素原子数１〜３のアルキル、ハロゲンおよびニトロか
らなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されて
いるフェニル基である芳香族基を意味する。 「ハロゲン」はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素であ
る。「アルカリ金属」は周期律表の第ＩＡ族の金属であ
って、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を挙げ
ることができる。「アルカリ土類金属」は周期律表の第
IIＡ族の金属であって、例えばカルシウム、バリウム、
ストロンチウム、マグネシウム等を挙げることができ
る。「離脱基」はハロゲン、R3-SO3-(ここでR3は炭素原
子数１〜４のアルキルまたはアリールである）またはR4
3N(+)-(ここでR4は炭素原子数１〜４のアルキルまたは
ベンジルである）である。
【００１２】本発明方法は(5R)−1,1−ジメチルエチル
６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエ
ートを製造するための新規な、経済的かつ商業的に実施
可能な改良方法である。本発明方法は下記スキームＩに
概説されるとおりである。
６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエ
ートを製造するための新規な、経済的かつ商業的に実施
可能な改良方法である。本発明方法は下記スキームＩに
概説されるとおりである。
【００１３】
【化１０】
【００１４】式II（ここでＲは炭素原子数１〜10のアル
キル、アリルまたはベンジルである）の化合物は式Ｖ
〔ここでＸは離脱基例えばハロゲン（例えば塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素等)、R3-SO3-（ここでR3は炭素原子
数１〜４のアルキルまたはアリールである)(例えばｐ−
トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ
等)またはR4 3N(+)-（ここでR4は炭素原子数１〜４のア
ルキルまたはベンジルである）等でありそしてＲは上で
定義したとおりである〕の化合物を式IV(ここでR1はテ
トラアルキルアンモニウム、銀、銅(Ｉ)、銅(II)、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属である）の化合物およ
び溶媒例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、水、それらの混合物例えばエタノール
−水、ジメチルホルムアミド−水、テトラヒドロフラン
−水等で約０℃から該溶媒の約還流温度において処理し
て式IIの化合物を得ることによって製造される。式IIの
化合物においてＲがエチルである場合には、その反応は
エタノール−水中で約15°〜20℃において実施するのが
好ましい。
キル、アリルまたはベンジルである）の化合物は式Ｖ
〔ここでＸは離脱基例えばハロゲン（例えば塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素等)、R3-SO3-（ここでR3は炭素原子
数１〜４のアルキルまたはアリールである)(例えばｐ−
トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ
等)またはR4 3N(+)-（ここでR4は炭素原子数１〜４のア
ルキルまたはベンジルである）等でありそしてＲは上で
定義したとおりである〕の化合物を式IV(ここでR1はテ
トラアルキルアンモニウム、銀、銅(Ｉ)、銅(II)、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属である）の化合物およ
び溶媒例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、水、それらの混合物例えばエタノール
−水、ジメチルホルムアミド−水、テトラヒドロフラン
−水等で約０℃から該溶媒の約還流温度において処理し
て式IIの化合物を得ることによって製造される。式IIの
化合物においてＲがエチルである場合には、その反応は
エタノール−水中で約15°〜20℃において実施するのが
好ましい。
【００１５】場合により、式IIの化合物は式VI（ここで
Ｒは上で定義したとおりである）の化合物を溶媒中約０
℃から溶媒の約還流温度において式IVの化合物で処理し
て式IIの化合物を得ることにより製造される。式IIの化
合物においてＲがエチルである場合には、その反応はエ
タノール−水中で約15°〜20℃において実施するのが好
ましい。
Ｒは上で定義したとおりである）の化合物を溶媒中約０
℃から溶媒の約還流温度において式IVの化合物で処理し
て式IIの化合物を得ることにより製造される。式IIの化
合物においてＲがエチルである場合には、その反応はエ
タノール−水中で約15°〜20℃において実施するのが好
ましい。
【００１６】式Ｉの化合物は式IIの化合物を非プロトン
性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチル
エーテル、第３ブチルメチルエーテル、それらの混合物
例えばテトラヒドロフラン−ヘキサン、テトラヒドロフ
ラン−ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン−第３ブ
チルメチルエーテル、ヘキサン−ジエチルエーテル、ヘ
キサン−第３ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル
−第３ブチルメチルエーテル等の中で式IIIの追加化合
物または塩基例えばリチウムジイソプロピルアミド等の
存在下および場合により、添加される塩例えば塩化亜
鉛、塩化リチウム、塩化セリウム等の存在下約−80℃〜
約10℃で約１分〜約４時間式III（ここでR 2は亜鉛、マ
グネシウム、リチウム、ナトリウムまたはカリウムであ
る）の化合物で処理して式Ｉの化合物を得ることにより
製造される。この反応はテトラヒドロフラン中約−20℃
〜−30℃で約５〜約30分間実施するのが好ましい。
性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチル
エーテル、第３ブチルメチルエーテル、それらの混合物
例えばテトラヒドロフラン−ヘキサン、テトラヒドロフ
ラン−ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン−第３ブ
チルメチルエーテル、ヘキサン−ジエチルエーテル、ヘ
キサン−第３ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル
−第３ブチルメチルエーテル等の中で式IIIの追加化合
物または塩基例えばリチウムジイソプロピルアミド等の
存在下および場合により、添加される塩例えば塩化亜
鉛、塩化リチウム、塩化セリウム等の存在下約−80℃〜
約10℃で約１分〜約４時間式III（ここでR 2は亜鉛、マ
グネシウム、リチウム、ナトリウムまたはカリウムであ
る）の化合物で処理して式Ｉの化合物を得ることにより
製造される。この反応はテトラヒドロフラン中約−20℃
〜−30℃で約５〜約30分間実施するのが好ましい。
【００１７】式IIIの化合物は第３ブチルアセテートを
強塩基例えばリチウムジイソプロピルアミドで処理する
ことにより製造される。別法として、式IIIの化合物は
例えば２−クロロ第３ブチルアセテートまたは２−ブロ
モ第３ブチルアセテートから慣用手法を用いて、例えば
亜鉛、マグネシウムまたはリチウムのような０価金属と
の反応によって製造される。
強塩基例えばリチウムジイソプロピルアミドで処理する
ことにより製造される。別法として、式IIIの化合物は
例えば２−クロロ第３ブチルアセテートまたは２−ブロ
モ第３ブチルアセテートから慣用手法を用いて、例えば
亜鉛、マグネシウムまたはリチウムのような０価金属と
の反応によって製造される。
【００１８】Ｘがハロゲンである式Ｖの化合物は慣用手
法を用いて、知られた出発物質から製造される。すなわ
ち、Ｘがブロモである式Ｖの化合物はBock, K., et al,
Acta Chemica Scandinavica B 37, 341〜344頁(1983）
により開示された手法に従って製造される。この化合物
は他の慣用手段によって製造することができる。さら
に、Ｘがクロロである式Ｖの化合物はKitamura, M., et
al, Tetrahedron Letters, Volume 29, 1555〜1556頁
(1988)により開示された手法を用いて製造することがで
きる。Ｘがヨードである式Ｖの化合物は慣用手法を用い
てＸがクロロである式Ｖの化合物から製造される。
法を用いて、知られた出発物質から製造される。すなわ
ち、Ｘがブロモである式Ｖの化合物はBock, K., et al,
Acta Chemica Scandinavica B 37, 341〜344頁(1983）
により開示された手法に従って製造される。この化合物
は他の慣用手段によって製造することができる。さら
に、Ｘがクロロである式Ｖの化合物はKitamura, M., et
al, Tetrahedron Letters, Volume 29, 1555〜1556頁
(1988)により開示された手法を用いて製造することがで
きる。Ｘがヨードである式Ｖの化合物は慣用手法を用い
てＸがクロロである式Ｖの化合物から製造される。
【００１９】ＸがR3-SO3-である式Ｖの化合物は慣用手
法を用いて、知られた出発物質から製造される。すなわ
ち、Ｘがｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンス
ルホニルオキシである式Ｖの化合物は(S)−3,4−ジヒド
ロキシブタン酸エチルエステル(これはSaito, S., et a
l, Chemistry Letters, 1389〜1392頁(1984）の手法に
より製造される）をそれぞれｐ−トルエンスルホニルク
ロリドまたはメタンスルホニルクロリドと反応させるこ
とにより製造される。
法を用いて、知られた出発物質から製造される。すなわ
ち、Ｘがｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンス
ルホニルオキシである式Ｖの化合物は(S)−3,4−ジヒド
ロキシブタン酸エチルエステル(これはSaito, S., et a
l, Chemistry Letters, 1389〜1392頁(1984）の手法に
より製造される）をそれぞれｐ−トルエンスルホニルク
ロリドまたはメタンスルホニルクロリドと反応させるこ
とにより製造される。
【００２０】ＸがR4 3N(+)-である式Ｖの化合物はBock,
K., et al, Acta Chemica Scandinavica B 37, 341〜34
4頁(1983）により開示された手法を用いて、Ｘがブロモ
である式Ｖの化合物から製造される。式VIの化合物は慣
用手法を用いて、式Ｖの化合物から製造される。式IVの
化合物は知られているか、または本技術分野で知られた
手法によって製造されうるかのいずれかである。
K., et al, Acta Chemica Scandinavica B 37, 341〜34
4頁(1983）により開示された手法を用いて、Ｘがブロモ
である式Ｖの化合物から製造される。式VIの化合物は慣
用手法を用いて、式Ｖの化合物から製造される。式IVの
化合物は知られているか、または本技術分野で知られた
手法によって製造されうるかのいずれかである。
【００２１】米国特許第5,003,080号に記載の開示では
(5R)−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキ
シ−３−オキソ−ヘキサノエートを用いて、(4R−シス)
−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−４−アセテートが製造され、次
にそれを用いて（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−(２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−４−アセテートが製造され、次にそれを用いて、
米国特許第4,647,576号および第4,681,893号に有用な低
脂血症性剤および低コレステロール血症性剤として開示
されている（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル)エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドまたは該化合物の開いたラクトン環
に対応するそのヒドロキシ酸の塩、〔Ｒ−(R*,R*)〕−
２−(４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−
５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−〔(フェ
ニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタ
ン酸カルシウム塩（２：１）が製造される。
(5R)−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキ
シ−３−オキソ−ヘキサノエートを用いて、(4R−シス)
−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−４−アセテートが製造され、次
にそれを用いて（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−(２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−４−アセテートが製造され、次にそれを用いて、
米国特許第4,647,576号および第4,681,893号に有用な低
脂血症性剤および低コレステロール血症性剤として開示
されている（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル)エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドまたは該化合物の開いたラクトン環
に対応するそのヒドロキシ酸の塩、〔Ｒ−(R*,R*)〕−
２−(４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−
５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−〔(フェ
ニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタ
ン酸カルシウム塩（２：１）が製造される。
【００２２】
【実施例】以下に実施例により本発明方法および出発物
質の製造を説明し、さらに本発明方法により得られた(5
R)−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ
−３−オキソ−ヘキサノエートを用いて、(4R−シス)−
1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−４−アセテートを製造し、次にそ
れを用いて、低脂血症性剤および低コレステロール血症
性剤として有用な（2R−トランス）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフ
ェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピ
ロール−３−カルボキサミドまたは該化合物の開いたラ
クトン環に対応するそのヒドロキシ酸の塩、〔Ｒ−(R*,
R*)〕−２−(４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒド
ロキシ−５−(１−メチルエチル）−３−フェニル−４
−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−
１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の合成における
重要な中間体(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−
（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートを製造する方法を説明する。
質の製造を説明し、さらに本発明方法により得られた(5
R)−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ
−３−オキソ−ヘキサノエートを用いて、(4R−シス)−
1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−４−アセテートを製造し、次にそ
れを用いて、低脂血症性剤および低コレステロール血症
性剤として有用な（2R−トランス）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフ
ェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピ
ロール−３−カルボキサミドまたは該化合物の開いたラ
クトン環に対応するそのヒドロキシ酸の塩、〔Ｒ−(R*,
R*)〕−２−(４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒド
ロキシ−５−(１−メチルエチル）−３−フェニル−４
−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−
１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の合成における
重要な中間体(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−
（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−アセテートを製造する方法を説明する。
【００２３】実施例 １ (5R)−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキ
シ−３−オキソ−ヘキサノエート 工程Ａ：(R)−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
エステルの製造方法Ａ 脱ミネラル水40Ｌ中に溶解したシアン化ナトリウム2.2k
g(44モル)の溶液を含有する50ガロン反応器に、エタノ
ール８Ｌ中に溶解した(S)４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸，エチルエステル７kg(33モル)を加える。反応混合
物を室温で16時間撹拌する。酢酸エチル65Ｌを加え、そ
の混合物を撹拌し、放置して各層を分離させる。下方の
水性層を、塩化ナトリウム2.5kgおよび酢酸エチル65Ｌ
を含有する50ガロン容器に移し、その混合物を撹拌し次
いで放置して各層を分離させ、下方の水性層を除去す
る。有機層を合一し、真空中で濃縮する。残留物を蒸留
して標記化合物3.1kgが得られる。bp 110〜125℃(0.5mm
Hg)；旋光度〔α〕25 D=-33.1°(c=1.08、クロロホル
ム）；気相クロマトグラフィ(VPC)：30ｍ DB-5毛管カラ
ム100(2)〜280(15)(15℃／分において）、保持時間7.28
分、面積95.6％；1H-NMR：（重水素化クロロホルム）(C
DCl3) 1.29(3H, t), 2.64(4H, m), 3.84(1H,bs),4.18(2
H, 4重線)，4.36(1H, 5重線)。
シ−３−オキソ−ヘキサノエート 工程Ａ：(R)−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
エステルの製造方法Ａ 脱ミネラル水40Ｌ中に溶解したシアン化ナトリウム2.2k
g(44モル)の溶液を含有する50ガロン反応器に、エタノ
ール８Ｌ中に溶解した(S)４−ブロモ−３−ヒドロキシ
酪酸，エチルエステル７kg(33モル)を加える。反応混合
物を室温で16時間撹拌する。酢酸エチル65Ｌを加え、そ
の混合物を撹拌し、放置して各層を分離させる。下方の
水性層を、塩化ナトリウム2.5kgおよび酢酸エチル65Ｌ
を含有する50ガロン容器に移し、その混合物を撹拌し次
いで放置して各層を分離させ、下方の水性層を除去す
る。有機層を合一し、真空中で濃縮する。残留物を蒸留
して標記化合物3.1kgが得られる。bp 110〜125℃(0.5mm
Hg)；旋光度〔α〕25 D=-33.1°(c=1.08、クロロホル
ム）；気相クロマトグラフィ(VPC)：30ｍ DB-5毛管カラ
ム100(2)〜280(15)(15℃／分において）、保持時間7.28
分、面積95.6％；1H-NMR：（重水素化クロロホルム）(C
DCl3) 1.29(3H, t), 2.64(4H, m), 3.84(1H,bs),4.18(2
H, 4重線)，4.36(1H, 5重線)。
【００２４】方法Ｂ メチレンクロリド40ml中に溶解した(S)−3,4−ジヒドロ
キシ酪酸エチルエステル（Saito, S., et al, Chemistr
y Letters, 1389〜1392頁(1984)の方法により製造され
た）3.5ｇ(24ミリモル）を含有する100ml丸底フラスコ
にトリエチルアミン７mlを加える。反応混合物を10℃に
冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(3.7ｇ、20ミ
リモル）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌する。
水50Ｌを加え次いで濃塩酸水溶液５mlを加える。振盪
後、下層を分離し、水100mlで３回洗浄し次いで真空中
で濃縮して油状物を得る。粗油状物をエタノール16mlお
よび水20ml中でスラリー状にし、その撹拌溶液にシアン
化ナトリウム1.2ｇを加える。室温で16時間撹拌した後
に酢酸エチル50mlおよび塩化ナトリウム２ｇを加えるこ
とにより反応混合物を希釈する。この混合物を完全に振
盪し、放置して各層を分離させる。下方の水性層を酢酸
エチル50mlで再洗浄する。有機層を合一し、真空中で濃
縮する。粗生成物を水60ml中に溶解し、水性層をトルエ
ン10mlで洗浄する。次に水性層を、塩化ナトリウム10ｇ
および酢酸エチル100mlを加え、激しく振盪して抽出
し、頂上の有機層を分離する。有機層を真空中で濃縮
し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュ
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより生成物を
精製し次いで真空蒸留すると標記化合物1.0ｇが得られ
る。bp．110〜125℃（0.5mmHg）。気相クロマトグラフ
ィ(VPC)：30ｍ DB-5毛管カラム100(2)〜280(15)(15℃／
分において)、保持時間7.28分、面積85.6％。GC/MS m/e
157, 130, 112, 94, 71,43。
キシ酪酸エチルエステル（Saito, S., et al, Chemistr
y Letters, 1389〜1392頁(1984)の方法により製造され
た）3.5ｇ(24ミリモル）を含有する100ml丸底フラスコ
にトリエチルアミン７mlを加える。反応混合物を10℃に
冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(3.7ｇ、20ミ
リモル）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌する。
水50Ｌを加え次いで濃塩酸水溶液５mlを加える。振盪
後、下層を分離し、水100mlで３回洗浄し次いで真空中
で濃縮して油状物を得る。粗油状物をエタノール16mlお
よび水20ml中でスラリー状にし、その撹拌溶液にシアン
化ナトリウム1.2ｇを加える。室温で16時間撹拌した後
に酢酸エチル50mlおよび塩化ナトリウム２ｇを加えるこ
とにより反応混合物を希釈する。この混合物を完全に振
盪し、放置して各層を分離させる。下方の水性層を酢酸
エチル50mlで再洗浄する。有機層を合一し、真空中で濃
縮する。粗生成物を水60ml中に溶解し、水性層をトルエ
ン10mlで洗浄する。次に水性層を、塩化ナトリウム10ｇ
および酢酸エチル100mlを加え、激しく振盪して抽出
し、頂上の有機層を分離する。有機層を真空中で濃縮
し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュ
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより生成物を
精製し次いで真空蒸留すると標記化合物1.0ｇが得られ
る。bp．110〜125℃（0.5mmHg）。気相クロマトグラフ
ィ(VPC)：30ｍ DB-5毛管カラム100(2)〜280(15)(15℃／
分において)、保持時間7.28分、面積85.6％。GC/MS m/e
157, 130, 112, 94, 71,43。
【００２５】工程Ｂ：(5R)−1,1−ジメチルエチル６−
シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート
の製造方法Ａ テトラヒドロフラン−ヘプタン中に溶解したリチウムジ
イソプロピルアミド(２Ｍ、 100kg）の−50℃における撹
拌溶液に第３ブチルアセテート(30kg、255モル）を加え
次いでテトラヒドロフラン３kgのリンス剤を加え、その
混合物を−45℃〜−５℃で50分間撹拌する。この混合物
に、テトラヒドロフラン30kg中の溶液としての(R)−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（10kg、
64モル）を加える。反応混合物を−５℃〜−30℃で30分
間撹拌し次いで０℃で2.8Ｎ塩酸水溶液240Ｌに移す。水
性層を酢酸エチル50kgで抽出し、水性層を分離し、酢酸
エチル36kgで再抽出し、抽出物を合一し次いで真空中で
濃縮すると、単離されていない粗(5R)−1,1−ジメチル
エチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキ
サノエートが得られる。小試料を、１：１ ヘキサン：
酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィにより精製する。1 H-NMR：(CDCl3) 1.48(9H, s), 2.61（2H, m), 2.88(2
H, d), 3.43(2H, s), 3.58(1H, bs), 4.40(1H, m)。 MS：(EI）m/e, (％)：229(3), 228(26), 173(10), 172
（100), 154(62), 112(30), 59(50), 57(77)。
シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート
の製造方法Ａ テトラヒドロフラン−ヘプタン中に溶解したリチウムジ
イソプロピルアミド(２Ｍ、 100kg）の−50℃における撹
拌溶液に第３ブチルアセテート(30kg、255モル）を加え
次いでテトラヒドロフラン３kgのリンス剤を加え、その
混合物を−45℃〜−５℃で50分間撹拌する。この混合物
に、テトラヒドロフラン30kg中の溶液としての(R)−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（10kg、
64モル）を加える。反応混合物を−５℃〜−30℃で30分
間撹拌し次いで０℃で2.8Ｎ塩酸水溶液240Ｌに移す。水
性層を酢酸エチル50kgで抽出し、水性層を分離し、酢酸
エチル36kgで再抽出し、抽出物を合一し次いで真空中で
濃縮すると、単離されていない粗(5R)−1,1−ジメチル
エチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキ
サノエートが得られる。小試料を、１：１ ヘキサン：
酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィにより精製する。1 H-NMR：(CDCl3) 1.48(9H, s), 2.61（2H, m), 2.88(2
H, d), 3.43(2H, s), 3.58(1H, bs), 4.40(1H, m)。 MS：(EI）m/e, (％)：229(3), 228(26), 173(10), 172
（100), 154(62), 112(30), 59(50), 57(77)。
【００２６】方法Ｂ 第３ブチルアセテート（60ml、0.44モル)、(R)−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル（20ｇ、
0.11モル）およびテトラヒドロフラン150mlからなる−5
0℃の撹拌溶液にテトラヒドロフラン中のリチウムジイ
ソプロピルアミド（1.5Ｍ、300ml）を15分で加え、混合
物を−45℃〜−50℃で90分間撹拌する。この溶液に酢酸
エチル300mlとともに５％塩酸水溶液700mlを加える。水
性層を分離し、残留している頂上の層を塩化ナトリウム
水溶液で洗浄する。次に有機層を真空中で濃縮すると単
離されていない粗(5R)−1,1−ジメチルエチル６−シア
ノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートが得
られ、次いでそれを実施例２に記載の（4R−シス）−1,
1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテートへの製造に向ける。 TLC：Rf=0.15(１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)、Kieselg
el 60 F254の0.254mmシリカ薄層プレート使用。
アノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル（20ｇ、
0.11モル）およびテトラヒドロフラン150mlからなる−5
0℃の撹拌溶液にテトラヒドロフラン中のリチウムジイ
ソプロピルアミド（1.5Ｍ、300ml）を15分で加え、混合
物を−45℃〜−50℃で90分間撹拌する。この溶液に酢酸
エチル300mlとともに５％塩酸水溶液700mlを加える。水
性層を分離し、残留している頂上の層を塩化ナトリウム
水溶液で洗浄する。次に有機層を真空中で濃縮すると単
離されていない粗(5R)−1,1−ジメチルエチル６−シア
ノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートが得
られ、次いでそれを実施例２に記載の（4R−シス）−1,
1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテートへの製造に向ける。 TLC：Rf=0.15(１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)、Kieselg
el 60 F254の0.254mmシリカ薄層プレート使用。
【００２７】実施例 ２ (4R−シス)−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート 工程Ａ：〔Ｒ−(R*,R*)〕−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエートの製造 窒素雰囲気下、粗(5R)−1,1−ジメチルエチル６−シア
ノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート（実
施例１）約52モルをテトラヒドロフラン90Ｌおよびメタ
ノール19Ｌ中に溶解する。この溶液を−85℃に冷却し、
テトラヒドロフラン中に溶解したメトキシジエチルボラ
ンの50％溶液24Ｌを加える。この反応混合物を−97℃に
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム3.6kg（126モル)を0.2
kgずつ３時間かけて加える。この反応を５時間−93℃〜
−85℃に維持し、室温に加温させしめ次いで窒素雰囲気
下に10時間放置する。酢酸7.5Ｌ(118.5モル）を加える
ことにより反応を停止させ次いで真空蒸留で濃縮して油
状物を得る。残留物をメタノール40Ｌとともに溶解し、
真空蒸留により濃縮し、メタノール44Ｌとともに再溶解
し次いで真空蒸留により再濃縮して茶色油状物を得る。
この油状物を酢酸エチル90Ｌ中に取り入れ、脱イオン水
30Ｌで洗浄する。酢酸エチル溶液を真空蒸留により濃縮
すると標記化合物の〔Ｒ−(R*,R*)〕−1,1−ジメチルエ
チル６−シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエートが
得られ、これはそれ以上精製せずに使用される。
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート 工程Ａ：〔Ｒ−(R*,R*)〕−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエートの製造 窒素雰囲気下、粗(5R)−1,1−ジメチルエチル６−シア
ノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート（実
施例１）約52モルをテトラヒドロフラン90Ｌおよびメタ
ノール19Ｌ中に溶解する。この溶液を−85℃に冷却し、
テトラヒドロフラン中に溶解したメトキシジエチルボラ
ンの50％溶液24Ｌを加える。この反応混合物を−97℃に
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム3.6kg（126モル)を0.2
kgずつ３時間かけて加える。この反応を５時間−93℃〜
−85℃に維持し、室温に加温させしめ次いで窒素雰囲気
下に10時間放置する。酢酸7.5Ｌ(118.5モル）を加える
ことにより反応を停止させ次いで真空蒸留で濃縮して油
状物を得る。残留物をメタノール40Ｌとともに溶解し、
真空蒸留により濃縮し、メタノール44Ｌとともに再溶解
し次いで真空蒸留により再濃縮して茶色油状物を得る。
この油状物を酢酸エチル90Ｌ中に取り入れ、脱イオン水
30Ｌで洗浄する。酢酸エチル溶液を真空蒸留により濃縮
すると標記化合物の〔Ｒ−(R*,R*)〕−1,1−ジメチルエ
チル６−シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエートが
得られ、これはそれ以上精製せずに使用される。
【００２８】工程Ｂ：(4R−シス)−1,1−ジメチルエチ
ル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−４−アセテートの製造 粗〔Ｒ−(R*,R*)〕−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−
3,5−ジヒドロキシヘキサノエート（約50モル）を2,2−
ジメトキシプロパン67.5Ｌおよびアセトン38.0Ｌ中に溶
解する。メタンスルホン酸(167ml）を加え、その溶液を
室温で２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液50Ｌ
および酢酸エチル80Ｌを加えた後に反応混合物を振盪
し、各層を分離し、有機層をヘキサン80Ｌで希釈する。
有機層を水100Ｌで２回洗浄する。真空蒸留により濃縮
した後に残留物を温ヘキサン80Ｌ中に溶解する。冷却す
ると同時に結晶が生成し次いで濾過により集めそして乾
燥すると生成物10.1kgが灰色がかった白色固形物として
得られる。この物質を、50℃に加温することによりヘプ
タン80Ｌ中に溶解し、徐々に10℃に冷却して再結晶し次
いで濾過して生成物を集める。乾燥後に(4R−シス）−
1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−４−アセテート9.1kgが灰色がかっ
た白色固形物として得られる（mp 64.7〜68℃）。容認
できるIR, NMR, C-NMRおよび分析値を示す。 200 MHz NMR(CDCl3）δ1.36(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.4
9(s, 9H), 1.50(s, 3H), 1.79(dt, 1H, J=2.5 Hz, J=1
2.1 Hz), 2.40(dd, 1H,J=6.2 Hz, J=15.4 Hz), 2.5-
2.7(m, 1H), 2.55(d, 2H, J=6.1 Hz),4.18(m, 1H), 4.3
2(m, 1H)。13 C-NMR(CDCl3, 50 MHz）δ19.74, 25.09, 28.24, 29.8
8, 35.58, 42.50, 65.20, 65.81, 80.87, 99.48, 116.6
8, 169.75。 GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41。 フーリエ変換赤外分光スペクトル（FTIR）(KBr) 941.4,
1116.2, 1154.8, 1188.3, 1257.7, 1293.7, 1309.1, 1
368.3, 1725.8, 2361.1, 2983.5, 2996.4cm-1。
ル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−４−アセテートの製造 粗〔Ｒ−(R*,R*)〕−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−
3,5−ジヒドロキシヘキサノエート（約50モル）を2,2−
ジメトキシプロパン67.5Ｌおよびアセトン38.0Ｌ中に溶
解する。メタンスルホン酸(167ml）を加え、その溶液を
室温で２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液50Ｌ
および酢酸エチル80Ｌを加えた後に反応混合物を振盪
し、各層を分離し、有機層をヘキサン80Ｌで希釈する。
有機層を水100Ｌで２回洗浄する。真空蒸留により濃縮
した後に残留物を温ヘキサン80Ｌ中に溶解する。冷却す
ると同時に結晶が生成し次いで濾過により集めそして乾
燥すると生成物10.1kgが灰色がかった白色固形物として
得られる。この物質を、50℃に加温することによりヘプ
タン80Ｌ中に溶解し、徐々に10℃に冷却して再結晶し次
いで濾過して生成物を集める。乾燥後に(4R−シス）−
1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキサン−４−アセテート9.1kgが灰色がかっ
た白色固形物として得られる（mp 64.7〜68℃）。容認
できるIR, NMR, C-NMRおよび分析値を示す。 200 MHz NMR(CDCl3）δ1.36(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.4
9(s, 9H), 1.50(s, 3H), 1.79(dt, 1H, J=2.5 Hz, J=1
2.1 Hz), 2.40(dd, 1H,J=6.2 Hz, J=15.4 Hz), 2.5-
2.7(m, 1H), 2.55(d, 2H, J=6.1 Hz),4.18(m, 1H), 4.3
2(m, 1H)。13 C-NMR(CDCl3, 50 MHz）δ19.74, 25.09, 28.24, 29.8
8, 35.58, 42.50, 65.20, 65.81, 80.87, 99.48, 116.6
8, 169.75。 GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41。 フーリエ変換赤外分光スペクトル（FTIR）(KBr) 941.4,
1116.2, 1154.8, 1188.3, 1257.7, 1293.7, 1309.1, 1
368.3, 1725.8, 2361.1, 2983.5, 2996.4cm-1。
【００２９】実施例 ３ (4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−(２−アミノエ
チル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 無水アンモニア15kgを含有するメタノール100Ｌ中に溶
解した(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメ
チル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）8.2kg(30.5モル）の溶液を１％モリブデ
ン添加のラネーニッケル８kgのスラリーの存在下で30℃
において平方インチ当たり(psi）50ポンドで水素ガスと
反応させる。６時間後に水素吸収が停止し、その混合物
を20℃に冷却し、大気を排出し次いで窒素に交換し、ス
ラリーを濾過し、蒸留により濃縮し次に真空蒸留すると
96％純粋な(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２
−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテート7.8kgが透明な油状物として得られる。b
p. 125〜135℃（0.5mmHg)。 200 MHz 1H-NMR（CDCl3）1.0-1.2(m, 1H), 1.22(s, 3
H), 1.31(s, 12H), 1.35-1.45(m, 3H), 2.15（dd, 1H,
J=15.1 Hz, J=6.2 Hz), 2.29（dd, 1H, J=15.1 Hz, J=
7.0 Hz), 2.66（t, 2H, J=6.6 Hz), 3.82(m, 1H), 4.12
(m, 1H)。13 C-NMR(CDCl3, 50 MHz）δ19.60, 27.96, 30.00, 36.5
0, 38.25, 39.79, 42.61, 66.08, 67.18, 80.21, 98.3
5, 169.82。 GC／MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113,
100, 99, 97, 72, 57。 FTIR(ニート) 951.6, 1159.9, 1201.1, 1260.3, 1314.
3, 1368.3, 1381.2, 1731.0, 2870.3, 2939.8, 2980.9,
3382.2cm-1。
チル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 無水アンモニア15kgを含有するメタノール100Ｌ中に溶
解した(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメ
チル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例２）8.2kg(30.5モル）の溶液を１％モリブデ
ン添加のラネーニッケル８kgのスラリーの存在下で30℃
において平方インチ当たり(psi）50ポンドで水素ガスと
反応させる。６時間後に水素吸収が停止し、その混合物
を20℃に冷却し、大気を排出し次いで窒素に交換し、ス
ラリーを濾過し、蒸留により濃縮し次に真空蒸留すると
96％純粋な(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２
−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−アセテート7.8kgが透明な油状物として得られる。b
p. 125〜135℃（0.5mmHg)。 200 MHz 1H-NMR（CDCl3）1.0-1.2(m, 1H), 1.22(s, 3
H), 1.31(s, 12H), 1.35-1.45(m, 3H), 2.15（dd, 1H,
J=15.1 Hz, J=6.2 Hz), 2.29（dd, 1H, J=15.1 Hz, J=
7.0 Hz), 2.66（t, 2H, J=6.6 Hz), 3.82(m, 1H), 4.12
(m, 1H)。13 C-NMR(CDCl3, 50 MHz）δ19.60, 27.96, 30.00, 36.5
0, 38.25, 39.79, 42.61, 66.08, 67.18, 80.21, 98.3
5, 169.82。 GC／MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113,
100, 99, 97, 72, 57。 FTIR(ニート) 951.6, 1159.9, 1201.1, 1260.3, 1314.
3, 1368.3, 1381.2, 1731.0, 2870.3, 2939.8, 2980.9,
3382.2cm-1。
【００３０】実施例 ４ (±)４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロ
ピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタン
アミドの〔Ｒ−(R*,R*)〕,〔Ｒ−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R*,
R*)〕および〔Ｓ−(R*,S*)〕異性体混合物 工程Ａ：４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中に懸濁した４−メチル−３−オキソ−
Ｎ−フェニルペンタンアミド(実施例Ａ）100kgの懸濁液
を窒素下で振盪しながら、β−アラニン８kg、ベンズア
ルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られた懸
濁液を20時間水を除去しながら加熱還流する。さらに別
のヘキサン396kgおよび氷酢酸３kgを加え、１時間水を
除去しながら還流を続ける。反応混合物を20℃〜25℃に
冷却し、生成物を濾過により単離する。生成物を50℃〜
60℃でヘキサン中にスラリー状にし、冷却し次に濾過す
ることによって精製する。生成物を20℃〜25℃で水を用
いて２回スラリー状にし、濾過し次いで真空乾燥すると
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニ
ルメチレン）ペンタンアミド110kgが得られる。 mp 143.7〜154.4℃。 気相クロマトグラフィ(VPC)：30ｍ DB-5毛管カラム50℃
〜270℃(15℃／分), 19.33分，99.7％（面積）。 ガスクロマトグラフィ／質量分析(GC/MS)：M/Z 293
〔M〕+。 核磁気共鳴(1H-NMR)：（CDCl3）δ1.16(6H, d), 3.30(1
H, quin.), 7.09(1H,m), 7.28(5H, m), 7.49(5H, m),
8.01(1H, brs)。
ピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタン
アミドの〔Ｒ−(R*,R*)〕,〔Ｒ−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R*,
R*)〕および〔Ｓ−(R*,S*)〕異性体混合物 工程Ａ：４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中に懸濁した４−メチル−３−オキソ−
Ｎ−フェニルペンタンアミド(実施例Ａ）100kgの懸濁液
を窒素下で振盪しながら、β−アラニン８kg、ベンズア
ルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られた懸
濁液を20時間水を除去しながら加熱還流する。さらに別
のヘキサン396kgおよび氷酢酸３kgを加え、１時間水を
除去しながら還流を続ける。反応混合物を20℃〜25℃に
冷却し、生成物を濾過により単離する。生成物を50℃〜
60℃でヘキサン中にスラリー状にし、冷却し次に濾過す
ることによって精製する。生成物を20℃〜25℃で水を用
いて２回スラリー状にし、濾過し次いで真空乾燥すると
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニ
ルメチレン）ペンタンアミド110kgが得られる。 mp 143.7〜154.4℃。 気相クロマトグラフィ(VPC)：30ｍ DB-5毛管カラム50℃
〜270℃(15℃／分), 19.33分，99.7％（面積）。 ガスクロマトグラフィ／質量分析(GC/MS)：M/Z 293
〔M〕+。 核磁気共鳴(1H-NMR)：（CDCl3）δ1.16(6H, d), 3.30(1
H, quin.), 7.09(1H,m), 7.28(5H, m), 7.49(5H, m),
8.01(1H, brs)。
【００３１】工程Ｂ：(±)４−フルオロ−α−〔２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−ジ
フェニルベンゼンブタンアミドの〔Ｒ−(R*,R*)〕,〔Ｒ
−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R*,R*)〕および〔Ｓ(R*,S*)〕異性
体混合物の製造 無水のエタノール300Ｌ中に溶解した３−エチル−５−
(２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチルチアゾリウム
ブロミド17.5kgの溶液をエタノール275Ｌの蒸留により
濃縮する。アルゴン雰囲気下、４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンア
ミド100kg（340モル）、トリエチルアミン47.5Ｌ(340モ
ル）および４−フルオロベンズアルデヒド40Ｌ（375モ
ル)を加える。得られた溶液を撹拌し、75℃〜80℃で23
時間加熱する。スラリーをイソプロパノール600Ｌ中に8
0℃で溶解する。得られた溶液を徐々に冷却し、生成物
を濾過により単離する。沈殿をイソプロパノールで洗浄
し次いで真空乾燥すると(±)４−フルオロ−α−〔２−
メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−
ジフェニルベンゼンブタンアミドの〔Ｒ−(R*,R*)〕,
〔Ｒ−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R *,R*)〕および〔Ｓ−(R*,
S*)〕異性体混合物99kgが得られる。 mp 206.8℃〜207.6℃。1 H-NMR（CDCl3）δ1.03(3H, d), 1.22(3H, d), 2.98(1
H, quin.), 4.91（1H,d, J=11 Hz), 5.51(1H, d, J=11
Hz), 6.98-7.43(12H, m), 8.17(2H, dd), 9.41(1H, br
s)。 高速液体クロマトグラフィ(HPLC)：（アセトニトリル：
テトラヒドロフラン：水）（40：25：55) Econosil C185μ 25cm, 1.0mL/分, 254nm 16.77分, 99.
2％(面積)。
チル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−ジ
フェニルベンゼンブタンアミドの〔Ｒ−(R*,R*)〕,〔Ｒ
−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R*,R*)〕および〔Ｓ(R*,S*)〕異性
体混合物の製造 無水のエタノール300Ｌ中に溶解した３−エチル−５−
(２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチルチアゾリウム
ブロミド17.5kgの溶液をエタノール275Ｌの蒸留により
濃縮する。アルゴン雰囲気下、４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンア
ミド100kg（340モル）、トリエチルアミン47.5Ｌ(340モ
ル）および４−フルオロベンズアルデヒド40Ｌ（375モ
ル)を加える。得られた溶液を撹拌し、75℃〜80℃で23
時間加熱する。スラリーをイソプロパノール600Ｌ中に8
0℃で溶解する。得られた溶液を徐々に冷却し、生成物
を濾過により単離する。沈殿をイソプロパノールで洗浄
し次いで真空乾燥すると(±)４−フルオロ−α−〔２−
メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−
ジフェニルベンゼンブタンアミドの〔Ｒ−(R*,R*)〕,
〔Ｒ−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R *,R*)〕および〔Ｓ−(R*,
S*)〕異性体混合物99kgが得られる。 mp 206.8℃〜207.6℃。1 H-NMR（CDCl3）δ1.03(3H, d), 1.22(3H, d), 2.98(1
H, quin.), 4.91（1H,d, J=11 Hz), 5.51(1H, d, J=11
Hz), 6.98-7.43(12H, m), 8.17(2H, dd), 9.41(1H, br
s)。 高速液体クロマトグラフィ(HPLC)：（アセトニトリル：
テトラヒドロフラン：水）（40：25：55) Econosil C185μ 25cm, 1.0mL/分, 254nm 16.77分, 99.
2％(面積)。
【００３２】実施例 ５ (2R−トランス）−５−(４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−
（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピ
ラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボ
キサミド方法Ａ 工程Ａ：(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（９：１）50ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例３）1.36ｇ(4.97ミリモル）および(±)４−
フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−
γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
の〔Ｒ−(R*,R*)〕,〔Ｒ−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R*,R*)〕
および〔Ｓ−(R*,S*)〕異性体混合物（実施例４）1.60
ｇ(3.83ミリモル)の溶液を24時間還流下で加熱する。溶
液を僅かに冷却し、２−プロパノール15mlを加える。こ
の混合物を25℃に冷却し、次いで濾過して（4R−シス）
−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−（４−フルオ
ロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロ
ール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キサン−４−アセテート1.86ｇが黄色固形物として得ら
れる。1 H-NMR（CDCl3，200 MHz)δ1-1.7(m, 5H), 1.30(s, 3
H), 1.36(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.53(d, 6H, J=7.1 H
z), 2.23(dd, 1H, J=15.3Hz,J=6.3 Hz), 2.39(dd,1H, J
=15.3 Hz, J=6.3 Hz), 3.5-3.9(m, 3H), 4.0-4.2(m, 2
H), 6.8-7.3(m, 14H)。13 C-NMR（CDCl3, 50 MHz)δ19.69, 21.60, 21.74, 26.1
2, 27.04, 28.12, 29.95, 36.05, 38.10, 40.89, 42.5
4, 65.92, 66.46, 80.59, 98.61, 115.00, 115.34, 11
5.42, 119.52, 121.78, 123.36,126.44, 128.21, 128.3
1, 128.52, 128.75, 130.43, 133.01, 133.17, 134.69,
138.38, 141.47, 159.72, 164.64, 169.96。
（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−
（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピ
ラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボ
キサミド方法Ａ 工程Ａ：(4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（９：１）50ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例３）1.36ｇ(4.97ミリモル）および(±)４−
フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−
γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
の〔Ｒ−(R*,R*)〕,〔Ｒ−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R*,R*)〕
および〔Ｓ−(R*,S*)〕異性体混合物（実施例４）1.60
ｇ(3.83ミリモル)の溶液を24時間還流下で加熱する。溶
液を僅かに冷却し、２−プロパノール15mlを加える。こ
の混合物を25℃に冷却し、次いで濾過して（4R−シス）
−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−（４−フルオ
ロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロ
ール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キサン−４−アセテート1.86ｇが黄色固形物として得ら
れる。1 H-NMR（CDCl3，200 MHz)δ1-1.7(m, 5H), 1.30(s, 3
H), 1.36(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.53(d, 6H, J=7.1 H
z), 2.23(dd, 1H, J=15.3Hz,J=6.3 Hz), 2.39(dd,1H, J
=15.3 Hz, J=6.3 Hz), 3.5-3.9(m, 3H), 4.0-4.2(m, 2
H), 6.8-7.3(m, 14H)。13 C-NMR（CDCl3, 50 MHz)δ19.69, 21.60, 21.74, 26.1
2, 27.04, 28.12, 29.95, 36.05, 38.10, 40.89, 42.5
4, 65.92, 66.46, 80.59, 98.61, 115.00, 115.34, 11
5.42, 119.52, 121.78, 123.36,126.44, 128.21, 128.3
1, 128.52, 128.75, 130.43, 133.01, 133.17, 134.69,
138.38, 141.47, 159.72, 164.64, 169.96。
【００３３】工程Ｂ：（2R−トランス）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−(１−メチルエチル）−N,4−ジ
フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−
ピロール−３−カルボキサミドの製造 (4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−
（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）
−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37ｇ(6.68ミ
リモル）をテトラヒドロフラン200ml中に溶解し、10％
塩酸溶液15mlを加え、その溶液を15時間撹拌する。この
溶液に水酸化ナトリウム(3.6ｇ)を加え、混合物を30時
間撹拌する。水150ml、ヘキサン90mlを加えることによ
り反応を停止させ、各層を分離する。水性層を希塩酸溶
液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで
抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加え次いでそ
の溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮し、濃縮
物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次に濃塩酸１滴で処理
する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し次いでトル
エン3.0ml中に溶解する。（2R−トランス）−５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,
4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕
−1H−ピロール−３−カルボキサミド(3.01ｇ)が２つの
群で単離される。
ルオロフェニル）−２−(１−メチルエチル）−N,4−ジ
フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−
ピロール−３−カルボキサミドの製造 (4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−
（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）
−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37ｇ(6.68ミ
リモル）をテトラヒドロフラン200ml中に溶解し、10％
塩酸溶液15mlを加え、その溶液を15時間撹拌する。この
溶液に水酸化ナトリウム(3.6ｇ)を加え、混合物を30時
間撹拌する。水150ml、ヘキサン90mlを加えることによ
り反応を停止させ、各層を分離する。水性層を希塩酸溶
液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで
抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加え次いでそ
の溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮し、濃縮
物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次に濃塩酸１滴で処理
する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し次いでトル
エン3.0ml中に溶解する。（2R−トランス）−５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,
4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕
−1H−ピロール−３−カルボキサミド(3.01ｇ)が２つの
群で単離される。
【００３４】方法Ｂ ヘプタン：トルエン（９：１）60ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例３）2.56ｇ(9.36ミリモル）および(±)４−
フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−
γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミドの
〔Ｒ−(R*,R*)〕,〔Ｒ−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R*,R*)〕お
よび〔Ｓ−(R*,S*)〕異性体混合物（実施例４）3.00ｇ
（7.20ミリモル）の溶液を還流下で24時間加熱する。溶
液を冷却し、テトラヒドロフラン300mlおよび水中の飽
和塩化アンモニウム150ml中に注ぐ。各層を分離し、有
機層を10％塩酸溶液15mlに加えそして溶液を15時間撹拌
する。この溶液に水酸化ナトリウム（3.6ｇ）を加え、
混合物を30時間撹拌する。水150ml、ヘキサン90mlを加
えることによって反応を停止し次に各層を分離する。水
性層を希塩酸溶液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸
エチル150mlで抽出する。酢酸エチル溶液に濃塩酸１滴
を加え、その溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃
縮し、濃縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで濃塩
酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮
し、トルエン3.0ml中に溶解する。(2R−トランス）−５
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド(2.92
ｇ）が２つの群で単離される。
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例３）2.56ｇ(9.36ミリモル）および(±)４−
フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−
γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミドの
〔Ｒ−(R*,R*)〕,〔Ｒ−(R*,S*)〕,〔Ｓ−(R*,R*)〕お
よび〔Ｓ−(R*,S*)〕異性体混合物（実施例４）3.00ｇ
（7.20ミリモル）の溶液を還流下で24時間加熱する。溶
液を冷却し、テトラヒドロフラン300mlおよび水中の飽
和塩化アンモニウム150ml中に注ぐ。各層を分離し、有
機層を10％塩酸溶液15mlに加えそして溶液を15時間撹拌
する。この溶液に水酸化ナトリウム（3.6ｇ）を加え、
混合物を30時間撹拌する。水150ml、ヘキサン90mlを加
えることによって反応を停止し次に各層を分離する。水
性層を希塩酸溶液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸
エチル150mlで抽出する。酢酸エチル溶液に濃塩酸１滴
を加え、その溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃
縮し、濃縮物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次いで濃塩
酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮
し、トルエン3.0ml中に溶解する。(2R−トランス）−５
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）
エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド(2.92
ｇ）が２つの群で単離される。
【００３５】出発物質の製造 例Ａ ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド 機械的撹拌機、温度計および蒸留用装置を具備した12Ｌ
三つ口丸底フラスコにトルエン2.6Ｌ、メチル４−メチ
ル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12モル）および
エチレンジアミン72ｇ（1.18モル）を仕込む。混合物を
80℃に加熱し、アニリン0.49kgを仕込む。混合物を還流
させ、蒸留を開始する。40分後にさらに別のアニリン0.
245kgを仕込み次いで40分間隔でさらに別の２つの部分
のアニリン(0.245kgおよび0.25kg）を仕込む。さらに１
〜５時間蒸留を続けてから全量985mlの溶媒を除去す
る。溶液を室温で16時間撹拌し、さらに550mlの溶媒を
真空蒸留(約85mmHgで）により除去する。混合物を冷却
し、水２Ｌを仕込むと油状物が得られる。混合物を40℃
に加温し、さらに1.0Ｌの水を仕込む。トルエン−水の
混合物700mlを真空蒸留（約20mmHg）により除去する。
水２Ｌを仕込み、混合物を10日間放置する。生成物を濾
過により単離し次いで３回ヘキサンで洗浄する。真空乾
燥すると４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタ
ンアミド1.7kgが水和物として得られる。mp 46.5℃〜5
8.8℃。 HPLC：98.8％─保持時間3.56分。乾燥基準で65／35のア
セトニトリル／水。 VPC：87.6％─保持時間12.43分、さらに10％アニリン
(分解）。
三つ口丸底フラスコにトルエン2.6Ｌ、メチル４−メチ
ル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12モル）および
エチレンジアミン72ｇ（1.18モル）を仕込む。混合物を
80℃に加熱し、アニリン0.49kgを仕込む。混合物を還流
させ、蒸留を開始する。40分後にさらに別のアニリン0.
245kgを仕込み次いで40分間隔でさらに別の２つの部分
のアニリン(0.245kgおよび0.25kg）を仕込む。さらに１
〜５時間蒸留を続けてから全量985mlの溶媒を除去す
る。溶液を室温で16時間撹拌し、さらに550mlの溶媒を
真空蒸留(約85mmHgで）により除去する。混合物を冷却
し、水２Ｌを仕込むと油状物が得られる。混合物を40℃
に加温し、さらに1.0Ｌの水を仕込む。トルエン−水の
混合物700mlを真空蒸留（約20mmHg）により除去する。
水２Ｌを仕込み、混合物を10日間放置する。生成物を濾
過により単離し次いで３回ヘキサンで洗浄する。真空乾
燥すると４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタ
ンアミド1.7kgが水和物として得られる。mp 46.5℃〜5
8.8℃。 HPLC：98.8％─保持時間3.56分。乾燥基準で65／35のア
セトニトリル／水。 VPC：87.6％─保持時間12.43分、さらに10％アニリン
(分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ル，トウン・ヴアン アメリカ合衆国ミシガン州49428．ジエニ ソン．デユレイン7741 (72)発明者 ミラー，アラン アメリカ合衆国ノースカロライナ州27540. ホリースプリングズ．リツジストンプレイ ス4904 (72)発明者 ナンニンガ，トマス・ノーマン アメリカ合衆国ミシガン州49424．ホラン ド．ノースワンハンドレツドアンドフオー テイフイフスアベニユー346 Ｆターム(参考） 4C022 GA08 4C063 AA01 BB03 CC78 DD03 EE01 4H006 AA02 AC54 BB14 BB20 BB31 BC14 BE61 QN14 QN16
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｖ 【化１】 （式中、Ｘは離脱基でありそしてＲは炭素原子数１〜１
０のアルキル、アリルまたはベンジルである）の化合物
を溶媒中０℃から溶媒の還流温度において式IV Ｒ1−ＣＮ IV （式中、Ｒ1はテトラアルキルアンモニウム、銀、銅
(Ｉ)、銅(II)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属で
ある）の化合物で処理して式II 【化２】 （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を得る
ことからなる式IIの化合物の製造方法。 - 【請求項２】 溶媒がエタノール−水の混合物、ジメチ
ルホルムアミド−水の混合物およびテトラヒドロフラン
−水の混合物からなる群より選択される請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】 式IVの化合物がシアン化テトラアルキル
アンモニウム、シアン化銀、シアン化第１銅、シアン化
第２銅、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムか
らなる群より選択される請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 式Ｖの化合物が（Ｓ）４−ブロモ−３−
ヒドロキシ酪酸エチルエーテル、（Ｓ）４−ブロモ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、（Ｓ）４−ブロモ−
３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）４−メ
タンスルホニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエス
テル、（Ｓ）４−メタンスルホニルオキシ−３−ヒドロ
キシ酪酸メチルエステル、（Ｓ）４−メタンスルホニル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル、
（Ｓ）４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルエステル、（Ｓ）４−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルおよ
び（Ｓ）４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸ｎ−ブチルエステルからなる群より選択され
る請求項１記載の方法。
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| JP2001167726A Expired - Fee Related JP3429500B2 (ja) | 1991-10-11 | 2001-06-04 | ４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 |
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| JP50710093A Expired - Fee Related JP3241723B2 (ja) | 1991-10-11 | 1992-10-05 | （５ｒ）−１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−オキソ−ヘキサノエートの改良合成法 |
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Cited By (1)
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Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5245047A (en) * | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| JP3171931B2 (ja) * | 1992-06-02 | 2001-06-04 | 高砂香料工業株式会社 | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| GB9512837D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | reduction of ketone groups |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US5908953A (en) * | 1996-12-18 | 1999-06-01 | Mitsubishi Chemical Corporation | Method for producing (R)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid lower alkyl ester |
| JPH11171850A (ja) * | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 酪酸エステル誘導体の製造方法 |
| IL135562A (en) * | 1997-12-19 | 2005-08-31 | Warner Lambert Exp Ltd | Process for the synthesis of cis-1,3-diols and a synergistic combination of trialkylborane and dialkylalkoxyborane for such synthesis |
| DE69910562T2 (de) * | 1998-04-30 | 2004-06-17 | Kaneka Corp. | Verfahren zur herstellung von derivaten der 6-cyanomethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure |
| ES2294236T3 (es) | 1998-08-05 | 2008-04-01 | Kaneka Corporation | Procedimiento para la preparacion de esteres sustituidos con 3,5-dihidroxi como intermedios para producir derivados de acido 2-(6-hiximetil)-1,3-dioxan-4-il) acetico opticamente activos. |
| KR100313668B1 (ko) | 1999-02-03 | 2001-11-26 | 박영구 | (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법 |
| HU227840B1 (en) * | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| HUP0103788A3 (en) * | 1999-06-04 | 2003-05-28 | Kaneka Corp | Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives |
| US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HUP0203708A3 (en) | 1999-12-17 | 2003-11-28 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| CA2391357C (en) * | 1999-12-17 | 2009-01-06 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| CN101250133B (zh) * | 2000-05-31 | 2010-06-09 | 中国医学科学院药物研究所 | (±)对氟-2-(2-甲基-丙酰基)-4-氧-n，3-二苯基-苯丁酰胺的合成方法以及其中的中间体 |
| CN100368386C (zh) * | 2000-05-31 | 2008-02-13 | 中国医学科学院药物研究所 | （±）对氟-2-（2-甲基-丙酰基）-4-氧-n，3-二苯基-苯丁酰胺的合成方法以及其中的中间体 |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1724256A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| PL367943A1 (en) | 2001-06-29 | 2005-03-07 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| JP2004533481A (ja) | 2001-07-06 | 2004-11-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ７−アミノｓｙｎ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造方法、それらの中間体及び中間体の製造方法 |
| US7199261B2 (en) | 2001-07-06 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| CA2448917A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Reinhold Ohrlein | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof |
| JP4765217B2 (ja) * | 2001-07-30 | 2011-09-07 | 住友化学株式会社 | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製造法 |
| CA2454500C (en) | 2001-07-30 | 2009-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| CA2456095C (en) * | 2001-08-31 | 2010-05-11 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| KR100849880B1 (ko) * | 2001-12-20 | 2008-08-01 | 주식회사 중외제약 | 광학활성 2-[6-(치환된 알킬)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 신규 제조 방법 |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
| PL375415A1 (en) * | 2002-08-06 | 2005-11-28 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| JP2006503024A (ja) * | 2002-09-03 | 2006-01-26 | モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| RS20050760A (sr) * | 2003-04-14 | 2008-04-04 | Warner-Lambert Company Llc., | Postupak za izradu fenilamida 5-(4- fluorofenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline |
| EP1636183A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-22 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| WO2005026116A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of `r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| AU2003272080A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-04-06 | Biocon Limited | Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| EP1711489B1 (en) * | 2003-12-29 | 2012-12-26 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methyl)-pyrrol-1-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CN1942439B (zh) | 2004-03-17 | 2011-12-21 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| JP2007536373A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
| WO2006008091A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| EP1771412A2 (en) * | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| EP1784389A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-03-25 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM |
| EP1807055A1 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-18 | Warner-Lambert Company LLC | Process for forming amorphous atorvastatin |
| AU2005305460B2 (en) * | 2004-11-22 | 2011-04-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| DE602005014686D1 (de) * | 2005-09-09 | 2009-07-09 | Pfizer Science & Tech Ltd | Herstellung eines atorvastatin-zwischenprodukts |
| US20090221852A1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Preparation of an Atorvastatin Intermediate |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US8084488B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP2066788B1 (en) | 2006-10-02 | 2014-07-23 | Codexis, Inc. | Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| WO2008059366A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
| ES2523404T3 (es) * | 2007-08-03 | 2014-11-25 | Pfizer Products Inc. | Procedimiento de preparación de compuestos quirales |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB2474687A (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-27 | Phoenix Chemicals Ltd | A continuous process for the production of (R)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester (and derivatives) |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| MX2013002674A (es) | 2010-09-09 | 2013-06-13 | Dsm Sinochem Pharm Bv | Sales de esteres de acido 7-amino-3,5-dihidroxiheptanoico. |
| CN103702982A (zh) | 2011-07-01 | 2014-04-02 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 阿托伐他汀半钙的超细晶体 |
| CN102766072B (zh) * | 2012-08-07 | 2013-12-25 | 浙江宏元药业有限公司 | 一种制备阿托伐他汀钙手性侧链的方法 |
| CN103145584B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-08-26 | 复旦大学 | 一种合成(3r,5r)-3,5-二羟基-6-氰基己酸酯的方法 |
| CN106397241A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-02-15 | 杨锋 | 一种4‑甲基‑3‑氧代‑n‑苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法 |
| CN108033899B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-04-10 | 浙江科技学院 | 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4611067A (en) * | 1985-01-31 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
-
1991
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1994
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-
2001
- 2001-06-04 JP JP2001167726A patent/JP3429500B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005535330A (ja) * | 2002-08-09 | 2005-11-24 | コデクシス， インコーポレイテッド | ４−置換３−ヒドロキシ酪酸誘導体の生成のための酵素的プロセス |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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