EA000505B1 - Форма iii кристаллической кислой кальциевой соли [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета-дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) - Google Patents

Форма iii кристаллической кислой кальциевой соли [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета-дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) Download PDF

Info

Publication number
EA000505B1
EA000505B1 EA199800129A EA199800129A EA000505B1 EA 000505 B1 EA000505 B1 EA 000505B1 EA 199800129 A EA199800129 A EA 199800129A EA 199800129 A EA199800129 A EA 199800129A EA 000505 B1 EA000505 B1 EA 000505B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
hydrate
form iii
following
Prior art date
Application number
EA199800129A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800129A1 (ru
Inventor
Энн МакКензи
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000505(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800129A1 publication Critical patent/EA199800129A1/ru
Publication of EA000505B1 publication Critical patent/EA000505B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме аторвастатина, который известен под химическим названием - кислая кальциевая соль [К-(К*,И*)]-2-(4-фторфенил)в,8-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил)]-1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты; указанная кристаллическая форма пригодна в качестве фармацевтического средства; изобретение относится также к способам получения и выделения новой кристаллической формы аторвастатина, к фармацевтическим композициям, которые включают это вещество и фармацевтически приемлемый носитель, а также к фармацевтическим способам лечения. Новое кристаллическое вещество в соответствии с настоящим изобретением пригодно к использованию в качестве ингибитора фермента 3гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (HMG-CoA редуктаза), и таким образом оно пригодно в качестве гиполипидемического и гипохолестеролемического агента.
Патент США № 4.681.893, который включен в описание в качестве ссылки, раскрывает определенные транс-6-[2-(3- или 4-карбоксамидозамещенные-пиррол-1-ил)алкил]-4гидроксипиран-2-оны, включая транс(±)-5-(4фторфенил)-2-( 1 -метилэтил)-Ы,4-дифенил-1 -[(2тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2ил)этил] -1 -пиррол-3 -карбоксамид.
Патент США № 5.273.995, который включен в описание в качестве ссылки, описывает энантиомер, имеющий R форму кислоты с раскрытым кольцом, транс-5-(4-фторфенил)-2-(1метилэтил )-N,4 -дифенил-1 - [(2-тетрагидро -4 гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]- 1Hпиррол-3-карбоксамида, например, [R-(R*,R*)]2-(4-фторфенил)-Р,8-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)-карбонил]- 1Нпиррол-1 -гептановую кислоту.
Патенты США №№ 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251; 5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.280.126; 5.397.792 и 5.342.952, которые включены в описание в качестве ссылок, раскрывают различные способы и ключевые промежуточные соединения, используемые при получении аторвастатина.
Аторвастатин получают в виде его кальциевой соли, например, кальциевой соли (2:1 ) ^-Щ*Д*)]-2-(4-фторфенил)-в,8-дигидрокси-5(1 -метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-Ш-пиррол-1-гептановой кислоты. Кальциевая соль предпочтительна, поскольку она делает аторвастатин пригодным для формирования из него, например, таблеток, капсул, ромбических таблеток, порошков и других форм, пригодных для орального применения. Кроме того, существует потребность в получении аторвастатина в чистой и кристаллической форме для того, чтобы была возможность производить лекарственные препараты, соответствующие определенным фармацевтическим требованиям и характеристикам.
Более того, процесс, по которому производят аторвастатин, должен быть таким, чтобы он удовлетворял крупномасштабному производству. Кроме того, желательно, чтобы получаемый продукт был в такой форме, которая может легко фильтроваться и высушиваться. И, наконец, с экономической точки зрения желательно, чтобы получаемый продукт был устойчивым в течение продолжительного времени без соблюдения специальных условий хранения.
В соответствии со способами, раскрытыми в приведенных выше патентах США, получают аморфный аторвастатин, который имеет низкую способность к фильтрованию и высушиванию при производстве в больших масштабах, и при этом он должен быть защищен от действия тепла, света, кислорода и влаги.
Неожиданно было обнаружено, что аторвастатин может быть получен в кристаллической форме. Таким образом настоящее изобретение обеспечивает получение аторвастатина в новой кристаллической форме, обозначенной как форма III. Форма III имеет отличающиеся физические характеристики по сравнению с характеристиками известного ранее аморфного продукта.
Сущность изобретения
Таким образом настоящее изобретение относится к кристаллической форме III аторвастатина и его гидратов, охарактеризованной следующей дифрактограммой дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в терминах 2θ, d-межплоскостного расстояния и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >25%, измеренной на дифрактометре Сименса (Siemens D-500) с излучением
2θ D Относительная интенсивность (>25%)
4,123 21,4140 49,20
4,993 17,6832 30,82
5,768 15,3099 28,69
7,670 11,5173 25,49
8,451 10,4538 100,00
15,962 5,5478 32,59
16,619 5,3298 62,34
17,731 4,9981 49,29
18,267 4,8526 45,12
18,870 4,6989 39,52
19,480 4,5531 36,59
19,984 4,4393 70,34
20,294 4,3722 69,54
21,105 4,2061 37,39
21,670 4,0976 36,50
23,318 3,8117 38,63
24,405 3,6442 65,54
24,967 3,5635 27,20
25,397 3,5041 33,75
Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической форме III аторвастатина и его гидратов, характеризующейся следующим спектром 13С ядерного магнитного резонанса в твердой фазе, в котором химический сдвиг выражен в частях на миллион и измерен на спектрометре Брукер AX-250 (Bruker):
Отнесение Химический сдвиг
Боковая полоса при
вращении 214,8 209.3 202.3
С12 или С25 1 84,9
С12 или С25 166,7
С16 1 61,0 (слабая, широкая)
Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24,
С27-С32 1 40,1 1 35,2 1 31,8 1 28,9 1 24,3 1 22,2 117,2 114,9
С8, С10 69,8 67,3 65,6
Метиленовые углероды!
С6, С7, С9, С11 44,1 40.4 35.4
С33 27,0 24,1
С34 22,1 19,9
Как ингибитор HMG - СоА, новая кристаллическая форма аторвастатина пригодна в качестве гиполипидемического и гипохолестеролемического агента.
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция для введения эффективного количества кристаллической формы III аторвастатина в одноразовой лекарственной форме при способах лечения, приведенных выше. И, наконец, настоящее изобретение включает способы получения формы III аторвастатина.
Краткое описание чертежей
Далее изобретение поясняется с помощью приведенных ниже примеров, которые не ограничивают его объём и сопровождаются чертежами 1 и 2, и краткие пояснения к которым приведены ниже.
Фиг. 1 - дифрактограмма формы III аторвастатина (по оси Y 0 относится к максимальной интенсивности, составляющей 2815 импульсов в секунду);
фиг. 2 - спектр ядерного магнитного резонанса 13С в твердой фазе с боковыми полосами при вращении, отмеченными звездочками в спектре формы III аторвастатина.
Подробное описание изобретения
Кристаллическая форма III аторвастатина может быть охарактеризована с помощью дифрактограммы дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или с помощью спектра ядерного магнитного резонанса в твердой фазе (ЯМР).
Порошковая дифракция рентгеновских лучей
Форма III аторвастатина
Форма III аторвастатина была охарактеризована с помощью дифрактограммы дифракции рентгеновских лучей на порошке. При этом дифрактограмма дифракции рентгеновских лучей формы III аторвастатина была получена с помощью дифрактометра Сименс D-500 (Siemens) с излучением СиКа.
Оборудование
Дифрактометр-Кристаллофлекс Siemens D500 с IBM-совместимым интерфейсом, программным обеспечением = DIFFRAC AT (SOCABIN 1986, 1992).
Излучение СиКа (20 мА, 40 кв, λ=1,5406 А, щели I и II при 1°) электронно отфильтрованное с помощью охлаждаемого кремниевого детектора [Si (Li)] Kevex Psi Peltier (щели: III при 1° и IV при 0,15°).
Методика
Ежедневно определяют кремниевый стандарт для проверки ориентации рентгеновской трубки.
Постоянная θ/2θ спаренной развертки: от 4,00 до 40,00° в 2θ, скорость развертки 6°/мин:0,4 с/0,04° в каждом шаге.
Образец переносят из сосуда и напрессовывают на нулевую кварцевую основу на алюминиевой подложке. Ширина образца составляет 1 3-1 5 мм.
Образцы хранят и анализируют при комнатной температуре.
В табл. 1 приведены значения 2θ, dмежплоскостные расстояния и относительные интенсивности всех линий в неразмолотом образце с относительной интенсивностью >25% для кристаллической формы III аторвастатина. Необходимо отметить, что в этой таблице приведены неокругленные числа, рассчитанные компьютером.
Таблица 1
Интенсивность и положение пиков всех линий дифракции с относительной интенсивноситью больше чем 25% для формы III аторвастатина
2θ d Относительная интенсивность (>25%)
4,123 21,4140 49,20
4,993 17,6832 30,82
5,768 15,3099 28,69
7,670 11,5173 25,49
8,451 10,4538 100,00
15,962 5,5478 32,59
16,619 5,3298 62,34
17,731 4,9981 49,29
18,267 4,8526 45,12
18,870 4,6989 39,52
19,480 4,5531 36,59
19,984 4,4393 70,34
20,294 4,3722 69,54
21,105 4,2061 37,39
21,670 4,0976 36,50
23,318 3,8117 38,63
24,405 3,6442 65,54
24,967 3,5635 27,20
25,397 3,5041 33,75
Ядерный магнитный резонанс в твердой фазе (ЯМР)
Методика
Все данные по 13С ЯМР были получены с помощью ЯМР спектрометра Bruker АХ-250, 250 МГц. Спектры высокого разрешения были получены при использовании мощного подавления протонов и перекрестной поляризации (СР) при вращении под магическим углом (MAS) при частоте приблизительно 5 кГц. Магический угол был установлен по сигналу брома в бромистом калии путем определения боковых полос вращения, как это описано у Frye и Maciel (Frye J.S. и Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982 г.; т. 48, стр. 125). Приблизительно от 300 до 450 мг образца помещают во вращаемую ампулу, которую используют для каждого эксперимента. Химические сдвиги измеряют относительно стандарта тетракис-(триметилсилил)-силана (сигнал метильной группы при 3,50 млн. долей) (Muntean J.V. и Stock L.M., J. Mag. Res., 1988 г.; т. 76, стр. 54).
В табл. 2 приведен спектр ЯМР для кристаллической формы III аторвастатина.
Отнесение атома углерода и химические сдвиги для формы III аторвастатина
Отнесение Химический сдвиг
Боковые полосы при вращении 214,8
209.3
202.3
С12 или С25 184,9
С12 или С25 166,7
С16 161,0 (слабая, широкая)
Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24,
С27-С32 140.1 135.2 131.8 128.9 124.3 122,2 117,2 114.9
С8, С10 Метиленовые углероды 69,8 67,3 65,6
С6, С7, С9, С11 44,1 40.4 35.4
С33 27,0 24,1
С34 22,1 19,9
Кристаллическая форма III аторвастатина в соответствии с настоящим изобретением может существовать как в безводной форме, так и в кристаллогидратных формах. Как правило, гидратные формы эквивалентны негидратным формам, при этом имеется в виду, что они охватываются объёмом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы III аторвастатина, согласно которому аторвастатин подвергают воздействию высокой относительной влажности при условиях, в которых образуется кристаллическая форма III.
Конкретные условия, при которых образуется кристаллическая форма III аторвастатина, могут быть определены эмпирическим путем, и поэтому единственная возможность заключается в раскрытии способа, который, как было найдено, является пригодным для производства.
Кристаллическая форма II аторвастатина может быть получена из аморфного аторвастатина, смеси аморфного и кристаллической формы I аторвастатина или кристаллической формы I аторвастатина. Так, например, в случае, когда исходным продуктом является аморфный аторвастатин, смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина или кристаллическая форма I аторвастатина, целевая кристаллическая форма II аторвастатина может быть получена суспендированием твердого вещества в метаноле, содержащем от около 40 до около 50% воды до тех пор, пока не закончится превращение в целевую форму, с последующим отделением продукта фильтрованием.
Кристаллическая форма I аторвастатина может быть получена кристаллизацией при контролируемых условиях. В частности, она может быть получена или из водного раствора соответствующей основной соли, такой как соль щелочного металла, например лития, калия, натрия и т.п., аммония или соли амина; предпочтительно натриевой соли путем добавления кальцие7 вой соли такой как, например, ацетат кальция или подобной ему, или суспендированием аморфного аторвастатина в воде. Как правило, предпочтительно использовать гидрофильный дополнительный растворитель, такой как, например, низший спирт, при этом метанол и ему подобные предпочтительны.
Соединение по настоящему изобретению может быть получено и применено в виде большого спектра лекарственных форм для орального и парэнтерального употребления. Так, соединение по данному изобретению может быть введено путем инъекции, такой как внутривенная, внутримышечная, внутрикожная, подкожная, внутридуоденальная или внутрибрюшинная. Соединение по данному изобретению также может быть введено путем ингаляции, например, в полость носа. Кроме того, соединение по данному изобретению может быть применено через кожу. Для специалиста в данной области понятно, что следующие лекарственные средства могут включать в качестве активного компонента или соединение, или соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения по данному изобретению.
Для приготовления фармацевтических препаратов из соединения по данному изобретению могут быть применены фармацевтически приемлемые как твердые, так и жидкие носители. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, свечи и дисперсные гранулы. В качестве твердого носителя могут быть одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие, стабилизаторы, разрушители таблеток или инкапсулирующие материалы.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, смешанное с тонко измельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, в подходящей пропорции и спрессован в таблетки необходимых формы и размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от двух или десяти до около семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант (tragacant-смола растений), метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Термин приготовление подразумевает технологию приготовления лекарственного средства из активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, с последующим образованием капсулы, в которой активный компонент сам по себе или в сочетании с другими носителями окружен носителем-материалом оболочки, который таким образом связывается с активным компонентом. То же относится к облаткам и ромбическим таблеткам. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и ромбические таблетки могут быть использованы как твердые лекарственные средства, пригодные для орального применения.
Для приготовления свечей низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, сначала расплавляют и затем в нем диспергируют активный компонент с перемешиванием до гомогенного состояния. Затем расплавленную гомогенную смесь разливают в формы подходящего размера и охлаждают до твердого состояния.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии, удерживаемые клизмы и эмульсии, например водные или воднопропиленгликолевые растворы. Для парэнтеральных введений жидкие препараты могут быть приготовлены в виде растворов, в том числе в виде растворов в водном полиэтиленгликоле.
Водные растворы, пригодные для орального применения, могут быть приготовлены растворением активного компонента в воде с добавлением пригодных красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей в соответствии с требованиями, предъявляемыми к препарату.
Водные суспензии, пригодные для орального применения, могут быть приготовлены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природный или синтетический каучук, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие широко известные суспендирующие агенты.
Кроме того, изобретение включает твердые препараты, которые предполагается превращать непосредственно перед использованием в жидкие формы для орального применения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, дисперганты, загустители, солюбилизирующие вещества и им подобные.
Фармацевтические препараты предпочтительно готовят в виде одноразовой лекарственной формы. В такой форме препарат подразделен на одноразовые дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Одноразовая лекарственная форма может быть в виде упакованного препарата, упаковки, содержащей дискретные количества препарата, такой как упакованные в пузырьки или ампулы таблетки, капсулы и порошки. Кроме того, одноразовая лекарственная форма может быть в виде капсулы, таблетки, облатки или ромбической таблетки самой по себе, или она может состоять из соответствующего числа любой из этих форм в упаковке.
Количество активного компонента в одноразовой (стандартной) дозе препарата может изменяться или быть фиксированным от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 80 мг в соответствии с особенностями применения и силой активного компонента. Композиция может, если необходимо, также содержать другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом применении кристаллической формы III аторвастатина в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеролемического агента, используемого в фармацевтическом способе по данному изобретению, применяют начальную дозу от около 2,5 до около 80 мг ежедневно. Диапазон дневной дозы составляет предпочтительно от около 2,5 до около 20 мг. Однако дозы могут варьироваться в зависимости от индивидуальности пациента, от тяжести его состояния и от того, какое соединение применяют. Определение конкретной дозы в каждом случае производится специалистом в этой области. Как правило, применение начинают с небольших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. А затем дозу увеличивают маленькими порциями до тех пор, пока не будет достигнут эффект в этих условиях. Для удобства при желании общая дневная доза может быть разделена и применена в течение дня отдельными порциями.
Следующие примеры, не ограничивающие объём данного изобретения, иллюстрируют способы, разработанные заявителем и позволяющие получать соединения по изобретению.
Пример 1. Кислая кальциевая соль [R(Р*,р*)]-2-(4-фторфенил)-в,8-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма I аторвастатина).
Смесь (2R-транс)-5 -(4-фторфенил)-2-( 1 метилэтил )-N,4 -дифенил-1 -[2 -(тетрагидро -4 гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)-этил]- 1Нпиррол-3-карбоксамида (лактона аторвастатина) (патент США № 5.273.995) (75 кг), метилтрет. бутилового эфира (МТБЭ) (308 кг), метанола (190 л) взаимодействует с водным раствором гидроокиси натрия (5,72 кг в 950 л) при 4858°С в течение периода от 40 до 60 мин с образованием натриевой соли с открытым кольцом. После охлаждения до 25-35°С органический слой удаляют и водный слой опять экстрагируют с помощью МТБЭ (230 кг). Органический слой удаляют, и насыщенный МТБЭ водный раствор натриевой соли нагревают до 47-52°С. К этому раствору добавляют раствор полугидрата ацетата кальция (11,94 кг), растворенного в воде (410 л) в течение, по крайней мере, 30 мин. В смесь вносят затравку в виде суспензии кристаллической формы I аторвастатина (1,1 кг в 11 л воды и 5 л метанола) сразу же после прибавления раствора ацетата кальция. После чего смесь нагревают до 51-57°С, по крайней мере, в течение 10 мин и охлаждают до 15-40°С. Затем смесь фильтруют, промывают раствором воды (300 л) и метанола (150 л), а затем водой. Твердое вещество сушат при 60-70°С под вакуумом в течение периода от 3-х до 4-х дней с образованием кристаллической формы I аторвастатина (72,2 кг).
Пример 2. Кислая кальциевая соль [RЩ*Д*)]-2-(4-фторфенил)-в,8-дигидрокси-5-( 1 метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма II аторвастатина).
Смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина (1 00 г) суспендируют в смеси метанола (1200 мл) и воды (800 мл) и перемешивают в течение 3 дней. Массу отфильтровывают, сушат при 70°С при пониженном давлении с образованием кристаллической формы
II аторвастатина.
Пример 3. Кислая кальциевая соль [RЩ*Д*)]-2-(4-фторфенил)-в,8-дигидрокси-5-( 1 метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма
III аторвастатина).
Форму II аторвастатина (пример 2) пропускают через сито 50 меш на сито 100 меш и оставляют в увлажненном сосуде при 95%-ной относительной влажности на 11 дней для получения кристаллической формы III аторвастатина.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую в качестве основного пика следующую величину 2θ, измеренную с использованием излучения CuK„:8,5.
  2. 2. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата согласно п.1, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения CuKa:16,6, 20,0, 20,3 и 24,4.
  3. 3. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата согласно п.2, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения CuKa:4,1,
    17.7, 18,3 и 18,9.
  4. 4. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения CuKa:4,1, 5,0, 5,8, 7,7, 8,5, 16,0, 16,6, 17,7, 18,3, 18,9, 19,5, 20,0, 20,3, 21,1,
    21.7, 23,3, 24,4, 25,0 и 25,4.
  5. 5. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую, по меньшей мере, следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения CuKa:16,6 или 20,0.
  6. 6. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата, характеризующаяся в твердом состоянии ядерным магнитным резонансом 13С со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях: 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 и 184,9.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму III аторвастатина или его гидрата согласно любому из предыдущих пунктов в смеси, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.
  8. 8. Фармацевтическая композиция согласно п.7 в форме таблеток, пилюль, диспергируемых гранул, крахмальных капсул, капсул, порошков, лепешек, суппозиториев или удерживающих клизм.
EA199800129A 1995-07-17 1996-07-08 Форма iii кристаллической кислой кальциевой соли [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета-дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) EA000505B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145495P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800129A1 EA199800129A1 (ru) 1998-08-27
EA000505B1 true EA000505B1 (ru) 1999-10-28

Family

ID=21696105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800129A EA000505B1 (ru) 1995-07-17 1996-07-08 Форма iii кристаллической кислой кальциевой соли [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета-дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин)

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6121461A (ru)
JP (1) JP3296563B2 (ru)
KR (1) KR100431039B1 (ru)
CN (1) CN1081632C (ru)
AT (1) ATE207465T1 (ru)
AU (1) AU725368B2 (ru)
BG (1) BG63629B1 (ru)
BR (1) BR9610567A (ru)
CA (1) CA2220458C (ru)
CO (1) CO4700442A1 (ru)
CZ (1) CZ294109B6 (ru)
DK (1) DK0848704T3 (ru)
EA (1) EA000505B1 (ru)
EE (1) EE03607B1 (ru)
ES (1) ES2166456T3 (ru)
GE (1) GEP20002028B (ru)
HK (1) HK1018053A1 (ru)
HR (1) HRP960313B1 (ru)
HU (1) HU223598B1 (ru)
ID (1) ID16158A (ru)
IL (3) IL122162A (ru)
MX (1) MX9708857A (ru)
MY (1) MY118398A (ru)
NO (1) NO309899B1 (ru)
NZ (1) NZ312906A (ru)
PE (1) PE1798A1 (ru)
PL (1) PL192244B1 (ru)
RO (1) RO120068B1 (ru)
SK (1) SK284201B6 (ru)
TW (1) TW401399B (ru)
UA (1) UA44796C2 (ru)
WO (1) WO1997003958A1 (ru)
ZA (1) ZA966045B (ru)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
ES2167587T3 (es) 1995-07-17 2002-05-16 Warner Lambert Co Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina).
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (ru) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
JP2003514798A (ja) * 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
WO2001044181A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
MXPA02004078A (es) * 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino.
EP1332130A4 (en) * 2000-11-03 2004-01-21 Teva Pharma HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII
LT5196B (lt) 2000-11-30 2005-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2431068C (en) * 2000-12-27 2008-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of atorvastatin
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
CZ20033478A3 (cs) * 2001-06-29 2004-10-13 Warner@Lambertácompanyállc Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB
WO2003011826A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
IL159861A0 (en) * 2001-08-03 2004-06-20 Ciba Sc Holding Ag Crystalline forms of fluvastatin sodium
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
AU2003217653A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
KR20090045420A (ko) * 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
WO2003078379A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Biocon Limited AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
ES2287549T3 (es) 2002-08-06 2007-12-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico.
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
SI21302A (sl) 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
WO2004050618A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1615883A1 (en) * 2003-04-14 2006-01-18 Warner-Lambert Company Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CN1852894A (zh) * 2003-09-17 2006-10-25 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
CA2562844A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Process for forming amorphous atorvastatin calcium
CA2649054A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
ES2586561T3 (es) * 2004-07-16 2016-10-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
WO2006021969A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
TWI321132B (en) 2004-09-28 2010-03-01 Teva Pharma Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
JP2007515430A (ja) 2004-10-18 2007-06-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルコール及びケトン、及び／又はエステルの混合物である有機溶媒に塩を溶解し、そして溶媒を除去することにより非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウムの調製方法
MX2007004722A (es) * 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
CA2588216A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
EP1819319A1 (en) * 2004-12-02 2007-08-22 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20070249845A1 (en) * 2006-03-01 2007-10-25 Michael Pinchasov Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
US20100260851A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN103274985B (zh) * 2010-12-03 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CN103702982A (zh) * 2011-07-01 2014-04-02 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 阿托伐他汀半钙的超细晶体
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
CN106432033B (zh) * 2016-10-21 2018-07-27 江苏阿尔法药业有限公司 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE409281C (de) * 1922-04-26 1925-01-31 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
EP0680320B1 (en) * 1993-01-19 1999-04-14 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
AU6484196A (en) 1997-02-18
PL192244B1 (pl) 2006-09-29
ES2166456T3 (es) 2002-04-16
EE9800016A (et) 1998-08-17
EA199800129A1 (ru) 1998-08-27
CN1190957A (zh) 1998-08-19
BR9610567A (pt) 1999-07-06
CA2220458A1 (en) 1997-02-06
CO4700442A1 (es) 1998-12-29
CA2220458C (en) 2002-09-24
ZA966045B (en) 1997-02-04
GEP20002028B (en) 2000-04-10
IL122162A0 (en) 1998-04-05
HUP9901687A3 (en) 2000-04-28
HK1018053A1 (en) 1999-12-10
NZ312906A (en) 2000-12-22
CZ294109B6 (cs) 2004-10-13
TW401399B (en) 2000-08-11
CZ12398A3 (cs) 1998-06-17
JPH11509229A (ja) 1999-08-17
HU223598B1 (hu) 2004-10-28
HUP9901687A2 (hu) 1999-10-28
SK284201B6 (sk) 2004-10-05
PE1798A1 (es) 1998-03-04
IL177378A0 (en) 2006-12-10
WO1997003958A1 (en) 1997-02-06
MY118398A (en) 2004-10-30
KR19990029044A (ko) 1999-04-15
RO120068B1 (ro) 2005-08-30
AU725368B2 (en) 2000-10-12
EE03607B1 (et) 2002-02-15
SK5998A3 (en) 1998-05-06
NO980208L (no) 1998-01-16
IL122162A (en) 1999-07-14
HRP960313B1 (en) 2002-08-31
BG63629B1 (bg) 2002-07-31
PL324532A1 (en) 1998-06-08
IL128863A0 (en) 2000-01-31
KR100431039B1 (ko) 2004-08-25
ATE207465T1 (de) 2001-11-15
NO980208D0 (no) 1998-01-16
US6121461A (en) 2000-09-19
MX9708857A (es) 1998-03-31
DK0848704T3 (da) 2002-02-04
UA44796C2 (uk) 2002-03-15
BG102186A (en) 1998-10-30
NO309899B1 (no) 2001-04-17
HRP960313A2 (en) 1998-04-30
JP3296563B2 (ja) 2002-07-02
IL128863A (en) 2006-09-05
CN1081632C (zh) 2002-03-27
ID16158A (id) 1997-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000505B1 (ru) Форма iii кристаллической кислой кальциевой соли [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета-дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин)
KR100389518B1 (ko) 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
BG108393A (bg) Кристални форми на[r-(r*,r*)]-2-(флуорофенил)-бета, делта-дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина калциева сол (2:1) (аторвастатин)
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU