JP3296563B2 - 形態▲III▼の結晶性の(R−(R▲上*▼,R▲上*▼))−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチル−エチル)−3−フェニル−4−((フェニルアミノ)カルボニル)−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(アトルバスタチン) - Google Patents
形態▲III▼の結晶性の(R−(R▲上*▼,R▲上*▼))−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチル−エチル)−3−フェニル−4−((フェニルアミノ)カルボニル)−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(アトルバスタチン)Info
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Description
−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−
β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3
−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−
1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩によっ
て知られているアトルバスタチン、この化合物を製造お
よび単離する方法、この化合物および医薬的に許容し得
る担体を含有する医薬組成物、および医薬的治療方法に
関するものである。本発明の新規な結晶性化合物は、酵
素3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイ
ムAレダクターゼ(HMG−CoAレダクターゼ)の阻害剤と
して有用でありそして血中脂質低下剤および血中コレス
テロール低下剤である。
号は、トランス(±)−5−(4−フルオロフェニル)
−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−
〔(2−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル〕−1H−ピロール−3−
カルボキサミドを包含するあるトランス−6−〔2−
(3−または4−カルボキサミド−置換されたピロール
−1−イル.)アルキル〕−4−ヒドロキシ−ピラン−
2−オンを開示している。
号は、トランス−5−(4−フルオロフェニル)−2−
(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−〔(2
−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピ
ラン−2−イル)エチル〕−1H−ピロール−3−カルボ
キサミドのR形態の開環した酸を有するエナンチオマ
ー、すなわち〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオ
ロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチ
ルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)
カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸を開示し
ている。
号;第5,097,045号;第5,103,024号;第5,124,482号;
第5,149,837号;第5,155,251号;第5,216,174号;第5,2
45,047号;第5,248,793号;第5,280,126号;第5,397,79
2号;および第5,342,952号は、アトルバスタチンを製造
する種々の方法および重要な中間体を開示している。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)
−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−
3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボキニ
ル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸カルシウム塩(2:
1)として製造される。このカルシウム塩は、アトルバ
スタチンを例えば経口的投与のための錠剤、カプセル、
ロゼンジ、粉末などに有利に処方することを可能にする
ので、望ましい。さらに、厳密な製剤上の必要条件およ
び規格を満足する処方を可能にするために、純粋な且つ
結晶性形態でアトルバスタチンを製造することが必要で
ある。
な製造に耐えられる方法であることが必要である。さら
に、生成物は、容易に濾過しそして容易に乾燥すること
ができる形態にあることが望ましい。最後に、生成物
は、特別な貯蔵条件を必要とすることなく長期間安定で
あることが経済的に望ましい。
当でない濾過および乾燥特性を有しそして熱、光、酸素
および湿気から保護しなければならない無定形のアトル
バスタチンを開示している。
は、結晶性形態で製造することができるということが見
出された。すなわち、本発明は、形態IIIと称される新
規な結晶性形態のアトルバスタチンを提供する。形態II
Iのアトルバスタチンは、従来の無定形の生成物に比較
して異なる物理的特性を有している。
ns D−500回折計上で測定した2θ、d−面間隔および
>25%の強度の相対強度によって表した次のX−線粉末
回折パターンを特徴とする結晶性形態IIIのアトルバス
タチンおよびその水和物に関するものである。 2θ d 相対強度(>25%) 4.123 21.4140 49.20 4.993 17.6832 30.82 5.768 15.3099 28.69 7.670 11.5173 25.49 8.451 10.4538 100.00 15.962 5.5478 32.59 16.619 5.3298 62.34 17.731 4.9981 49.29 18.267 4.8526 45.12 18.870 4.6989 39.52 19.480 4.5531 36.59 19.984 4.4393 70.34 20.294 4.3722 69.54 21.105 4.2061 37.39 21.670 4.0976 36.50 23.318 3.8117 38.63 24.405 3.6442 65.54 24.967 3.5635 27.20 25.397 3.5041 33.75 さらに、本発明は、Bruker AX−250分光計上で測定し
た化学シフトが100万部当たりの部数で表示された次の
固体状態の13C核磁気共鳴スペクトルを特徴とする結晶
性形態IIIのアトルバスタチンおよびその水和物に関す
るものである。
バスタチンは、血中脂質低下剤および血中コレステロー
ル低下剤として有用である。
おいて単位投与形態の結晶性形態IIIのアトルバスタチ
ンの有効量を投与するための医薬組成物である。最後
に、本発明は、形態IIIのアトルバスタチンを製造する
方法に関するものである。
非限定的な実施例によって説明する。これらの図面の簡
単な説明を以下に記載する。
ラム(Y−軸=0〜2815カウント/秒(cps)の最大強
度)を示す。
確認された回転サイドバンドを有する固体状態の13C核
磁気共鳴スペクトルを示す。
回折パターンによっておよび(または)その固体状態の
核磁気共鳴スペクトル(NMR)によって特徴づけること
ができる。
パターンによって特徴づけられる。すなわち、CuKα放
射線を使用してSiemens D−500回折計上で、形態IIIの
アトルバスタチンのX−線回折パターンを測定した。
ns D−500回折計−Kristalloflex、ソフトウェア−=DI
FFRAC AT(SOCABIM 1986,1992)。
ット:1゜でのIおよびII)Kevex Psi Peltier冷却シリ
コン〔Si(Li)〕検出器によって電子的にフィルター処
理した。(1゜でのIIIおよび0.15゜でのIV)。
するために試験する。
゜。6゜/分の走査速度:0.4秒/0.04゜ステップ。
けるゼロ−バックグランド石英上に圧縮する。試料の幅
13〜15mm。
る、>25%の相対強度を有する未粉砕試料におけるすべ
ての線の2θ、d−面間隔および相対強度を示す。ま
た、コンピューターにより得られた端数のある数字をこ
の表に示したということは注目されなければならない。
相対強度を有するすべての回折線の強度およびピーク位
置 2θ d 相対強度(>25%) 4.123 21.4140 49.20 4.993 17.6832 30.82 5.768 15.3099 28.69 7.670 11.5173 25.49 8.451 10.4538 100.00 15.962 5.5478 32.59 16.619 5.3298 62.34 17.731 4.9981 49.29 18.267 4.8526 45.12 18.870 4.6989 39.52 19.480 4.5531 36.59 19.984 4.4393 70.34 20.294 4.3722 69.54 21.105 4.2061 37.39 21.670 4.0976 36.50 23.318 3.8117 38.63 24.405 3.6442 65.54 24.967 3.5635 27.20 25.397 3.5041 33.75 固体状態の核磁気共鳴(NMR) 方 法 すべての固体状態の13C NMR測定は、Bruker AX−25
0、250MHz NMR分光計を使用して行った。高分解能スペ
クトルは、高電力プロトンデカップリングおよびクロス
−ポーラリゼーション(cp)(約5KHzでのマジック−ア
ングル回転(MAS)を使用)を使用して得た。マジック
−アングルは、FryeおよびMaciel(Frye J.S.およびMac
iel G.E.,J.Mag.Res.,1982;48:125)により記載されて
いるようにサイドバンドを検出することによりKBrのBr
シグナルを使用して調節した。カニスターデザインロー
ターに充填した試料約300−450mgを、それぞれの実験に
使用した。化学シフトは、外部テトラキス(トリメチル
シリル)シラン(3.50ppmでメチルシグナル)(Muntean
J.V.およびStock L.M.,J.Mag.Res.,1988;76:54)を参
照した。
固体状態のNMRスペクトルを示す。
の形態ならびに水和形態で存在することができる。一般
に、水和形態は、非水和形態と均等でありそして本発明
の範囲に包含される。
のアトルバスタチンを生じる条件下で高い相対湿度をさ
らすことからなる結晶性形態IIIのアトルバスタチンの
製法を提供する。
な条件は、経験的に決定することができそして実施に適
当であることが見出される方法を提供することができ
る。
*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−
ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニ
ル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロ
ール−1−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)”と題する
同時に出願された特願平9−506710号に開示されている
形態IIの結晶性のアトルバスタチン(結晶性形態Iおよ
び形態IXのアトルバスタチンもまた、この出願に開示さ
れている)である場合は、所望の形態IIIの結晶性アト
ルバスタチンは、固体を11日間95%の相対湿度にさらす
ことによって得ることができる。
スタチン、無定形および結晶性形態Iのアトルバスタチ
ンの組み合わせまたは結晶性形態Iのアトルバスタチン
から得ることができる。すなわち、例えば、出発物質が
無定形、無定形および形態Iの組み合わせまたは結晶性
形態Iのアトルバスタチンである場合は、所望の形態II
の結晶アトルバスタチンは、必要な形態への変換が完了
するまで固体を約40〜50%の水を含有するメタノールに
懸濁し次いで濾過することによって得ることができる。
における結晶化によって製造することができる。特にそ
れは、例えば酢酸カルシウムなどのようなカルシウム塩
の添加によって相当する塩基性塩、例えばアルカリ金属
塩、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム塩など;ア
ンモニアまたはアミン塩;好ましくはナトリウム塩の水
溶液から、または無定形のアトルバスタチンを水に懸濁
することによって製造することができる。一般に、ヒド
ロキシル性補助溶剤、例えば低級アルカノール、例えば
メタノールなどの使用が好ましい。
口的投与形態で製剤化しそして投与することができる。
すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわ
ち、静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十
二指腸内的にいまたは腹腔内的に投与することができ
る。また、本発明の化合物は、吸入によって例えば鼻内
的に投与することもできる。さらに、本発明の化合物
は、経皮的に投与することができる。当業者に明らかで
あるように、以下の投与形態は、活性成分として、化合
物または本発明の化合物の相当する医薬的に許容し得る
塩を含有することができる。
は、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体である
ことができる。固体の形態の製剤は粉末、錠剤、ピル、
カプセル、カシェー、坐剤および分散顆粒を包含する。
固体担体は、稀釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁
剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質として
も作用し得る1種または2種以上の物質であることがで
きる。
る微細な固体である。
合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大き
さに圧縮する。
70%の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター
などである。“製剤”なる用語は、他の担体を有してい
るかまたは有していない活性成分が担体によって囲まれ
そして活性成分が担体と一緒になってカプセルを提供す
る担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含す
るように企図される。同様に、カシェーおよびロゼンジ
も包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェー
およびロゼンジは、経口的投与に適した固体の投与形態
として使用することができる。
酸グリセリドの混合物またはココアバターを、はじめに
融解しそして活性成分を、例えば撹拌によってその中に
均質に分散させる。それから、融解した均質な混合物を
普通の大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによって
固化させる。
マルジョン、例えば水または水プロピレングリコール溶
液を包含する。非経口的注射液に対しては、液状製剤
は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方
することができる。
そして必要に応じて、適当な着色剤、風味剤、安定剤お
よび濃化剤を加えることによって製造することができ
る。
を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
および他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することに
よって製造することができる。
換すべく企図された固体形態の製剤も包含される。この
ような液状形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンで
ある。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、風味
剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、
濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、包
装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル
中の粉末のような別々の量の製剤を含有する包装された
製剤であることができる。また、単位使用形態は、カプ
セル、錠剤、カシェーまたはロゼンジそれ自体であって
もよく、またはそれは、包装された形態のこれらの何れ
かの適当な数であってもよい。
よび活性成分の力価によって、0.5mg〜100mg、好ましく
は2.5mg〜80mgに変化または調節することができる。ま
た、必要に応じて、組成物は他の相容性の治療剤を含有
することもできる。
低下剤としての治療的使用においては、本発明の医薬的
方法に利用される結晶性形態IIIのアトルバスタチン
は、1日につき約2.5mg〜約80mgの初期投与量で投与さ
れる。約2.5mg〜約20mgの1日当たりの投与量範囲が好
ましい。しかしながら、使用量は、患者の必要条件、処
置される疾患の程度および使用される化合物によって変
化することができる。特定の情況に対する適当な使用量
の決定は、当該技術の熟練の範囲内にある。一般に、治
療は化合物の最適の投与量より低い少量で開始される。
その後、状況下における最適の作用に達するまで、使用
量を少しずつ増加する。便宜上、所望により、全体の1
日当たりの使用量を分割しそして1日中数回投与するこ
とができる。
好ましい方法を説明する。
−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−
3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕
−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(形
態Iのアトルバスタチン) (2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−
2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−
〔(2−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−
2H−ピラン−2−イル)エチル〕−1H−ピロール−3−
カルボキサミド(アトルバスタチンラクトン)(米国特
許第5,273,995号)(75kg)、メチル第3ブチルエーテ
ル(MTBE)(308kg)、メタノール(190)の混合物
を、48〜58℃で、水酸化ナトリウムの水溶液(950中
の5.72kg)と40〜60分反応させて、開環したナトリウム
塩を形成させる。25〜35℃に冷却した後、有機層を捨て
そして水性層を再びMTBE(230kg)で抽出する。有機層
を捨てそしてナトリウム塩のMTBE飽和水溶液を、47〜52
℃に加熱する。この溶液に、水(410)に溶解した酢
酸カルシウム半水和物(11.94kg)の溶液を少なくとも3
0分にわたって加える。酢酸カルシウム溶液の添加後直
ぐに、混合物に種子として結晶性形態Iのアトルバスタ
チンのスラリー(水11およびメタノール5中の1.1k
g)を加える。それから混合物を、51〜57℃に少なくと
も10分加熱しそして15〜40℃に冷却する。混合物を濾過
し、水(300)およびメタノール(150)の溶液で洗
浄し次いで水(450)で洗浄する。固体を、真空下60
〜70℃で3〜4日間乾燥して結晶性の形態Iのアトルバ
スタチン(72.2kg)を得た。
β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3
−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−
1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(形態
IIのアトルバスタチン) 無定形および結晶性形態Iのアトルバスタチンの混合
物(100g)を、メタノール(1200ml)および水(800m
l)の混合物に懸濁しそして3日間撹拌する。物質を濾
過し、減圧下70℃で乾燥して結晶性形態IIのアトルバス
タチンを得た。
−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−
3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕
−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(形
態IIIのアトルバスタチン) 形態IIのアトルバスタチン(実施例2)を、50メッシ
ュのスクリーンを通して100メッシュスクリーン上に通
し(rotapped)そして湿潤ジャー中において95%相対湿
度に11日間さらして結晶性形態IIのアトルバスタチンを
得た。
Claims (2)
- 【請求項1】CuKα放射線を使用して測定した2θ、d
−面間隔および>25%の強度の相対強度によって表示さ
れた次のX−線粉末回折図形によって特徴づけられる結
晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。 2θ d 相対強度(>25%) 4.123 21.4140 49.20 4.993 17.6832 30.82 5.768 15.3099 28.69 7.670 11.5173 25.49 8.451 10.4538 100.00 15.962 5.5478 32.59 16.619 5.3298 62.34 17.731 4.9981 49.29 18.267 4.8526 45.12 18.870 4.6989 39.52 19.480 4.5531 36.59 19.984 4.4393 70.34 20.294 4.3722 69.54 21.105 4.2061 37.39 21.670 4.0976 36.50 23.318 3.8117 38.63 24.405 3.6442 65.54 24.967 3.5635 27.20 25.397 3.5041 33.75 - 【請求項2】化学シフトが100万部当たりの部数で表示
された次の固体状態の13C核磁気共鳴スペクトルを特徴
とする結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
Applications Claiming Priority (3)
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