JP3241723B2 - （５ｒ）−１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−オキソ−ヘキサノエートの改良合成法 - Google Patents
（５ｒ）−１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−オキソ−ヘキサノエートの改良合成法Info
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- JP3241723B2 JP3241723B2 JP50710093A JP50710093A JP3241723B2 JP 3241723 B2 JP3241723 B2 JP 3241723B2 JP 50710093 A JP50710093 A JP 50710093A JP 50710093 A JP50710093 A JP 50710093A JP 3241723 B2 JP3241723 B2 JP 3241723B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/21—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル
−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール
−３−カルボキサミドまたは該ヒドロキシ酸の塩の製造
における重要な中間体である。上記の塩は米国特許第4,
647,576号および第4,681,893号に記載の前記化合物の開
かれたラクトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２
−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−
５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フ
ェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプ
タン酸カルシウム塩（2:1）であり、前記文献は参照に
より本明細書に組み入れる。前記化合物は酵素３−ヒド
ロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ
（HMG−GoAレダクターゼ）の阻害剤として有用であり、
従って低脂血症性および低コレステロール血症性剤とし
て有用である。
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル
−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール
−３−カルボキサミドまたは該ヒドロキシ酸の塩の製造
における重要な中間体である。上記の塩は米国特許第4,
647,576号および第4,681,893号に記載の前記化合物の開
かれたラクトン環に対応する〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２
−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−
５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フ
ェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプ
タン酸カルシウム塩（2:1）であり、前記文献は参照に
より本明細書に組み入れる。前記化合物は酵素３−ヒド
ロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ
（HMG−GoAレダクターゼ）の阻害剤として有用であり、
従って低脂血症性および低コレステロール血症性剤とし
て有用である。
（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミ
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートから製造され、そしてそれは（5R）−1,1−ジ
メチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ
−ヘキサノエートから製造することができる。
ノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートは（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−ア
セテートから製造され、そしてそれは（5R）−1,1−ジ
メチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ
−ヘキサノエートから製造することができる。
（5R）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒド
ロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを製造するための
合成方法は米国特許第5,003,080号に開示されている。
その方法は保護された中間体の使用を包含していて、５
工程からなる線状の合成経路を必要としている。この方
法は目的化合物を提供するけれども大規模で実施するこ
とが困難であって、高価な出発物質の使用を必要としさ
らに工程中、保護基用および脱保護基用の高価な各試薬
を使用しなければならない。
ロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを製造するための
合成方法は米国特許第5,003,080号に開示されている。
その方法は保護された中間体の使用を包含していて、５
工程からなる線状の合成経路を必要としている。この方
法は目的化合物を提供するけれども大規模で実施するこ
とが困難であって、高価な出発物質の使用を必要としさ
らに工程中、保護基用および脱保護基用の高価な各試薬
を使用しなければならない。
いくつかの文献報告があり、そこでは第３ブチルアセ
テートを所望の手法で３−ヒドロキシエステルと反応さ
せてβ−ケト−δエステルが得られている〔例えばLync
h,J.E.,et al,Tetrahedron Letters,Volume 23,1385〜1
388頁（1987）および米国特許第4,970,313号〕。しか
し、知られている例のいずれもはニトリル基を含有して
いない。さらに、米国特許第4,983,759号には分子のニ
トリル末端で反応を起こす、ニトリルと第３ブチルアセ
テートのアニオンとの反応が開示されている。
テートを所望の手法で３−ヒドロキシエステルと反応さ
せてβ−ケト−δエステルが得られている〔例えばLync
h,J.E.,et al,Tetrahedron Letters,Volume 23,1385〜1
388頁（1987）および米国特許第4,970,313号〕。しか
し、知られている例のいずれもはニトリル基を含有して
いない。さらに、米国特許第4,983,759号には分子のニ
トリル末端で反応を起こす、ニトリルと第３ブチルアセ
テートのアニオンとの反応が開示されている。
本発明によれば驚きかつ予想外なことに、第３ブチル
アセテートのアニオンと（3R）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルとの反応は極めて効率よく進行し
て、所望の化合物（5R）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートが
得られるということが見出された。
アセテートのアニオンと（3R）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルとの反応は極めて効率よく進行し
て、所望の化合物（5R）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートが
得られるということが見出された。
本発明の目的は（5R）−1,1−ジメチルエチル６−シ
アノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを
製造するための短縮された、効率的かつ経済的な改良方
法である。すなわち、この方法では従来の方法での高価
な出発物質、中間体の保護および脱保護が回避されそし
て大規模合成が可能である。
アノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを
製造するための短縮された、効率的かつ経済的な改良方
法である。すなわち、この方法では従来の方法での高価
な出発物質、中間体の保護および脱保護が回避されそし
て大規模合成が可能である。
発明の要旨 従って、本発明の第１の態様は式Ｉ の化合物の改良製造方法である。その方法は （ａ）式Ｖ （式中、Ｒは炭素原子数１〜10のアルキル、アリルまた
はベンジルでありそしてＸは離脱基である）の化合物を
溶媒中約０℃から溶媒の約還流温度において式IV R1−CN IV （式中、R1はテトラアルキルアンモニウム、銀、銅
（Ｉ）、銅（II）、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属である）の化合物で処理して式II （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を得る
かまたは場合により、式VI （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を溶媒
中約０℃から溶媒の約還流温度において式IVの化合物で
処理して式IIの化合物を得；次いで （ｂ）式IIの化合物を約−80℃から約室温において式II
I （式中、R2は亜鉛、マグネシウムまたはリチウムであ
る）の化合物および溶媒で処理して式Ｉの化合物を得る
ことからなる。
はベンジルでありそしてＸは離脱基である）の化合物を
溶媒中約０℃から溶媒の約還流温度において式IV R1−CN IV （式中、R1はテトラアルキルアンモニウム、銀、銅
（Ｉ）、銅（II）、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属である）の化合物で処理して式II （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を得る
かまたは場合により、式VI （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を溶媒
中約０℃から溶媒の約還流温度において式IVの化合物で
処理して式IIの化合物を得；次いで （ｂ）式IIの化合物を約−80℃から約室温において式II
I （式中、R2は亜鉛、マグネシウムまたはリチウムであ
る）の化合物および溶媒で処理して式Ｉの化合物を得る
ことからなる。
本発明の第２の態様は式II （式中、Ｒは炭素原子数１〜10のアルキル、アリルまた
はベンジルである）の化合物の改良製造方法である。そ
の方法は式Ｖ （式中、Ｘは離脱基でありそしてＲは上で定義した通り
である）の化合物を溶媒中約０℃から溶媒の約還流温度
において式IV R1−CN IV （式中、R1はテトラアルキルアンモニウム、銀、銅
（Ｉ）、銅（II）、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属である）の化合物で処理して式IIの化合物を得ること
からなる。
はベンジルである）の化合物の改良製造方法である。そ
の方法は式Ｖ （式中、Ｘは離脱基でありそしてＲは上で定義した通り
である）の化合物を溶媒中約０℃から溶媒の約還流温度
において式IV R1−CN IV （式中、R1はテトラアルキルアンモニウム、銀、銅
（Ｉ）、銅（II）、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属である）の化合物で処理して式IIの化合物を得ること
からなる。
発明の詳細な説明 本発明において「アルキル」の用語は１〜10個の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、例
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を挙げることがで
きる。
原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、例
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を挙げることがで
きる。
「アリール」はフェニル基であるかまたは水素原子数
１〜３のアルキル、ハロゲンおよびニトロからなる群よ
り選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニ
ル基である芳香族基を意味する。
１〜３のアルキル、ハロゲンおよびニトロからなる群よ
り選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニ
ル基である芳香族基を意味する。
「ハロゲン」はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素であ
る。
る。
「アルカリ金属」は周期律表の第I A族の金属であっ
て、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を挙げる
ことができる。
て、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を挙げる
ことができる。
「アルカリ土類金属」は周期律表の第II A族の金属で
あって、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウ
ム、マグネシウム等を挙げることができる。
あって、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウ
ム、マグネシウム等を挙げることができる。
「離脱基」はハロゲン、R3−SO3−（ここでR3は炭素
原子数１〜４のアルキルまたはアリールである）または
R4 3N −（ここでR4は炭素原子数１〜４のアルキルまた
はベンジルである）である。
原子数１〜４のアルキルまたはアリールである）または
R4 3N −（ここでR4は炭素原子数１〜４のアルキルまた
はベンジルである）である。
本発明方法は（5R）−1,1−ジメチルエチル６−シア
ノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを製
造するための新規な、経済的かつ商業的に実施可能な改
良方法である。本発明方法は下記スキームＩに概説され
るとおりである。
ノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを製
造するための新規な、経済的かつ商業的に実施可能な改
良方法である。本発明方法は下記スキームＩに概説され
るとおりである。
式II（ここでＲは炭素原子数１〜10のアルキル、アリ
ルまたはベンジルである）の化合物は式Ｖ〔ここでＸは
離脱基例えばハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨウ素、フ
ッ素等）、R3−SO3−（ここでR3は炭素原子数１〜４の
アルキルまたはアリールである）（例えばｐ−トルエン
スルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等）または
R4 3N −（ここでR4は炭素原子数１〜４のアルキルまた
はベンジルである）等でありそしてＲは上で定義したと
おりである〕の化合物を式IV（ここでR1はテトラアルキ
ルアンモニウム、銀、銅（Ｉ）、銅（II）、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属である）の化合物および溶媒
例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、水、それらの混合物例えばエタノール−水、
ジメチルホルムアミド−水、テトラヒドロフラン−水等
で約０℃から該溶媒の約還流温度において処理して式II
の化合物を得ることによって製造される。式IIの化合物
においてＲがエチルである場合には、その反応はエタノ
ール−水中で約15゜〜20℃において実施するのが好まし
い。
ルまたはベンジルである）の化合物は式Ｖ〔ここでＸは
離脱基例えばハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨウ素、フ
ッ素等）、R3−SO3−（ここでR3は炭素原子数１〜４の
アルキルまたはアリールである）（例えばｐ−トルエン
スルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等）または
R4 3N −（ここでR4は炭素原子数１〜４のアルキルまた
はベンジルである）等でありそしてＲは上で定義したと
おりである〕の化合物を式IV（ここでR1はテトラアルキ
ルアンモニウム、銀、銅（Ｉ）、銅（II）、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属である）の化合物および溶媒
例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、水、それらの混合物例えばエタノール−水、
ジメチルホルムアミド−水、テトラヒドロフラン−水等
で約０℃から該溶媒の約還流温度において処理して式II
の化合物を得ることによって製造される。式IIの化合物
においてＲがエチルである場合には、その反応はエタノ
ール−水中で約15゜〜20℃において実施するのが好まし
い。
場合により、式IIの化合物は式VI（ここでＲは上で定
義したとおりである）の化合物を溶媒中約０℃から溶媒
の約還流温度において式IVの化合物で処理して式IIの化
合物を得ることにより製造される。式IIの化合物におい
てＲがエチルである場合には、その反応はエタノール−
水中で約15゜〜20℃において実施するのが好ましい。
義したとおりである）の化合物を溶媒中約０℃から溶媒
の約還流温度において式IVの化合物で処理して式IIの化
合物を得ることにより製造される。式IIの化合物におい
てＲがエチルである場合には、その反応はエタノール−
水中で約15゜〜20℃において実施するのが好ましい。
式Ｉの化合物は式IIの化合物を非プロトン性溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、
第３ブチルメチルエーテル、それらの混合物例えばテト
ラヒドロフラン−ヘキサン、テトラヒドロフラン−ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン−第３ブチルメチル
エーテル、ヘキサン−ジエチルエーテル、ヘキサン−第
３ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル−第３ブチ
ルメチルエーテル等の中で式IIIの追加化合物または塩
基例えばリチウムジイソプロピルアミド等の存在下およ
び場合により、添加される塩例えば塩化亜鉛、塩化リチ
ウム、塩化セリウム等の存在下約−80℃〜約10℃で約１
分〜約４時間式III（ここでR2は亜鉛、マグネシウム、
リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）の化合物
で処理して式Ｉの化合物を得ることにより製造される。
この反応はテトラヒドロフラン中約−20℃〜−30℃で約
５〜約30分間実施するのが好ましい。
ばテトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、
第３ブチルメチルエーテル、それらの混合物例えばテト
ラヒドロフラン−ヘキサン、テトラヒドロフラン−ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン−第３ブチルメチル
エーテル、ヘキサン−ジエチルエーテル、ヘキサン−第
３ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル−第３ブチ
ルメチルエーテル等の中で式IIIの追加化合物または塩
基例えばリチウムジイソプロピルアミド等の存在下およ
び場合により、添加される塩例えば塩化亜鉛、塩化リチ
ウム、塩化セリウム等の存在下約−80℃〜約10℃で約１
分〜約４時間式III（ここでR2は亜鉛、マグネシウム、
リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）の化合物
で処理して式Ｉの化合物を得ることにより製造される。
この反応はテトラヒドロフラン中約−20℃〜−30℃で約
５〜約30分間実施するのが好ましい。
式IIIの化合物は第３ブチルアセテートを強塩基例え
ばリチウムジイソプロピルアミドで処理することにより
製造される。別法として、式IIIの化合物は例えば２−
クロロ第３ブチルアセテートまたは２−ブロモ第３ブチ
ルアセテートから慣用手法を用いて、例えば亜鉛、マグ
ネシウムまたはリチウムのような０価金属との反応によ
って製造される。
ばリチウムジイソプロピルアミドで処理することにより
製造される。別法として、式IIIの化合物は例えば２−
クロロ第３ブチルアセテートまたは２−ブロモ第３ブチ
ルアセテートから慣用手法を用いて、例えば亜鉛、マグ
ネシウムまたはリチウムのような０価金属との反応によ
って製造される。
Ｘがハロゲンである式Ｖの化合物は慣用手法を用い
て、知られた出発物質から製造される。すなわち、Ｘが
ブロモである式Ｖの化合物はBock,K.,et al,Acta Chemi
ca Scandinavica B 37,341〜344頁（1983）により開示
された手法に従って製造される。この化合物は他の慣用
手段によって製造することができる。さらに、Ｘがクロ
ロである式Ｖの化合物はKitamura,M.,et al,Tetrahedro
n Letters,Volume 29,1555〜1556頁（1988）により開示
された手法を用いて製造することができる。Ｘがヨード
である式Ｖの化合物は慣用手法を用いてＸがクロロであ
る式Ｖの化合物から製造される。
て、知られた出発物質から製造される。すなわち、Ｘが
ブロモである式Ｖの化合物はBock,K.,et al,Acta Chemi
ca Scandinavica B 37,341〜344頁（1983）により開示
された手法に従って製造される。この化合物は他の慣用
手段によって製造することができる。さらに、Ｘがクロ
ロである式Ｖの化合物はKitamura,M.,et al,Tetrahedro
n Letters,Volume 29,1555〜1556頁（1988）により開示
された手法を用いて製造することができる。Ｘがヨード
である式Ｖの化合物は慣用手法を用いてＸがクロロであ
る式Ｖの化合物から製造される。
ＸがR3−SO3−である式Ｖの化合物は慣用手法を用い
て、知られた出発物質から製造される。すなわち、Ｘが
ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニル
オキシである式Ｖの化合物は（Ｓ）−3,4−ジヒドロキ
シブタン酸エチルエステル（これはSaito,S.,et al,Che
mistry Letters,1389〜1392頁（1984）の手法により製
造される）をそれぞれｐ−トルエンスルホニルクロリド
またはメタンスルホニルクロリドと反応させることによ
り製造される。
て、知られた出発物質から製造される。すなわち、Ｘが
ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニル
オキシである式Ｖの化合物は（Ｓ）−3,4−ジヒドロキ
シブタン酸エチルエステル（これはSaito,S.,et al,Che
mistry Letters,1389〜1392頁（1984）の手法により製
造される）をそれぞれｐ−トルエンスルホニルクロリド
またはメタンスルホニルクロリドと反応させることによ
り製造される。
ＸがR4 3N −である式Ｖの化合物はBock,K.,et al,Ac
ta Chemica Scandinavica B 37,341〜344頁（1983）に
より開示された手法を用いて、Ｘがブロモである式Ｖの
化合物から製造される。
ta Chemica Scandinavica B 37,341〜344頁（1983）に
より開示された手法を用いて、Ｘがブロモである式Ｖの
化合物から製造される。
式VIの化合物は慣用手法を用いて、式Ｖの化合物から
製造される。
製造される。
式IVの化合物は知られているか、または本技術分野で
知られた手法によって製造されうるかのいずれかであ
る。
知られた手法によって製造されうるかのいずれかであ
る。
米国特許第5,003,080号に記載の開示では（5R）−1,1
−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オ
キソ−ヘキサノエートを用いて、（4R−シス）−1,1−
ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテートが製造され、次にそれを
用いて（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−
アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−アセテートが製造され、次にそれを用いて、米国特許
第4,647,576号および第4,681,893号に有用な低脂血症性
剤および低コレステロール血症性剤として開示されてい
る（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−
カルボキサミドまたは該化合物の開いたラクトン環に対
応するそのヒドロキシ酸の塩、〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−
２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ
−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−
〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１
−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）が製造される。
−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オ
キソ−ヘキサノエートを用いて、（4R−シス）−1,1−
ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−アセテートが製造され、次にそれを
用いて（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−
アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−アセテートが製造され、次にそれを用いて、米国特許
第4,647,576号および第4,681,893号に有用な低脂血症性
剤および低コレステロール血症性剤として開示されてい
る（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−
カルボキサミドまたは該化合物の開いたラクトン環に対
応するそのヒドロキシ酸の塩、〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−
２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ
−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−
〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１
−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）が製造される。
以下に実施例により本発明方法および出発物質の製造
を説明し、さらに本発明方法により得られた（5R）−1,
1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−ヘキサノエートを用いて、（4R−シス）−1,1
−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテートを製造し、次にそれ
を用いて、低脂血症性剤および低コレステロール血症性
剤として有用な（2R−トランス）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロ
ール−３−カルボキサミドまたは該化合物の開いたラク
トン環に対応するそのヒドロキシ酸の塩、〔Ｒ−
（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，
δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フ
ェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−
ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）の合成
における重要な中間体（4R−シス）−1,1−ジメチルエ
チル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジエチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテートを製造する方法を説明す
る。
を説明し、さらに本発明方法により得られた（5R）−1,
1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−ヘキサノエートを用いて、（4R−シス）−1,1
−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−４−アセテートを製造し、次にそれ
を用いて、低脂血症性剤および低コレステロール血症性
剤として有用な（2R−トランス）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロ
ール−３−カルボキサミドまたは該化合物の開いたラク
トン環に対応するそのヒドロキシ酸の塩、〔Ｒ−
（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，
δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フ
ェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−
ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（2:1）の合成
における重要な中間体（4R−シス）−1,1−ジメチルエ
チル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジエチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテートを製造する方法を説明す
る。
実施例 １ （5R）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロ
キシ−３−オキシ−ヘキサノエート 工程A:（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
エステルの製造 方法Ａ 脱ミネラル水40中に溶解したシアン化ナトリウム2.
2kg（44モル）の溶液を含有する50ガロン反応器に、エ
タノール８中に溶解した（Ｓ）４−ブロモ−３−ヒド
ロキシ酪酸，エチルエステル7kg（33モル）を加える。
反応混合物を室温で16時間撹拌する。酢酸エチル65を
加え、その混合物を撹拌し、放置して各層を分離させ
る。下方の水性層を、塩化ナトリウム2.5kgおよび酢酸
エチル65を含有する50ガロン容器に移し、その混合物
を撹拌し次いで放置して各層を分離させ、下方の水性層
を除去する。有機層を合一し、真空中で濃縮する。残留
物を蒸留して標記化合物3.1kgが得られる。bp 110〜125
℃（0.5mmHg）；旋光度▲〔α〕25 D▼＝−33.1゜（ｃ＝
1.08、クロロホルム）；気相クロマトグラフィ（VPC）:
30m DB−５毛管カラム100（２）〜280（15）（15℃／分
において）、保持時間7.28分、面積95.6％;1H−NMR:
（重水素化クロロホルム）（CDCl3）1.29（3H,t）,2.64
（4H,m）,3.84（1H,bs）,4.18（2H,4重線）,4.36（1H,5
重線）。
キシ−３−オキシ−ヘキサノエート 工程A:（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
エステルの製造 方法Ａ 脱ミネラル水40中に溶解したシアン化ナトリウム2.
2kg（44モル）の溶液を含有する50ガロン反応器に、エ
タノール８中に溶解した（Ｓ）４−ブロモ−３−ヒド
ロキシ酪酸，エチルエステル7kg（33モル）を加える。
反応混合物を室温で16時間撹拌する。酢酸エチル65を
加え、その混合物を撹拌し、放置して各層を分離させ
る。下方の水性層を、塩化ナトリウム2.5kgおよび酢酸
エチル65を含有する50ガロン容器に移し、その混合物
を撹拌し次いで放置して各層を分離させ、下方の水性層
を除去する。有機層を合一し、真空中で濃縮する。残留
物を蒸留して標記化合物3.1kgが得られる。bp 110〜125
℃（0.5mmHg）；旋光度▲〔α〕25 D▼＝−33.1゜（ｃ＝
1.08、クロロホルム）；気相クロマトグラフィ（VPC）:
30m DB−５毛管カラム100（２）〜280（15）（15℃／分
において）、保持時間7.28分、面積95.6％;1H−NMR:
（重水素化クロロホルム）（CDCl3）1.29（3H,t）,2.64
（4H,m）,3.84（1H,bs）,4.18（2H,4重線）,4.36（1H,5
重線）。
方法Ｂ メチレンクロリド40ml中に溶解した（Ｓ）−3,4−ジ
ヒドロキシ酪酸エチルエステル（Saito,S.,et al,Chemi
stry Letters,1389〜1392頁（1984）の方法により製造
された）3.5g（24ミリモル）を含有する100ml丸底フラ
スコにトリエチルアミン7mlを加える。反応混合物を10
℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（3.7g、
20ミリモル）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌す
る。水50を加え次いで濃塩酸水溶液5mlを加える。振
盪後、下層を分離し、水100mlで３回洗浄し次いで真空
中で濃縮して油状物を得る。粗油状物をエタノール16ml
および水20ml中でスラリー状にし、その撹拌溶液にシア
ン化ナトリウム1.2gを加える。室温で16時間撹拌した後
に酢酸エチル50mlおよび塩化ナトリウム2gを加えること
により反応混合物を希釈する。この混合物を完全に振盪
し、放置して各層を分離させる。下方の水性層を酢酸エ
チル50mlで再洗浄する。有機層を合一し、真空中で濃縮
する。粗生成物を水60ml中に溶解し、水性層をトルエン
10mlで洗浄する。次に水性層を、塩化ナトリウム10gお
よび酢酸エチル100mlを加え、激しく振盪して抽出し、
頂上の有機層を分離する。有機層を真空中で濃縮し、1:
1ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィにより生成物を精製し次
いで真空蒸留すると標記化合物1.0gが得られる。bp.110
〜125℃（0.5mmHg）。気相クロマトグラフィ（VPC）:30
m DB−５毛管カラム100（２）〜280（５）（15℃／分に
おいて）、保持時間7.28分、面積85.6％。GC/MS m/e 15
7,130,112,94,71,43。
ヒドロキシ酪酸エチルエステル（Saito,S.,et al,Chemi
stry Letters,1389〜1392頁（1984）の方法により製造
された）3.5g（24ミリモル）を含有する100ml丸底フラ
スコにトリエチルアミン7mlを加える。反応混合物を10
℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（3.7g、
20ミリモル）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌す
る。水50を加え次いで濃塩酸水溶液5mlを加える。振
盪後、下層を分離し、水100mlで３回洗浄し次いで真空
中で濃縮して油状物を得る。粗油状物をエタノール16ml
および水20ml中でスラリー状にし、その撹拌溶液にシア
ン化ナトリウム1.2gを加える。室温で16時間撹拌した後
に酢酸エチル50mlおよび塩化ナトリウム2gを加えること
により反応混合物を希釈する。この混合物を完全に振盪
し、放置して各層を分離させる。下方の水性層を酢酸エ
チル50mlで再洗浄する。有機層を合一し、真空中で濃縮
する。粗生成物を水60ml中に溶解し、水性層をトルエン
10mlで洗浄する。次に水性層を、塩化ナトリウム10gお
よび酢酸エチル100mlを加え、激しく振盪して抽出し、
頂上の有機層を分離する。有機層を真空中で濃縮し、1:
1ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィにより生成物を精製し次
いで真空蒸留すると標記化合物1.0gが得られる。bp.110
〜125℃（0.5mmHg）。気相クロマトグラフィ（VPC）:30
m DB−５毛管カラム100（２）〜280（５）（15℃／分に
おいて）、保持時間7.28分、面積85.6％。GC/MS m/e 15
7,130,112,94,71,43。
工程B:（5R）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ−５−
ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートの製造 方法Ａ テトラヒドロフラン−ヘプタン中に溶解したリチウム
ジイソプロピルアミド（2M、100kg）の−50℃における
撹拌溶液に第３ブチルアセテート（30kg、255モル）を
加え次いでテトラヒドロフラン3kgのリンス剤を加え、
その混合物を−45℃〜−５℃で50分間撹拌する。この混
合物に、テトラヒドロフラン30kg中の溶液としての
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル（10kg、64モル）を加える。反応混合物を−５℃〜−
30℃で30分間撹拌し次いで０℃で2.8N塩酸水溶液240
に移す。水性層を酢酸エチル50kgで抽出し、水性層を分
離し、酢酸エチル36kgで再抽出し、抽出物を合一し次い
で真空中で濃縮すると、単離されていない粗（5R）−1,
1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−ヘキサノエートが得られる。小試料を、1:1ヘ
キサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィにより精製する。1 H−NMR:（CDCl3）1.48（9H,s）,2.61（2H,m）,2.88（2
H,d）,3.43（2H,s）,3.58（1H,bs）,4.40（1H,m）。
ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートの製造 方法Ａ テトラヒドロフラン−ヘプタン中に溶解したリチウム
ジイソプロピルアミド（2M、100kg）の−50℃における
撹拌溶液に第３ブチルアセテート（30kg、255モル）を
加え次いでテトラヒドロフラン3kgのリンス剤を加え、
その混合物を−45℃〜−５℃で50分間撹拌する。この混
合物に、テトラヒドロフラン30kg中の溶液としての
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステ
ル（10kg、64モル）を加える。反応混合物を−５℃〜−
30℃で30分間撹拌し次いで０℃で2.8N塩酸水溶液240
に移す。水性層を酢酸エチル50kgで抽出し、水性層を分
離し、酢酸エチル36kgで再抽出し、抽出物を合一し次い
で真空中で濃縮すると、単離されていない粗（5R）−1,
1−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−ヘキサノエートが得られる。小試料を、1:1ヘ
キサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィにより精製する。1 H−NMR:（CDCl3）1.48（9H,s）,2.61（2H,m）,2.88（2
H,d）,3.43（2H,s）,3.58（1H,bs）,4.40（1H,m）。
MS:（EI）m/e,（％）:229（３）,228（26）,173（10）,
172（100）,154（62）,112（30）,59（50）,57（77）。
172（100）,154（62）,112（30）,59（50）,57（77）。
方法Ｂ 第３ブチルアセテート（60ml、0.44モル）、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル
（20g、0.11モル）およびテトラヒドロフラン150mlから
なる−50℃の撹拌溶液にテトラヒドロフラン中のリチウ
ムジイソプロピルアミド（1.5M、300ml）を15分で加
え、混合物を−45℃〜−50℃で90分間撹拌する。この溶
液に酢酸エチル300mlとともに５％塩酸水溶液700mlを加
える。水性層を分離し、残留している頂上の層を塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄する。次に有機層を真空中で濃縮
すると単離されていない粗（5R）−1,1−ジメチルエチ
ル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノ
エートが得られ、次いでそれを実施例２に記載の（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートへの製造
に向ける。
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル
（20g、0.11モル）およびテトラヒドロフラン150mlから
なる−50℃の撹拌溶液にテトラヒドロフラン中のリチウ
ムジイソプロピルアミド（1.5M、300ml）を15分で加
え、混合物を−45℃〜−50℃で90分間撹拌する。この溶
液に酢酸エチル300mlとともに５％塩酸水溶液700mlを加
える。水性層を分離し、残留している頂上の層を塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄する。次に有機層を真空中で濃縮
すると単離されていない粗（5R）−1,1−ジメチルエチ
ル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノ
エートが得られ、次いでそれを実施例２に記載の（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートへの製造
に向ける。
TLC:Rf＝0.15（1:1酢酸エチル：ヘキサン）、Kieselgel
60 F254の0.254mmシリカ薄層プレート使用。
60 F254の0.254mmシリカ薄層プレート使用。
実施例 ２ （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート 工程A:〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−1,1−ジメチルエチル６
−シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエートの製造 窒素雰囲気下、粗（5R）−1,1−ジメチルエチル６−
シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート
（実施例１）約52モルをテトラヒドロフラン90および
メタノール19中に溶解する。この溶液を−85℃に冷却
し、テトラヒドロフラン中に溶解したメトキシジエチル
ボランの50％溶液24を加える。この反応混合物を−97
℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム3.6kg（126モル）
を0.2kgずつ３時間かけて加える。この反応を５時間−9
3℃〜−85℃に維持し、室温に加温させしめ次いで窒素
雰囲気下に10時間放置する。酢酸7.5（118.5モル）を
加えることにより反応を停止させ次いで真空蒸留で濃縮
して油状物を得る。残留物をメタノール40とともに溶
解し、真空蒸留により濃縮し、メタノール44とともに
再溶解し次いで真空蒸留により再濃縮して茶色油状物を
得る。この油状物を酢酸エチル90中に取り入れ、脱イ
オン水30で洗浄する。酢酸エチル溶液を真空蒸留によ
り濃縮すると標記化合物の〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−1,1
−ジメチルエチル６−シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サノエートが得られ、これはそれ以上精製せずに使用さ
れる。
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート 工程A:〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−1,1−ジメチルエチル６
−シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエートの製造 窒素雰囲気下、粗（5R）−1,1−ジメチルエチル６−
シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート
（実施例１）約52モルをテトラヒドロフラン90および
メタノール19中に溶解する。この溶液を−85℃に冷却
し、テトラヒドロフラン中に溶解したメトキシジエチル
ボランの50％溶液24を加える。この反応混合物を−97
℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム3.6kg（126モル）
を0.2kgずつ３時間かけて加える。この反応を５時間−9
3℃〜−85℃に維持し、室温に加温させしめ次いで窒素
雰囲気下に10時間放置する。酢酸7.5（118.5モル）を
加えることにより反応を停止させ次いで真空蒸留で濃縮
して油状物を得る。残留物をメタノール40とともに溶
解し、真空蒸留により濃縮し、メタノール44とともに
再溶解し次いで真空蒸留により再濃縮して茶色油状物を
得る。この油状物を酢酸エチル90中に取り入れ、脱イ
オン水30で洗浄する。酢酸エチル溶液を真空蒸留によ
り濃縮すると標記化合物の〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−1,1
−ジメチルエチル６−シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキ
サノエートが得られ、これはそれ以上精製せずに使用さ
れる。
工程B:（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 粗〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−1,1−ジメチルエチル６−
シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエート（約50モ
ル）を2,2−ジメトキシプロパン67.5およびアセトン3
8.0中に溶解する。メタンスルホン酸（167ml）を加
え、その溶液を室温で２時間撹拌する。炭酸水素ナトリ
ウム水溶液50および酢酸エチル80を加えた後に反応
混合物を振盪し、各層を分離し、有機層をヘキサン80
で希釈する。有機層を水100で２回洗浄する。真空蒸
留により濃縮した後に残留物を温ヘキサン80中に溶解
する。冷却すると同時に結晶が生成し次いで濾過により
集めそして乾燥すると生成物10.1kgが灰色がかった白色
固形物として得られる。この物質を、50℃に加温するこ
とによりヘプタン80中に溶解し、徐々に10℃に冷却し
て再結晶し次いで濾過して生成物を集める。乾燥後に
（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート9.
1kgが灰色がかった白色固形物として得られる（mp64.7
〜68℃）。容認できるIR,NMR,C−NMRおよび分析値を示
す。
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテ
ートの製造 粗〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−1,1−ジメチルエチル６−
シアノ−3,5−ジヒドロキシヘキサノエート（約50モ
ル）を2,2−ジメトキシプロパン67.5およびアセトン3
8.0中に溶解する。メタンスルホン酸（167ml）を加
え、その溶液を室温で２時間撹拌する。炭酸水素ナトリ
ウム水溶液50および酢酸エチル80を加えた後に反応
混合物を振盪し、各層を分離し、有機層をヘキサン80
で希釈する。有機層を水100で２回洗浄する。真空蒸
留により濃縮した後に残留物を温ヘキサン80中に溶解
する。冷却すると同時に結晶が生成し次いで濾過により
集めそして乾燥すると生成物10.1kgが灰色がかった白色
固形物として得られる。この物質を、50℃に加温するこ
とによりヘプタン80中に溶解し、徐々に10℃に冷却し
て再結晶し次いで濾過して生成物を集める。乾燥後に
（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シアノメチル
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート9.
1kgが灰色がかった白色固形物として得られる（mp64.7
〜68℃）。容認できるIR,NMR,C−NMRおよび分析値を示
す。
200MHz NMR（CDCl3）δ1.36（m,1H）,1.42（s,3H）,1.4
9（s,9H）,1.50（s,3H）,1.79（dt,1H,J＝2.5Hz,J＝12.
1Hz）,2.40（dd,1H,J＝6.2Hz,J＝15.4Hz）,2.5−2.7
（m,1H）,2.55（d,2H,J＝6.1Hz）,4.18（m,1H）,4.32
（m,1H）。13 C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.74,25.09,28.24,29.88,3
5.58,42.50,65.20,65.81,80.87,99.48,116.68,169.75。
9（s,9H）,1.50（s,3H）,1.79（dt,1H,J＝2.5Hz,J＝12.
1Hz）,2.40（dd,1H,J＝6.2Hz,J＝15.4Hz）,2.5−2.7
（m,1H）,2.55（d,2H,J＝6.1Hz）,4.18（m,1H）,4.32
（m,1H）。13 C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.74,25.09,28.24,29.88,3
5.58,42.50,65.20,65.81,80.87,99.48,116.68,169.75。
GC/MS m/e 254,198,154,138,120,59,57,43,41。
フーリエ変換赤外分光スペクトル（FTIR）（KBr）941.
4,1116.2,1154.8,1188.3,1257.7,1293.7,1309.1,1368.
3,1725.8,2361.1,2983.5,2996.4cm-1。
4,1116.2,1154.8,1188.3,1257.7,1293.7,1309.1,1368.
3,1725.8,2361.1,2983.5,2996.4cm-1。
実施例 ３ （4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノ
エチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセ
テートの製造 無水アンモニア15kgを含有するメタノール100中に
溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シア
ノメチル−2,2−ジメチル−1,34−ジオキサン−４−ア
セテート（実施例２）8.2kg（30.5モル）の溶液を１％
モリブデン添加のラネーニッケル8kgのスラリーの存在
下で30℃において平方インチ当たり（psi）50ポンドで
水素ガスと反応させる。６時間後に水素吸収が停止し、
その混合物を20℃に冷却し、大気を排出し次いで窒素に
交換し、スラリーを濾過し、蒸留により濃縮し次に真空
蒸留すると96％純粋な（4R−シス）−1,1−ジメチルエ
チル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート7.8kgが透明な油状物とし
て得られる。
エチル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセ
テートの製造 無水アンモニア15kgを含有するメタノール100中に
溶解した（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−シア
ノメチル−2,2−ジメチル−1,34−ジオキサン−４−ア
セテート（実施例２）8.2kg（30.5モル）の溶液を１％
モリブデン添加のラネーニッケル8kgのスラリーの存在
下で30℃において平方インチ当たり（psi）50ポンドで
水素ガスと反応させる。６時間後に水素吸収が停止し、
その混合物を20℃に冷却し、大気を排出し次いで窒素に
交換し、スラリーを濾過し、蒸留により濃縮し次に真空
蒸留すると96％純粋な（4R−シス）−1,1−ジメチルエ
チル６−（２−アミノエチル）−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−アセテート7.8kgが透明な油状物とし
て得られる。
bp.125〜135℃（0.5mmHg）。
200MHz 1H−NMR（CDCl3）1.0−1.2（m,1H）,1.22（s,3
H）,1.31（s,12H）,1.35−1.45（m,3H）,2.15（dd,1H,J
＝15.1Hz,J＝6.2Hz）,2.29（dd,1H,J＝15.1Hz,J＝7.0H
z）,2.66（t,2H,J＝6.6Hz）,3.82（m,1H）,4.12（m,1
H）。13 C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.60,27.96,30.00,36.50,3
8.25,39.79,42.61,66.08,67.18,80.21,98.35,169.82。
H）,1.31（s,12H）,1.35−1.45（m,3H）,2.15（dd,1H,J
＝15.1Hz,J＝6.2Hz）,2.29（dd,1H,J＝15.1Hz,J＝7.0H
z）,2.66（t,2H,J＝6.6Hz）,3.82（m,1H）,4.12（m,1
H）。13 C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.60,27.96,30.00,36.50,3
8.25,39.79,42.61,66.08,67.18,80.21,98.35,169.82。
GC/MS m/e 202,200,173,158,142,140,114,113,100,99,9
7,72,57。
7,72,57。
FTIR（ニート）951.6,1159.9,1201.1,1260.3,1314.3,13
68.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2c
m-1。
68.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2c
m-1。
実施例 ４ （±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタ
ンアミドの〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（ＲＳ,
S＊）〕，〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S
＊）〕異性体混合物 工程A:4−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中に懸濁した４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−フェニルペンタンアミド（実施例Ａ）100kgの懸
濁液を窒素下で振盪しながら、β−アラニン8kg、ベン
ズアルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られ
た懸濁液を20時間水を除去しながら加熱還流する。さら
に別のヘキサン396kgおよび氷酢酸3kgを加え、１時間水
を除去しながら還流を続ける。反応混合物を20℃〜25℃
に冷却し、生成物を濾過により単離する。生成物を50℃
〜60℃でヘキサン中にスラリー状にし、冷却し次に濾過
することによって精製する。生成物を20℃〜25℃で水を
用いて２回スラリー状にし、濾過し次いで真空乾燥する
と４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェ
ニルメチレン）ペンタンアミド110kgが得られる。
ロピル〕−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタ
ンアミドの〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（ＲＳ,
S＊）〕，〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S
＊）〕異性体混合物 工程A:4−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−
（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造 ヘキサン660kg中に懸濁した４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−フェニルペンタンアミド（実施例Ａ）100kgの懸
濁液を窒素下で振盪しながら、β−アラニン8kg、ベン
ズアルデヒド47kgおよび氷酢酸13kgで処理する。得られ
た懸濁液を20時間水を除去しながら加熱還流する。さら
に別のヘキサン396kgおよび氷酢酸3kgを加え、１時間水
を除去しながら還流を続ける。反応混合物を20℃〜25℃
に冷却し、生成物を濾過により単離する。生成物を50℃
〜60℃でヘキサン中にスラリー状にし、冷却し次に濾過
することによって精製する。生成物を20℃〜25℃で水を
用いて２回スラリー状にし、濾過し次いで真空乾燥する
と４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェ
ニルメチレン）ペンタンアミド110kgが得られる。
mp 143.7〜154.4℃。
気相クロマトグラフィ（VPC）:30m DB−５毛管カラム50
℃〜270℃（15℃／分）,19.33分,99.7％（面積）。
℃〜270℃（15℃／分）,19.33分,99.7％（面積）。
ガスクロマトグラフィ／質量分析（GC/MS）:M/Z 293
（Ｍ）＋。
（Ｍ）＋。
核磁気共鳴（1H−NMR）：（CDCl3）δ1.16（6H,d）,3.3
0（1H,quin.）,7.09（1H,m）,7.28（5H,m）,7.49（5H,
m）,8.01（1H,brs）。
0（1H,quin.）,7.09（1H,m）,7.28（5H,m）,7.49（5H,
m）,8.01（1H,brs）。
工程B:（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベン
ゼンブタンアミドの〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（Ｒ
＊,S＊）〕，〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ（Ｒ＊,S
＊）〕異性体混合物の製造 無水のエタノール300中に溶解した３−エチル−５
−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチルチアゾリウ
ムブロミド17.5kgの溶液をエタノール275の蒸留によ
り濃縮する。アルゴン雰囲気下、４−メチル−３−オキ
ソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタン
アミド100kg（340モル）、トリエチルアミン47.5（34
0モル）および４−フルオロベンズアルデヒド40（375
モル）を加える。得られた溶液を撹拌し、75℃〜80℃で
23時間加熱する。スラリーをイソプロパノール600中
に80℃で溶解する。得られた溶液を徐々に冷却し、生成
物を濾過により単離する。沈殿をイソプロパノールで洗
浄し次いで真空乾燥すると（±）４−フルオロ−α−
〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ
−β−ジフェニルベンゼンブタンアミドの〔Ｒ−
（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕，〔Ｓ−
（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体混合
物99kgが得られる。
キソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベン
ゼンブタンアミドの〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（Ｒ
＊,S＊）〕，〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ（Ｒ＊,S
＊）〕異性体混合物の製造 無水のエタノール300中に溶解した３−エチル−５
−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチルチアゾリウ
ムブロミド17.5kgの溶液をエタノール275の蒸留によ
り濃縮する。アルゴン雰囲気下、４−メチル−３−オキ
ソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタン
アミド100kg（340モル）、トリエチルアミン47.5（34
0モル）および４−フルオロベンズアルデヒド40（375
モル）を加える。得られた溶液を撹拌し、75℃〜80℃で
23時間加熱する。スラリーをイソプロパノール600中
に80℃で溶解する。得られた溶液を徐々に冷却し、生成
物を濾過により単離する。沈殿をイソプロパノールで洗
浄し次いで真空乾燥すると（±）４−フルオロ−α−
〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ
−β−ジフェニルベンゼンブタンアミドの〔Ｒ−
（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕，〔Ｓ−
（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体混合
物99kgが得られる。
mp 206.8℃〜207.6℃。1 H−NMR（CDCl3）δ1.03（3H,d）,1.22（3H,d）,2.98
（1H,quin.）,4.91（1H,d,J＝11Hz）,5.51（1H,d,J＝11
Hz）,6.98−7.43（12H,m）,8.17（2H,dd）,9.41（1H,br
s）。
（1H,quin.）,4.91（1H,d,J＝11Hz）,5.51（1H,d,J＝11
Hz）,6.98−7.43（12H,m）,8.17（2H,dd）,9.41（1H,br
s）。
高速液体クロマトグラフィ（HPLC）：（アセトニトリ
ル：テトラヒドロフラン：水）（40:25:55） Econosil C185μ 25cm,1.0mL/分,254nm 16.77分,99.2％
（面積）。
ル：テトラヒドロフラン：水）（40:25:55） Econosil C185μ 25cm,1.0mL/分,254nm 16.77分,99.2％
（面積）。
実施例 ５ （2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−
ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カル
ボキサミド 方法Ａ 工程:A（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（9:1）50ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例３）1.36g（4.97ミリモル）および（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミ
ドの〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕，
〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性
体混合物（実施例４）1.60g（3.83ミリモル）の溶液を2
4時間還流下で加熱する。溶液を僅かに冷却し、２−プ
ロパノール15mlを加える・この混合物を25℃に冷却し、
次いで濾過して（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−
メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート1.
86gが黄色固形物として得られる。
−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−
ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カル
ボキサミド 方法Ａ 工程:A（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−
〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエ
チル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテートの製造 ヘプタン：トルエン（9:1）50ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例３）1.36g（4.97ミリモル）および（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミ
ドの〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕，
〔Ｓ−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性
体混合物（実施例４）1.60g（3.83ミリモル）の溶液を2
4時間還流下で加熱する。溶液を僅かに冷却し、２−プ
ロパノール15mlを加える・この混合物を25℃に冷却し、
次いで濾過して（4R−シス）−1,1−ジメチルエチル６
−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−
メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテート1.
86gが黄色固形物として得られる。
1H−NMR（CDCl3,200MHz）δ１−1.7（m,5H）,1.30（s,3
H）,1.36（s,3H）,1.43（s,9H）,1.53（d,6H,J＝7.1H
z）,2.23（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,2.39（dd,1H,J
＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,3.5−3.9（m,3H）,4.0−4.2（m,2
H）,6.8−7.3（m,14H）。13 C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.69,21.60,21.74,26.12,2
7.04,28.12,29.95,36.05,38.10,40.89,42.54,65.92,66.
46,80.59,98.61,115.00,115.34,115.42,119.52,121.78,
123.36,126.44,128.21,128.31,128.52,128.75,130.43,1
33.01,133.17,134.69,138.38,141.47,159.72,164.64,16
9.96。
H）,1.36（s,3H）,1.43（s,9H）,1.53（d,6H,J＝7.1H
z）,2.23（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,2.39（dd,1H,J
＝15.3Hz,J＝6.3Hz）,3.5−3.9（m,3H）,4.0−4.2（m,2
H）,6.8−7.3（m,14H）。13 C−NMR（CDCl3,50MHz）δ19.69,21.60,21.74,26.12,2
7.04,28.12,29.95,36.05,38.10,40.89,42.54,65.92,66.
46,80.59,98.61,115.00,115.34,115.42,119.52,121.78,
123.36,126.44,128.21,128.31,128.52,128.75,130.43,1
33.01,133.17,134.69,138.38,141.47,159.72,164.64,16
9.96。
工程B:（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 （4S−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−
（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）
−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37g（6.68ミ
リモル）をテトラヒドロフラン200ml中に溶解し、10％
塩酸溶液15mlを加え、その溶液を15時間撹拌する。この
溶液に水酸化ナトリウム（3.6g）を加え、混合物を30時
間撹拌する。水150ml、ヘキサン90mlを加えることによ
り反応を停止させ、各層を分離する。水性層を希塩酸溶
液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで
抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加え次いでそ
の溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮し、濃縮
物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次に濃塩酸１滴で処理
する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し次いでトル
エン3.0ml中に溶解する。（2R−トランス）−５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,
4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕
−1H−ピロール−３−カルボキサミド（3.01g）が２つ
の群で単離される。
ル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−
１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−
３−カルボキサミドの製造 （4S−シス）−1,1−ジメチルエチル６−〔２−〔２−
（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）
−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕−1H−ピロール−１−イル〕エチル〕−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキサン−４−アセテート4.37g（6.68ミ
リモル）をテトラヒドロフラン200ml中に溶解し、10％
塩酸溶液15mlを加え、その溶液を15時間撹拌する。この
溶液に水酸化ナトリウム（3.6g）を加え、混合物を30時
間撹拌する。水150ml、ヘキサン90mlを加えることによ
り反応を停止させ、各層を分離する。水性層を希塩酸溶
液で酸性化し、３時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで
抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加え次いでそ
の溶液を18時間放置する。溶液を真空中で濃縮し、濃縮
物を酢酸エチル50ml中に再溶解し次に濃塩酸１滴で処理
する。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し次いでトル
エン3.0ml中に溶解する。（2R−トランス）−５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,
4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕
−1H−ピロール−３−カルボキサミド（3.01g）が２つ
の群で単離される。
方法Ｂ ヘプタン：トルエン（9:1）60ml中に溶解した（4R−
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例３）2.56g（9.36ミリモル）および（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
の〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕，〔Ｓ
−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体混
合物（実施例４）3.00g（7.20ミリモル）の溶液を還流
下で24時間加熱する。溶液を冷却し、テトラヒドロフラ
ン300mlおよび水中の飽和塩化アンモニウム150ml中に注
ぐ。各層を分離し、有機層を10％塩酸溶液15mlに加えそ
して溶液を15時間撹拌する。この溶液に水酸化ナトリウ
ム（3.6g）を加え、混合物を30時間撹拌する。水150m
l、ヘキサン90mlを加えることによって反応を停止し次
に各層を分離する。水性層を希塩酸溶液で酸性化し、３
時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで抽出する。酢酸エ
チル溶液に濃塩酸１滴を加え、その溶液を18時間放置す
る。溶液を真空中で濃縮し、濃縮物を酢酸エチル50ml中
に再溶解し次いで濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間
撹拌し、真空中で濃縮し、トルエン3.0ml中に溶解す
る。（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−
カルボキサミド（2.92g）が２つの群で単離される。
シス）−1,1−ジメチルエチル６−（２−アミノエチ
ル）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−アセテー
ト（実施例３）2.56g（9.36ミリモル）および（±）４
−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕
−γ−オキソ−N,β−ジフェニルベンゼンブタンアミド
の〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕，〔Ｓ
−（Ｒ＊,R＊）〕および〔Ｓ−（Ｒ＊,S＊）〕異性体混
合物（実施例４）3.00g（7.20ミリモル）の溶液を還流
下で24時間加熱する。溶液を冷却し、テトラヒドロフラ
ン300mlおよび水中の飽和塩化アンモニウム150ml中に注
ぐ。各層を分離し、有機層を10％塩酸溶液15mlに加えそ
して溶液を15時間撹拌する。この溶液に水酸化ナトリウ
ム（3.6g）を加え、混合物を30時間撹拌する。水150m
l、ヘキサン90mlを加えることによって反応を停止し次
に各層を分離する。水性層を希塩酸溶液で酸性化し、３
時間撹拌し次いで酢酸エチル150mlで抽出する。酢酸エ
チル溶液に濃塩酸１滴を加え、その溶液を18時間放置す
る。溶液を真空中で濃縮し、濃縮物を酢酸エチル50ml中
に再溶解し次いで濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間
撹拌し、真空中で濃縮し、トルエン3.0ml中に溶解す
る。（2R−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニル−１−
〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−
2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−
カルボキサミド（2.92g）が２つの群で単離される。
出発物質の製造 例Ａ ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド 機械的撹拌機、温度計および蒸留用装置を具備した12
三つ口丸底フラスコにトルエン2.6、メチル４−メ
チル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12モル）およ
びエチレンジアミン72g（1.18モル）を仕込む。混合物
を80℃に加熱し、アニリン0.49kgを仕込む。混合物を還
流させ、蒸留を開始する。40分後にさらに別のアニリン
0.245kgを仕込み次いで40分間隔でさらに別の２つの部
分のアニリン（0.245kgおよび0.25kg）を仕込む。さら
に１〜５時間蒸留を続けてから全量985mlの溶媒を除去
する。溶液を室温で16時間撹拌し、さらに550mlの溶媒
を真空蒸留（約85mmHgで）により除去する。混合物を冷
却し、水２を仕込むと油状物が得られる。混合物を40
℃に加温し、さらに1.0の水を仕込む。トルエン−水
の混合物700mlを真空蒸留（約20mmHg）により除去す
る。水２を仕込み、混合物を10日間放置する。生成物
を濾過により単離し次いで３回ヘキサンで洗浄する。真
空乾燥すると４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペ
ンタンアミド1.7kgが水和物として得られる。mp 46.5℃
〜58.8℃。
三つ口丸底フラスコにトルエン2.6、メチル４−メ
チル−３−オキソペンタノエート1.73kg（12モル）およ
びエチレンジアミン72g（1.18モル）を仕込む。混合物
を80℃に加熱し、アニリン0.49kgを仕込む。混合物を還
流させ、蒸留を開始する。40分後にさらに別のアニリン
0.245kgを仕込み次いで40分間隔でさらに別の２つの部
分のアニリン（0.245kgおよび0.25kg）を仕込む。さら
に１〜５時間蒸留を続けてから全量985mlの溶媒を除去
する。溶液を室温で16時間撹拌し、さらに550mlの溶媒
を真空蒸留（約85mmHgで）により除去する。混合物を冷
却し、水２を仕込むと油状物が得られる。混合物を40
℃に加温し、さらに1.0の水を仕込む。トルエン−水
の混合物700mlを真空蒸留（約20mmHg）により除去す
る。水２を仕込み、混合物を10日間放置する。生成物
を濾過により単離し次いで３回ヘキサンで洗浄する。真
空乾燥すると４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペ
ンタンアミド1.7kgが水和物として得られる。mp 46.5℃
〜58.8℃。
HPLC:98.8％−保持時間3.56分。乾燥基準で65/35のアセ
トニトリル／水。
トニトリル／水。
VPC:87.6％−保持時間12.43分、さらに10％アニリン
（分解）。
（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミラー，アラン アメリカ合衆国ノースカロライナ州 27540．ホリースプリングズ．リツジス トンプレイス4904 (72)発明者 ナンニンガ，トマス・ノーマン アメリカ合衆国ミシガン州 49424．ホ ランド．ノースワンハンドレツドアンド フオーテイフイフスアベニユー 346 (56)参考文献 特開 平１−199945（ＪＰ，Ａ) 米国特許4611067（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 253/30 C07C 255/21 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式II （式中、Ｒは炭素原子数１〜10のアルキル、アリルまた
はベンジルである）の化合物を−80℃〜室温において式
III （式中、R2は亜鉛、マグネシウムまたはリチウムであ
る）の化合物および溶媒で処理して式Ｉ の化合物を得ることからなる式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項２】（ａ）式Ｖ （式中、Ｒは炭素原子数１〜10のアルキル、アリルまた
はベンジルでありそしてＸは離脱基である）の化合物を
溶媒中０℃から溶媒の還流温度において式IV R1−CN IV （式中、R1はテトラアルキルアンモニウム、銀、銅
（Ｉ）、銅（II）、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属である）の化合物で処理して式II （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を得る
かまたは場合により、式VI （式中、Ｒは上で定義した通りである）の化合物を溶媒
中０℃から溶媒の還流温度において式IVの化合物で処理
して式IIの化合物を得；次いで （ｂ）式IIの化合物を−80℃から室温において式III （式中、R2は亜鉛、マグネシウムまたはリチウムであ
る）の化合物および溶媒で処理して式Ｉ の化合物を得ることからなる請求項１記載の式Ｉの化合
物の製造方法。 - 【請求項３】工程（ａ）での溶媒がエタノール−水の混
合物、ジメチルホルムアミド−水の混合物およびテトラ
ヒドロフラン−水の混合物からなる群より選択される請
求項２記載の方法。 - 【請求項４】工程（ａ）で式IVの化合物がシアン化テト
ラアルキルアンモニウム、シアン化銀、シアン化第１
銅、シアン化第２銅、シアン化ナトリウムおよびシアン
化カリウムからなる群より選択される請求項２記載の方
法。 - 【請求項５】工程（ａ）での式Ｖの化合物が（Ｓ）４−
ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、（Ｓ）４
−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、（Ｓ）
４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステル、
（Ｓ）４−メタンスルホニルオキシ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステル、（Ｓ）４−メタンスルホニルオキシ
−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル、（Ｓ）４−メタ
ンスルホニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエ
ステル、（Ｓ）４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３
−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、（Ｓ）４−ｐ−トル
エンスルホニルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエス
テルおよび（Ｓ）４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−
３−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルエステルからなる群より
選択される請求項２記載の方法。 - 【請求項６】式IIIの化合物がリチウム第３ブチルアセ
テートである請求項２記載の方法。 - 【請求項７】工程（ｂ）での溶媒がテトラヒドロフラ
ン、ヘキサン、ジエチルエーテル、第３ブチルメチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン−ヘキサン、テトラヒドロ
フラン−ジエチル−エーテル、テトラヒドロフラン−第
３ブチルメチルエーテル、ヘキサン−ジエチルエーテ
ル、ヘキサン−第３ブチルメチルエーテルおよびジエチ
ルエーテル−第３ブチルメチルエーテルからなる群より
選択される請求項２記載の方法。
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