MXPA02004078A - Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. - Google Patents
Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino.Info
- Publication number
- MXPA02004078A MXPA02004078A MXPA02004078A MXPA02004078A MXPA02004078A MX PA02004078 A MXPA02004078 A MX PA02004078A MX PA02004078 A MXPA02004078 A MX PA02004078A MX PA02004078 A MXPA02004078 A MX PA02004078A MX PA02004078 A MXPA02004078 A MX PA02004078A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- processing
- supply
- container
- butyl ether
- atorvastatin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino incluye la adicion de tert-butil eter de metilo extra a la mezcla de reaccion para supersaturar la matriz de cristalizacion. Una pasta simiente se elabora en un envase de elaboracion/suministro, bajo presion, para la mezcla de reaccion. El proceso produce calcio de atorvastatin cristalino, que tiene la estructura (1) dentro de un rango de tamano consistente a una escala industrial.
Description
PROCESO A ESCALA INDUSTRIAL PARA PRODUCIR SAL DE HE I CALCIO DE TRIHIDRATO DE ATORVASTATIN CRISTALINO
Introducción La invención se refiere a un proceso mejorado para producir calcio de atorvastatin cristalino que se conoce por el nombre químico [R- (R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-ß,d-di idroxi-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)carbonil]-1 H-pirrola-1 -sal de hemi calcio de ácido heptanóico. Atorvastatin es útil como un inhibidor competitivo y selectivo de la enzima 3-hidroxi-3-metílglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima que limita la proporción que convierte 3-hidroxi-3-metilglutaril- coenzima A en mevalonato, un precursor de esteróles tal como colesterol. La conversión de HMG-CoA en mevalonato es una etapa temprana y que limita la proporción en biosíntesis de colesterol. Atorvastatin así como también algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en humanos y de esta manera son útiles como un agente hipolipidémico e hipocolesterolémico. El hígado es el sitio principal de acción y el sitio principal de síntesis de colesterol. Los estudios patológicos y clínicos muestran que los niveles de plasma elevados de colesterol total y triglicéridos asociados promueven la ateroesclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular. La Patente de Estados Unidos Número 4,681 ,893, que se incorpora en la presente para referencia, describe ciertos trans-6-f2-(3- o 4-carboxamido-substituido-pirrol-1 -il)alquil]-4-hidroxi-piran-2-onas lyendo trans (+)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrah-dr «-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrola-3-carboxamida. La Patente de Estados Unidos Número 5,273,995, que se incorpora en la presente para referencia, describe el enantiómero que tiene la forma R del ácido de anillo abierto de trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N, 4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrola-3-carboxamida, es decir, [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-ß,d-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrola-1 -ácido heptanóico. Los compuestos de atorvastatin arriba descritos se han preparado por una vía convergente superior descrita en las siguientes Patentes de Estados Unidos Números 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482 y 5,149,837 que se incorporan en la presente para referencia y Baumann K.L., Butler D.E., Deering C.F., et al., Tetrahedron Letters 1992;33:2283-2284. Uno de los intermedios críticos descritos en la Patente de Estados Unidos Número 5,097,045 también se ha producido utilizando nueva química, como se describe en la Patente de Estados Unidos Número 5,155,251, que se incorpora en la presente para referencia y Brower P.L., Butler D.E., Deering C.F., et al., Tetrahedron Letters 1992;33:2279-2282. Las Patentes de Estados Unidos Números 5,216,174 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,109,488; 5,969,156 US6,087,511; US5,998,663 y WO99/32434 que se incorporan en la presente para referencia, describen varios procesos e intermedios claves
^.^-----6-----*. ... ,.^---»- g-----t--.----t,--i--J-a-A,«-B-g.j -t-A.--.-i.- reparar atorvastatin. Atorvastatin se prepara como su sal de calcio, es decir, [R- (R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-ß,d-dihidroxi-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4- [(fenilam?no)carbonil]-1 H-pirrola-1 -sal de calcio de ácido heptanóico (2:1 ). La sal de calcio es deseable ya que permite que la atorvastatin se formule convenientemente en, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pastillas, polvos, y lo similar para administración oral. Se encontró inesperadamente que en escala ascendente a una escala industrial comercial, el tamaño de cristal promedio de calcio de atorvastatin fue en algunos casos más pequeño que el esperado. El objeto de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar un proceso para producir calcio de atorvastatin cristalino en una escala industrial que rutinaria y consistentemente produce material en un rango de tamaño consistente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención se proporciona un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino que comprende las etapas de: reaccionar una mezcla de lactona de atorvastatin, metanol y ferf-butil éter de metilo con hidróxido de sodio para formar la sal de sodio de anillo abierto; formar una capa acuosa rica producto y una capa orgánica que comprende tenf-butil éter de metilo que contiene impurezas; remover la capa orgánica que comprende ferf-butil éter de
lio que contiene impurezas; extraer la capa acuosa rica producto con ferf-butil éter de metilo; agregar una carga extra de ferf-butil éter de metilo a un envase que contiene la capa acuosa rica producto en una cantidad de al menos 1 % p/v de los contenidos del envase; sellar el envase de reacción ; calentar los contenidos del envase de reacción sellado a 47 a 57°C en la presencia de la carga extra de ferf-butil éter de metilo que satura la matriz de cristalización en calentamiento; y agregar hemihidrato de acetato de calcio al envase de reacción sellado para formar sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin. Se encontró que la adición de una carga extra de ferf-butil éter de metilo después de las extracciones con ferf-butil éter de metilo asegura una matriza de cristalización saturada a la temperatura elevada que tiene suficiente contenido de solvente orgánico que compensa cualquier solubilidad incrementada con calor y cualquier pérdida al espacio superior y se encontró sorprendentemente que resulta en la formación de cristales de calcio de atorvastatin dentro de un rango de tamaño consistente en una escala industrial. En una modalidad preferida de la invención el proceso incluye las etapas de: preparar una pasta mezclada en un envase de elaboración/suministro de pasta presurizado al: ít introducir agua en el envase de elaboración/suministro; introducir metanol en el envase de elaboración/suministro; agregar subsecuentemente cristales simientes de sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin al envase de elaboración/suministro; y después de la adición de hemihidrato de acetato de calcio al envase, agregar la mezcla simiente así formada del envase de elaboración/suministro presurizado al envase de reacción sellado bajo presión para mantener la saturación de la matriz de cristalización por ferf- butil éter de metilo a la temperatura elevada en el envase de reacción. Preferentemente el proceso incluye la etapa de agitar el metanol y agua en el envase de elaboración/suministro para producir una mezcla solvente antes de la adición de los cristales simientes al envase de elaboración/suministro. En una modalidad de la invención, el proceso incluye la etapa de mezclar la mezcla de agua, metanol y cristales simientes de sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin en el envase de elaboración/suministro para formar una pasta de cristal simiente para su suministro desde el envase de elaboración/suministro de pasta presurizado hacia el envase de reacción presurizado sellado que contiene la matriz de cristalización saturada con ferf-butil éter de metilo. En una modalidad preferida el envase de elaboración/suministro se monta pivotalmente en una estructura de soporte y la mezcla de agua y metanol se agitan al sacudir el envase de elaboración/suministro para producir la mezcla solvente. En una modalidad particularmente preferida el envase de
íración/suministro se monta pivotalmente en una estructura de soporte y la mezcla solvente y cristales simientes se mezclan al sacudir el envase de elaboración/suministro para formar la pasta de cristal simiente. La invención también proporciona un proceso que permite que una pasta de semilla de atorvastatin se prepare rápida y eficientemente y que pueda introducirse al envase de reacción bajo presión, manteniendo así un sistema sellado. Un sistema sellado se mantiene durante todo el proceso de cristalización de calcio de atorvastatin para evitar la pérdida de solventes a evaporación. En una modalidad de la invención, el suministro de la pasta de semilla del envase de elaboración/suministro presurizado en el envase de reacción presurizado sellado se comienza no más de 5 minutos después del comienzo de la adición de acetato de calcio.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención se entenderá de manera más clara a partir de la siguiente descripción dada a manera de ejemplo solamente con referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales: La Figura 1 es una vista en perspectiva del envase de elaboración/suministro utilizado en el proceso de la invención; La Figura 2 es una vista elevacional frontal del envase de elaboración/suministro; y La Figura 3 es una vista lateral del envase de elaboración/suministro que ilustra la dirección de movimiento cuando el envase se sacude.
^l^i-Ja-á-J - 1*. ***^--«- .--«1-----^-. -» .^^fa -te - iitiriTUinrrüfi r- ""tlfiÉMi fftrm- DESCRIPCIÓN DETALLADA La invención se entenderá de manera más clara a partir de la siguiente descripción dada solamente a manera de ejemplo. El calcio de atorvastatin cristalino es un sólido blanco a blancuzco que es insoluble en soluciones acuosas de pH4 y arriba. El calcio de atorvastatin es muy ligeramente soluble en agua destilada, regulador de fosfato pH 7.4y acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol y libremente soluble en metanol. El trihidrato de calcio de atorvastatin cristalino tiene la siguiente estructura química.
Esquema 1 El proceso para la preparación de calcio de atorvastatin de lactona de atorvastatin incluye la saponificación en una mezcla de agua/alcohol de metílo/ferf-butil éter de metilo (2-metoxi-2-metil-propano; ferf-butil metil éter) con hidróxido de sodio. La capa acuosa que contiene la sal de sodio de atorvastatin se enjuaga con ferf-butil éter de metilo para remover pequeñas cantidades de impurezas del proceso. Una alícuota
de ferf-butil éter de metilo se agrega a la matriz de cristalización. La metástasis de sal de sodio a calcio con cristalización concurrente se realiza por la lenta adición de una solución de acetato de calcio acuosa a la sal de solución de sal de sodio. Para asegurar la cristalización simultánea con adición, la mezcla se reacción se siembra con atorvastatin cristalino poco después del inicio de la adición de acetato de calcio. El producto se aisla por filtración y, después de enjuagarse con agua/alcohol de metilo y agua, se centrífuga, seca al vacío y muele para dar atorvastatin cristalino como el trihidrato. Este esquema de reacción se muestra en el Esquema 2 de abajo.
Esquema 2 Principalmente, la matriz de cristalización consiste de agua, algo de metanol, ferf-butil éter de metilo y atorvastatin de sodio. Terf-butil éter de metilo es un compuesto orgánico que es líquido a temperatura ambiente. Se utiliza en el proceso para preparar atorvastatin para remover impurezas generadas por el proceso y/o impurezas presentes en la lactona. 7~erf-butil éter de metilo es muy volátil y en la matriz de álización podría perderse al espacio superior del envase de reacción perturbando así el equilibrio de la matriz de cristalización. Se encontró que la adición de una carga extra de ferf-butil éter de metilo después de las extracciones con ferf-butil éter de metilo asegura una matriz cristalina saturada a la temperatura elevada que tiene suficiente contenido de solvente orgánico que compensa cualquier pérdida al espacio superior o incrementa la solubilidad con calor y se encuentra sorprendentemente que resulta en la formación de cristales de calcio de atorvastatin con un rango de tamaño consistente a una escala industrial. La invención también proporciona un proceso que permite que una pasta simiente de atorvastatin se prepare rápida y eficientemente y que pueda introducirse al envase de reacción bajo presión manteniendo así un sistema sellado. Un sistema sellado se mantiene por todo el proceso de cristalización de calcio de atorvastatin para evitar la pérdida de solventes a evaporación. Las Figuras 1 a 3 ilustran un envase de elaboración/suministro 1 para cargar, bajo presión, cristales simientes de calcio de atorvastatin a un envase de reacción. El envase de elaboración/suministro 1 comprende una base con embudo 2, una tapa superior 3 y una pared lateral generalmente cilindrica 4 que se extiende entre la base 2 y la tapa 3. La base 2 tiene un tubo de salida 5 ajustado con una válvula manualmente operada 6. Una manguera de salida puede conectarse a través de un acoplamiento de liberación rápida al tubo de salida 5 La tapa 3 tiene un tubo de entrada 1 0 con un extremo saliente 1 1 y una ramificación lateral 12 ajustada con una válvula manual 1 3 para
->L-.----?-t-ia---- -? su conexión a través de un acoplamiento de liberación rápida a una matogitó i alimentada. La tapa 3 tiene una línea de conexión 1 5 con un indicador de presión 16 y una válvula de seguridad de presión 17. Un par de pasadores diámetricamente opuestos 1 9 se monta a y se extiende hacia arriba de la pared lateral 4 para embragarse en monturas 20 llevadas en una estructura de soporte 21 que tiene ruedas pequeñas pivotantes de embrague terrestres 22. Un mango 25 en la forma de una longitud de tubo se une a la pared lateral del envase 4 para facilitar el movimiento de sacudida del envase 1 para mezclar los contenidos. En uso, los solventes se agregan a través del tubo de entrada 10 y simiente de calcio de atorvastatin , se agrega después del retiro de la tapa 3. El mezclado directo se facilita al sacudir el envase 1 . Este proceso se lleva a cabo bajo presión y, al terminar el mezclado, los contenidos del envase 1 se suministran rápidamente bajo presión a través de la línea de entrada 5 a un envase de reacción. La invención se entenderá de manera más clara a partir del siguiente ejemplo. Eiemplo 1 250 kg de lactona de atorvastatin, 1028 kg de ferf-butil éter de metilo y 496 kg de metanol se cargan a un envase de reacción con línea vitreo de 6000 litros. La lactona se prepara como se describe en US 5,273,995, los contenidos completos de la cual se incorporan para referencia. La mezcla de reacción se agita y calienta a aproximadamente 30°C para disolver la lactona. Cuando la lactona se disuelve, aproximadamente 3200 litros de solución caustica se agregan (19 kg de hidróxido de sodio, 97.5% disuelto en 3165 litros de agua desionizada). Los contenidos del envase se calientan a 47 a 57°C y agitan por al menos 45 minutos. Después de enfriar a 25 a 35°C bajo un atmósfera inerte los contenidos se dejan asentar y la capa orgánica se descarta. 765 kg de ferf-butil éter de metilo se carga a la capa acuosa, los contenidos se mezclan y se dejan asentar. La capa orgánica se descarta. 63 kg de ferf-butil éter de metilo extra se carga en la capa acuosa rica producto en el envase de reacción que se sella después. Los contenidos del envase de reacción sellado se calientan a 47 a 57°C manteniendo un sistema presurizado. Una solución de acetato de calcio (40 kg de hemihidrato de acetato de calcio en 1365 litros de agua desionizada) se transfiere al envase presurizado. Poco después del inicio de la adición de acetato de calcio la transferencia se detiene y se introduce simiente de sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin, preparado como se describe en US5, 969, 156 que se incorpora en la presente para referencia. Una pasta simiente se prepara al cargar 37 litros de agua desionizada y 1 3 kg de metanol a un envase de elaboración/suministro de acero inoxidable 1 como se describe arriba con referencia a las Figuras 1 a 3. La mezcla solvente se agita al sacudir el envase 1 de atrás hacia delante. 3.6 kg de cristales simientes de calcio de atorvastatin se cargan entonces a la mezcla solvente. Los contenidos del envase de suministro 1 se mezclan entonces al sacudir hasta que una pasta simiente se forme. La presión se aplica al envase de elaboración/suministro 1 de manera que
^..^-¿ft-».--^- -^-<-«^a,,*-.-Aafca^., látf esión en el envase 1 es mayor a la del envase de reacción al cual sus contenidos se suministran. El envase de elaboración/suministro 1 se une entonces al envase de reacción a través de una manguera flexible unida la tubo de salida y la pasta simiente se carga rápidamente durante 2 a 3 minutos, bajo presión, en el envase de reacción. Hemos encontrado que para los resultados óptimos, el suministro de la pasta simiente debería comenzarse no más de 5 y no menos de 3 minutos después de la adición de acetato de calcio. Después de la adición de la pasta simiente, la adición de acetato de calcio se resume inmediatamente para completar la transferencia de calcio. La pastilla producto se enjuaga primero con una solución de metanol/agua seguida por un enjuague de agua. El producto se seca a 60° a 70° al vacío por 1 a 4 días para producir calcio de atorvastatin. El producto seco se carga entonces en tambores. Hemos encontrado que el proceso facilita la producción de rutina de calcio de atorvastatin a una escala industrial con un rango de tamaño consistente. La invención no se limita a las modalidades descritas de aquí en adelante que pueden variarse en detalle.
^- A^.A¡. --ia i^
Claims (8)
- - ÍP? REIVINDICACIONES 1 . Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino que comprende las etapas de: reaccionar una mezcla de lactona de atorvastatin, metanol y ferf-butil éter de metilo con hidróxido de sodio para formar la sal de sodio de anillo abierto; formar una capa acuosa rica producto y una capa orgánica que comprende ferf-butil éter de metilo que contiene impurezas; remover la capa orgánica que comprende ferf-butil éter de metilo que contiene impurezas; extraer la capa acuosa rica producto con ferf-butil éter de metilo; agregar una carga extra de ferf-butil éter de metilo a un envase que contiene la capa acuosa rica producto en una cantidad de al menos 1 % p/v de los contenidos del envase; sellar el envase de reacción; calentar los contenidos del envase de reacción sellado a 47 a 57°C en la presencia de la carga extra de ferf-butil éter de metilo que satura la matriz de cristalización en calentamiento; y agregar hemihidrato de acetato de calcio al envase de reacción sellado para formar sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin.
- 2. Un proceso según la reivindicación 1 , que incluye las etapas de: preparar una pasta mezclada en un envase de el loración/suministro de pasta presurizado al: introducir agua en el envase de elaboración/suministro; introducir metanol en el envase de elaboración/suministro; agregar subsecuentemente cristales simientes de sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin al envase de elaboración/suministro; y después de la adición de hemihidrato de acetato de calcio al envase, agregar la mezcla simiente así formada del envase de elaboración/suministro presurizado al envase de reacción sellado bajo presión para mantener la saturación de la matriz de cristalización por tert- butil éter de metilo a la temperatura elevada en el envase de reacción.
- 3. Un proceso según la reivindicación 2, que incluye la etapa de agitar el metano y agua en el envase de elaboración/suministro para producir una mezcla solvente antes de la adición de los cristales simientes al envase de elaboración/suministro.
- 4. Un proceso según la reivindicación 2 o 3, que incluye la etapa de mezclar la mezcla de agua, metanol y cristales simientes de sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin en el envase de elaboración/suministro para formar una pasta de cristal simiente para su suministro desde el envase de elaboración/suministro de pasta presurizado al envase de reacción presurizado sellado que contiene la matriz de cristalización calentada saturada con ferf-butil éter de metilo.
- 5. Un proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque el envase de elaboración/suministro se monta pivotalmente en una estructura de soporte y la mezcla de agua y metanol se agitan al sacudir el envase de elaboración/suministro para producir la mezcla solvente.
- 6. Un proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el envase de elaboración/suministro se monta pivotalmente en una estructura de soporte y la mezcla solvente y cristales simientes se mezclan al sacudir el envase de elaboración/suministro para formar la pasta de cristal simiente.
- 7. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque el suministro de la pasta simiente desde el envase de elaboración/suministro presurizado al envase de reacción presurizado sellado es no más de 5 minutos después del comienzo de la adición de acetato de calcio.
- 8. Un proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque el suministro de la pasta simiente se comienza no menos de 3 minutos después de la adición de acetato de calcio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IE9900132 | 1999-12-17 | ||
| PCT/IE2000/000150 WO2001044180A1 (en) | 1999-12-17 | 2000-12-18 | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02004078A true MXPA02004078A (es) | 2002-10-11 |
Family
ID=11042528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02004078A MXPA02004078A (es) | 1999-12-17 | 2000-12-18 | Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6600051B2 (es) |
| EP (2) | EP1237865B1 (es) |
| JP (1) | JP2003517038A (es) |
| AT (1) | ATE309985T1 (es) |
| AU (1) | AU776613B2 (es) |
| CA (1) | CA2388226A1 (es) |
| DE (1) | DE60024133T2 (es) |
| ES (1) | ES2252088T3 (es) |
| HU (1) | HUP0203708A3 (es) |
| IL (2) | IL149087A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02004078A (es) |
| WO (1) | WO2001044180A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200203648B (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69616808T2 (de) | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| PL367943A1 (en) * | 2001-06-29 | 2005-03-07 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| DE03713610T1 (de) * | 2002-02-15 | 2005-10-20 | Teva Pharma | Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu deren herstellung, sowie neue verfahren zur herstellung der formen i, viii und ix von atorvastatin-hemicalcium |
| KR20090045420A (ko) | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| WO2004050618A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| JP2007536373A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
| WO2006008091A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| BRPI0610344A2 (pt) * | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
| WO2008157681A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Coating Excellence International Llc | Flat bottom bag |
| GR1006173B (el) * | 2007-12-21 | 2008-11-26 | Ανωνυμος Φαρμακευτικη-Χημικη Βιομηχανια Medichromα.Ε. | Χημικη συνθεση του (3r, 5r) - διυδροξυ - 7 - [2-(4-φθοροφαινυλ) - 5 - σοπροπυλ - 3 - φαινυλ - 4 - φαινυλκαρβαμοϋλο - πυρρολυλο - τριενυδρο - επτανοϊκου ασβεστιου, εφαρμογη φαρμακευτικου σκευασματος και παραγωγικη διαδικασια |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| DE69616808T2 (de) * | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| HU226465B1 (en) | 1996-07-29 | 2008-12-29 | Warner Lambert Co | Improved process for the synthesis of protected esters of (s)-3,4-dihydroxybutyric acid |
| IL135562A (en) | 1997-12-19 | 2005-08-31 | Warner Lambert Exp Ltd | Process for the synthesis of cis-1,3-diols and a synergistic combination of trialkylborane and dialkylalkoxyborane for such synthesis |
-
2000
- 2000-12-18 HU HU0203708A patent/HUP0203708A3/hu unknown
- 2000-12-18 EP EP00988991A patent/EP1237865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 JP JP2001545268A patent/JP2003517038A/ja active Pending
- 2000-12-18 AT AT00988991T patent/ATE309985T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 AU AU25440/01A patent/AU776613B2/en not_active Ceased
- 2000-12-18 ES ES00988991T patent/ES2252088T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 CA CA002388226A patent/CA2388226A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-18 IL IL14908700A patent/IL149087A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-18 EP EP05076123A patent/EP1584616A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-18 DE DE60024133T patent/DE60024133T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-18 MX MXPA02004078A patent/MXPA02004078A/es active IP Right Grant
- 2000-12-18 WO PCT/IE2000/000150 patent/WO2001044180A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-04-11 IL IL149087A patent/IL149087A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 ZA ZA200203648A patent/ZA200203648B/en unknown
- 2002-06-14 US US10/172,051 patent/US6600051B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL149087A (en) | 2006-12-31 |
| ES2252088T3 (es) | 2006-05-16 |
| DE60024133T2 (de) | 2006-08-03 |
| JP2003517038A (ja) | 2003-05-20 |
| EP1237865A1 (en) | 2002-09-11 |
| AU2544001A (en) | 2001-06-25 |
| EP1237865B1 (en) | 2005-11-16 |
| HUP0203708A3 (en) | 2003-11-28 |
| US20020156294A1 (en) | 2002-10-24 |
| CA2388226A1 (en) | 2001-06-21 |
| ZA200203648B (en) | 2003-02-10 |
| DE60024133D1 (de) | 2005-12-22 |
| EP1584616A1 (en) | 2005-10-12 |
| WO2001044180A1 (en) | 2001-06-21 |
| ATE309985T1 (de) | 2005-12-15 |
| US6600051B2 (en) | 2003-07-29 |
| HUP0203708A2 (hu) | 2003-03-28 |
| IL149087A0 (en) | 2002-11-10 |
| AU776613B2 (en) | 2004-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA02004078A (es) | Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. | |
| CA2220455C (en) | Novel process for the production of amorphous [r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) | |
| JP3296563B2 (ja) | 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP3296564B2 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| US6730797B2 (en) | Process for producing crystalline atorvastatin calcium | |
| AU2002255479B2 (en) | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium | |
| IE20001034A1 (en) | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt | |
| IES20001035A2 (en) | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt | |
| IE84049B1 (en) | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt | |
| IES20001033A2 (en) | An improved process for producing crystalline atorvastation calcium | |
| IE20001032A1 (en) | An improved process for producing crystalline atorvastatin calcium | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration | ||
| HC | Change of company name or juridical status |