CZ12398A3

CZ12398A3 - Forma III krystalické hemi vápenaté soli (R)-(R,R)-2-(4-fluorfenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny (atorvastatinu)

Info

Publication number: CZ12398A3
Application number: CZ98123A
Authority: CZ
Inventors: Ann T. Mckenzie
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1995-07-17
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 1998-06-17
Also published as: PE1798A1; CZ294109B6; HUP9901687A3; ID16158A; ZA966045B; CN1190957A; JPH11509229A; AU6484196A; HRP960313B1; AU725368B2; EE9800016A; CN1081632C; BG102186A; CA2220458A1; ATE207465T1; IL128863A0; KR19990029044A; HUP9901687A2; EA199800129A1; NO980208L

Description

Forma III krystalické hemi vápenaté soli (R)-(R*,R*)-2-(4-fluorf eny1)-beta-de1ta-di hydroxy-5(1-methy1ethy1)-3-f eny1-4-((f eny1ami no)karbony 1)-1H-pyrro11-heptanové kyseliny (atorvastatinu)

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nové krystalické formy atorvastatinu, který je znám pod chemickým názvem hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfeny1)-β,Ó-dihydroxy5-(1-methyl ethyl)-3-f eny1-4-[(f eny1amino)karbony 1]-ΙΗ-pyrro 11-heptanové kyseliny, který je vhodný jako farmaceutické činidlo, způsobů jeho přípravy a izolace, farmaceutických kompozic, které obsahují tuto sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceutických metod léčení. Nová krystalická sloučenina podle předloženého vynálezu jc vhodná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto použitelná jako hypolipidemické a hypocho1 estero1emické činidlo.

Dosavadní stav techniky

US patent č. 4681893, který je zde uváděn jako odkaz, popisuje určité trans-6-[2-(3- nebo 4-karboxamido substituovaný pyrrol-1-y1)alky 1]-4-hydroxy-pyran-2-ony, zahrnu jící t rans-( + )-5-(4-fluorf eny1)-2-(1-methy1ethy1)-N,4-di feny1-1[(2-te trahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yI)ethyl]-1Hpyrrol-3-karboxamid.

US patent č. 5273995, který je zde uváděn jako odkaz r

• 1· 4 4 · * « ·_v • · · · « · * · » « • · · ·· · ··«« • ♦ · · · · · · · « · · » • · · · * « · • · · · » · « t · « · « » popisuje enantiomer, mající R formu kruhově otevřené kyseliny trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)~N,4~difenyl-l-[(2te t rahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)ethy1]-1H-pyrrol3-karboxamidu, tj. [R-(Rⁱ,R^í:)-2-(4-fluorfenyl)-3,ňd ihydroxy-5-(1-methylethy1)-3-f eny1-4-[(f enylamino)karbony 1]ΙΗ-pyrrol-l-heptanové kyseliny.

US patenty č. 5003080; 5097045; 5103024; 5124482;

5149837; 5155251; 5215174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 a 5342952, které jsou zde zahrnuty jako odkaz, popisují různé způsoby a klíčové meziprodukty pro přípravu atorvastatinu.

Atorvastatin sc připravuje jako jeho vápenatá sul. tj. vápenatá sůl (2:1) kyseliny [R-(R,R*)-2-(4-f1uorf eny1)-β,δ-d i hydroxy-5-(1-me thy1ethy1)-3feny1-4-[(fenylamino)karbony 1]-ΙΗ-pyrrol-1-heptánové kyseliny. Vápenatá sůl je žádoucí proto, že umožňuje, aby byl atorvastatin formulován například do tablet, kapslí, lozengú, prášků a podobně pro orální podání. Dále zde existuje potřeba přípravy atorvastatinu v čisté a krystalické formě pro umožnění formulací, které splňují exaktní farmaceutické požadavky a specifikace.

Dále způsob, kterým se produkuje atorvastatin musí být takový, aby umožnil výrobu ve velkém měřítku. Dále je žádoucí, aby produkt byl ve formě, která je snadno fi 11rovate1ná a snadno sušitelná. Konečně je ekonomicky žádoucí, aby produkt byl stabilní po dlouhá časová období bez nutnosti specializovaných skladovacích podmínek.

Způsoby podle výše uvedených US patentů popisují amorfní atorvastatin, který má nevhodné filtrační a sušící charakteristiky přo výrobu ve velkém měřítku a musí být chráněn před teplem, světlem, kyslíkem a vlhkostí.

Překvapivě a neočekávaně bylo nalezeno, že atorvastatin může být připraven v krystalické formě. Předložený vynález tak poskytuje atorvastatin v nové krystalické formě označené forma III. Forma III atorvastatinu má odlišné fyzikální charakteristiky ve srovnání s dřívějším amorfním produktem.

Pods ta ta vynálezu

V souladu s výše uvedeným, představuje předložený vynález předložený vynález představuje krystalickou formu III atorvastatinu a jeho hydrátů, charakterizovanou následujícím práškovým difrakčním diagramem rentgenových paprsků, vyjádřeným jako 2Θ, d-vzdálenosti a relativní intenzity s relativní intenzitou >25 % měřeno na Siemens D-500 difraktometru s CuKalřa zářením:

*»

2Θ	d	relativní intenzita (>25 %)
4,123	21 ,4140	49,20
4,993	21,4140	30,82
5,768	15,3099	28,69
7,670	11,5173	25,49
8,451	10,4538	100,00
15,962	5,5478	32,59
16,619	5,3298	62,34
17,731	4,9981	49,29
18,267	4,8526	45,12
18,870	4,6989	3 9,52
19,480	4,5531	36,59
19,984	4,4393	70,34
20,294	4,3722	69,54
21,105	4,2061	37,39
21,670	4,0976	36,50
23,318	3,8117	38,63
24,405	3,6442	65,54
24,967	3,5635	27,20
25,397	3,5041	33,75

Dále je předložený vynález veden na krystalickou formu

III atorvastatinu a jeho hydrátů charakterizovanou následujícím ¹³C nukleárním magnetickým rezonančním spektrem, v pevném stavu, kde chemický posun je vyjádřen v dílech na milion měřeno na Bruker ΛΧ-250 spektrometru:

Stanovení chemický posun

vyčnívající postranní pás	214,8 209.3 202.3
Cl 2 nebo C25	184,9

C12 nebo C25 166,7

Cl 6	161,0	(slabý, široký)
aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24,	C27-C32	140, 1 135.2 131.8 128.9 124.3 122,2 117,2 114.9
C8, C10		69,8 67,3 65,6
methylenové uhlíky
C6, C7 , C9, C10		44, 1 40.4 35.4
C3 3		27,0 24, 1
C34		22 , 1 19,9

·· *· * · • ·

Jako inhibitor HMG-CoA je nová krystalická forma atorvastatinu vhodná jako hypolipidemické a hypocho1estero1emické činidlo.

Ještě dalším provedením předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice pro podání účinného množství krystalické formy III atorvastatinu v jednotkové dávkové formě v metodách léčení uvedených výše. Konečně je předložený vynález veden na způsoby výroby formy III atorvastatinu.

Popis obrázků na připojených výkresech

Vynález je dále popsán následujícími neomezujícími příklady, které se odkazují na připojené obrázky 1 a 2, jejichž krátké popis je uveden dále.

Obrázek 1

Difraktogram formy III atorvastatinu (Y-osa = 0 až maximum intenzity 2815 pulzů za sekundu (counts per second - (cps)) .

Obrázek 2 ¹³C nukleární magnetické rezonanční spektrum pevného stavu s vyčnívajícími postranními pásy označenými hvězdičkou pro formu III atorvastatinu.

Podrobný popis vynálezu

Krystalická forma III atorvastatinu může být charakterizována práškovým difrakčním diagramem rentgenových paprsků a/nebo ve svém pevném stavu nukleárně magnetickým φ · rezonančním spektrem (NMR).

Prášková difrakce rentgenových paprsků

Forma III a t o r v as. t a t i nu

Forma III atorvastatinu byla charakterizována svým práškovým difrakčním diagramem rentgenových paprsků.

Difrakční diagram rentgenových paprsků formy III atorvastati nu byl měřen na Siemens D-500 difraktometru s CuKa zářením.

Zařízení

Siemens D-500 Diffractometer-Kristal1of1ex s IBM-kompatibilním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).

CuK_a záření (20 mA, 40 kV, lambda = 1,5406 ^|) řezy I a II při

Γ) elektronicky filtrovaný Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)]detektor (řezy: III při 1° a IV při 0,15°).

Pos tup

Silikonový standard se zpracovává každý den pro přezkoušení vyrovnání trubice pro rentgenové paprsky.

Kontinuální Θ/2Θ spojený scan: 4,00° až 40,00° při 20, rychlost scanu 6°/min: 0,4 s/0,04 stupeň.

Vzorek odebrán z lahvičky a stlačen na nulový křemenný základ v AI držáku. Šířka vzorku 13 až 15 mm.

Vzorky skladovány a zpracovávány při teplotě místnosti.

Tabulka 1 uvádí 20, d-vzdálenosti a relativní intenzity všech čar v nemletém vzorku s relativní intenzitou >25 % pro krystalickou formu III atorvastatinu. Je třeba poznamenat, že v této tabulce jsou uvedena počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.

• ·· # « • ♦ · · ·· • · · ··

V 4 · A *· • 4 4· • * · 4 4«4 «·· M • · · 4 44 • · ·4« • 4 * · « 4» •4 4<

<tl * *»·

Tabulka 1

Intenzity a píková umístění všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 25 % pro formu III atorvastatinu

relativní intenzita
20	d	020 %)
4, 123	21,4140	49,20
4,993	17,6832	30,82
5,768	15,3099	28,69
7,670	11,5173	25,49
8,451	10,4538	100,00
15,962	5,5478	32,59
16,619	5,3298	62,34
17,731	4,9981	49,29
18,267	4,8526	45,12
18,870	4,6989	39,52
19,480	4,5531	36,59
19,984	4,4393	70,34
20,294	4,3722	69,54
21,105	4,2061	37,39
21,670	4,0976	36,50
23,318	3,8117	38,63
24,405	3,6442	65,54
24,967	3,5635	27,20
25,397	3,5041	33 , 75

• 9· M • · · · 4 4 • 4 · 4 · • 4 4 4 4 4 * • · » · ··* 4* H

P	• 4	»4
4 9 4	• · 4 4	4 4 44
4	4 4 4 4	4 4
4 • 4»	• • t	• 4 • 4

Nukleární magnetická rezonance v pevném stavu (NMR)

Postup

Všechna ¹³C NMR měření v pevném stavu byla provedena na Bruker AX-250, 250 MHz NMR spektrometru. Vysoce rozlišující spektra byla získána za použití vysoce výkonné protonové dekopulace a křížové polarizace (cross-po1 ar izati on - CP) s magickým úhlem otáčení (magic-angle spinníng - MAS) při přibližně 5 kHz. Magický úhel byl upraven za použití Br signálu z KBr detegováním postranních pásů jak je popsáno Fryem a Macielem (Frye J.S. a Maciel G.E., J. Mag. Res , , 1 982; 48:125). Přibližně 300 až 450 mg vzorku baleného do kanistrově tvarovaného rotoru bylo použito pro každý pokus, Chemické posuny jsou vztaženy ke vnějšímu tetrakis(trimethylsily1)si lanu (methyl signál při 3,50 ppm) (Muntean J.V. a Stock L.M., J. Mag. Pes., 1988; 76:54).

Tabulka 2 představuje spektrum pevného stavu pro krystalickou formu III atorvastatinu.

F • ·

Tabulka 2

Stanovení uhlíkového atomu a chemického posunu pro formu I atorvastatinu

Stanovení	chemický posun
vyčnívající postranní pás	214,8 209.3 202.3
C12 nebo C25	184,9
012 nebo C25	166,7
Cl 6	161,0 (s1abý, š i roky)

aromat i cké uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32	140, 1 135.2 131.8 128.9 124.3 122,2 117,2 114.9
08,010	69,8 67,3 65,6
methylenové uhlíky
06, 07, C9, 011	44, 1 40.4 35.4
033	27,0 24, 1
C34	22 , 1
	19,9

Krystalická forma atorvastatinu podle předloženého vynálezu může existovat v bezvodé formě jakož i v hydratovaných formách. Obecně jsou hydratované formy ekvivalentní bezvodým formám a jsou míněny jako spadající do rozsahu předloženého vynálezu.

Předložený vynález také poskytuje působ přípravy krystalické formy III atorvastatinu, který zahrnuje vystavení atorvastatinu vysoké relativní vlhkosti za podmínek, které poskytují krystalickou formu III atorvastatinu.

Přesné podmínky, za kterých se vytváří krystalická forma III atorvastatinu mohou být stanoveny empiricky a je pouze možné uvést metodu, která byla nalezená v praxi jako vhodná.

Například, je-li výchozím materiálem forma II krystalického atorvastatinu popsaná v současně podané US patentové přihlášce nazvané Krystalická vápenatá sůl (2:1) [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfeny1)β,6“dihydroxy-5-(1-methy1ethy1)-3-f eny1-4-[(f enylamino)karbony 1 ]-IH-pyrro 1-1-heptanové kyseliny číslo, pod kterým je vedena u přihlašovatele PD-5250-01-FJT, číslo, pod kterým je přihlášena __________________ (v této přihlášce jsou také popsány krystalická forma I a forma IV atorvastatinu), může být požadovaná forma III krystalického atorvastatinu získána vystavením pevné látky relativní vlhkosti 95 % po 11 dnů.

Krystalická forma II atorvastatinu může být připravena z amorfní, kombinace amorfní a krystalické formy I atorvastatinu nebo krystalické formy 1 atorvastatinu. Tak například, jestliže je výchozí materiál amorfní, kombinace amorfní a * · formy I nebo krystalická forma I atorvastatinu, požadovaná forma II krystalického atorvastatinu může být získána suspendováním pevné látky v methanolu, obsahujícím asi 40 % až asi 50 % vody, až je konverze na požadovanou formu úplná, s následující filtrací.

Krystalická forma I atorvastatinu může být připravena krystalizací za řízených podmínek. Konkrétně může být připravena bud z vodného roztoku odpovídající bázické sole jako je sůl alkalického kovu, například lithia, draslíku, sodíku a podobně; amoniové nebo aminové sole; výhodně sodné sole přídavkem vápenaté sole jako je, například, octan vápenatý a podobně, nebo suspendováním amorfního atorvastatinu ve vodě. Obecně je preferováno použití hydroxy1ového korozpouštědla jako je, například, nižší alkanol, například methanol a podobně.

Sloučenina podle předloženého vynálezu může být připravena a podávána ve mnoha různých orálních a parenlcrálních dávkových formách. Sloučenina podle předloženého vynálezu tak může být podávána injekcí, to jest int ravenoz.ně , i ntrakutánné , subkutánně, intrduodenálně. nebo intraperitoneálnč. Sloučenina podle předloženého vynálezu může být také podávána inhalací, například intranasálně. Dále může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána transdermá1 ně. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako účinnou složku bud sloučeniny nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučeniny podle • · • · · v • «

9 9 9 « · · »· • · » * »· « · « ·· • · · · « · · • · ·· ··♦ *·u předloženého vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče bud pevné nebo kapalné. Pevná forma přípravku zahrnuje prášky, tablety, pilule, kapsle, sáčky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více složek, které také mohou působit jako ředidla, ochucovaci činidla, so1ubi1 izátory, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, ochranné látky, činidla pro rozpadání tablety nebo zapouzdřovací materiál.

V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozdělenou účinnou složkou.

V tabletách je účiná složky smí sena s nosičem, majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována do požadovaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují od dvdou nebo deseti do asi sedmdesáti procent účinné sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktoza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, meth^lceluloza, sodná karboxymethylceluloza, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Výraz přípravek” je míněn jako zahrnující formulaci účinné složky se zapouzdřovacím materiálem jako nosičem, poskytující kapsli, ve které je účinná složka, s nebo bez nosiče, obklopena nosičem, který je tak s ní ve spojení. Podobně jsou zde zahrnuty sáčky a lozengy. Tablety, prášky, kapsle, pilule, sáčky a lozengy mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.

Pro přípravu čípků se nejprve nízkotající vosk jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve • · · roztaví a v něm se disperguje homogenně účinná složka za míchání. Roztavená homogenní směs se pak nalije do běžným způsobem tvarovaných forem, nechá se vychladnout a tím ztuhnout.

Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze, retenční klystýry a emulze, například vodné roztoky nebo • roztoky voda propy1eng1yko1. Pro parenterální injekci mohou být kapalné přípravky formulovány v roztoku ve vodném roztoku ' po 1yethy1eng1yko1u.

Vodné roztoky vhodné pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních a zahušťováních činidel podle potřeby.

Vodné suspenze vhodné pro orální použití mohou být vyrobeny dispergováním jemně dělené účinné složky ve vodě s viskozním materiálem jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methy1celuloza, sodná karboxymethy1celuloza a jiná dobře známá suspcndační činidla.

Zahrnuty jsou zde také pevné formy přípravků, které jsou zamýšleny tak, že budou převedeny, krátce před použitím, na přípravky v kapalné formě pro orální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat, navíc k účinné složce barviva, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispcrganty, zahušťovad1 a, solubi1izační činidla a podobně.

Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové

formě. V takové formě je přípravek subrozdélen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být balený přípravek, balení, obsahující oddělená množství přípravku jako jsou baletě tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotková dávková forma může být také kapsle, tableta, sáček nebo lozeng samotný nebo může být vhodný počet jakýchkoliv z nich v balené formě.

Množství účinné složky v jednotkové dávkové formě přípravku se může měnit nebo být upraveno od 0,5 mg do 100 mg, výhodně 2,5 mg až 80 mg podle konkrétní aplikace a potence účinné složky. Kompozice může, je-li to žádoucí, také obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla.

V terapeutickém použití jako hypolipidemické a/nebo hypocho1 estero1emické činidlo se krysralická forma III atorvastatinu používaná ve. farmaceutické metodě podle předůoženého vynálezu podává v počáteční dávce asi 2,5 mg až asi 80 mg denně. Je preferovány denní dávka v rozsahu asi 2,5 mg až asi 20 mg. Dávky však mohou být měněny v závislosti na potřebách pacienta, obtížnosti léčeného stavu a sloučenině, která je používána. Stanovení správné dávky pro konkrétní situaci je v rukách odborníka v oboru. Obecně léčení začíná s malými dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje po malých přídavcích až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Běžně může být celková dávka rozdělena a podávána po částech během dne, je-li to žádoucí.

Následující neomezující příklady ilustrují vynálezci preferované způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.

« · · ·« »· · · ·· • · · *· • · · · · · · • · ·· • · · ♦ · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Herní vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorf eny1)-β,ó-dihydroxy-5-(1-methy1ethy1)-βίβηγ 1-4- [ (f eny1amino)karbony 1]-ΙΗ-pyrrol-1-heptanové kyseliny (forma I atorvastatinu)

Směs (2R-trans)-5-(4-fluorfeny1)-2-(1-methy1ethy1)-N,4difenyl — I — [2—(t et rahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)ethy1]lH-pyrrol-3-karboxamidu (lakton atorvastatinu) (US patent č. 5273995) (75 kg), methyl-terc.butyletheru (MTBE) (308 kg), methanolu (190 1) reaguje s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1) při 48 až 58 °C 40 až 60 minut za vzniku kruhově otevřené sodné soli. Po ochladnutí na 25 až 35 °C se organická vrstva odloží a vodná vrstva se opět extrahuje MTBE (230 kg). Organická vrstva se odloží a MTBE nasycený vodný roztok sodné sole se zahřívá na 47 až 52 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok hemi hydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpuštěného ve vodě (410 1) během nejméně 30 minut. Směs se naočkuje kaší krystalické formy atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu) krátce po přídavku roztoku octanu vápenatého. Směs se pak zahřívá na 51 až 57 “C alespoň 10 minut a pak se ochladí na 15 až 40 °C. Směs se filtruje, promyje se roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a pak vodou (450 1). Pevná látka se suší při 60 až 70 °C za vakua po 3 až 4 dny za získání krystalické formy I atorvastatinu (72,2 kg) · • *· ΒΒ · BB«| * · · · Β Β Β Β Β · ·· • Β 9 · Β Β Β Β Β Β * ··» Β · * Β Β ··· · Β * · · · Β Β > * • * · Β Β Β Β Β · Β Β Β ΒΒ

Příklad 2

Hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorf eny1)-β,Ó-dihydroxy-5-(1-methy1ethy1)-3f eny1-4-[(feny lamino)karbony 1]-1H-pyrro1-1-heptanové kyseliny (forma II atorvastati nu)

Směs amorfní a krystalické formy I atorvastatinu (100 g) se suspenduje ve směsi methanolu (1200 ml) a vody (800 mi) a míchá se 3 dny. Materiál se zfiltruje, suší při 70 ⁿC za sníženého tlaku za získání krystalické formy TI atorvastati nu.

Příklad 3

Hemi vápenatá sůl [R- (R* , R*) -2- (4-f 1 uor f eny 1) -β , δ-clihydroxy-5- (1-methy1ethy1)-3feny1-4-[(feny 1amino)karbony 1]- 1H-pyrro1-1-heptanové kyseliny (forma III atorvastatinu)

Forma II atorvastatinu (příklad 2) se protlačí sítem 50 mesh na síto 100 mesh a vystaví se vlhkosti v nádobě s 95% relativní vlhkostí na 11 dnů za získání krystalické formy III atorvas tat inu.

Claims

PATENTOVÁ NÁROKY

1. Krystalická forma III atorvastati nu a jeho hydrátů, , charakterizovaná následujícím práškovým difrakčním diagramem rentgenových paprsků vyjádřeným jako 20, d-vzdálenosti a / relativní intenzity s relativní intenzitou >25 % měřeno za použití CuKaifa záření:

20 d relativní intenzita (>25 %) 4, 123 21,4140 49,20 4,993 21,4140 30,82 5,768 15,3099 28,69 7,670 11,5173 25,49 8,451 10,4538 100,00 15,962 5,5478 32,59 16,619 5,3298 62,34 17,731 4,9981 49,29 18,267 4,8526 45,12 18,870 4,6989 39,52 19,480 4,5531 36,59 19,984 4,4393 70,34 20,294 4,3722 69,54 21,105 4,2061 37,39 21,670 4,0976 3 6,50 23,318 3,8117 38,63

• ·· · φ • · φ φ φ · φ φ φ φ* φ φ * φ » · φ φ φ φ • · * φ · φ φ

24,405 3,6442 65,54 24,967 3,5635 27,20 25,397 3,5041 33,75

2. Krrystalická forma III atorvastati nu a jeho hydrátů, , charakterizovaná následujícím ¹³C nukleárním rezonančním , magnetickým spektrem v pevném stavu, kde chemický posun je i vyjádřen v dílech na milion:

Stanovení chemický posun vyčnívající postranní pás 214,8 209.3 202.3 C12 nebo C25 184,9 C12 nebo C25 166,7 C16 161,0 (slabý, široký) aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140.1 135.2 131.8 128.9 124.3 122,2 117,2 114.9 C8, C10 69,8 67,3 65,6

methylenové uhlíky

C6, C7, C9, C10 44,1

40,4 • ·♦·φ • ♦ · · ·· • · · ·· • · · · · · · • · ·· • · · ♦·

35,4 C33 27,0 24,1 C34 22,1 19,9

* _t
3. Farmaceutická kompozice ve formě tablet, , vyznačující s c t í ni, že obsahuje krystalickou ' i formu III atorvastatinu podle nároku 1 ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
4. Farmaceutická kompozice ve formě kapslí, vyznačující se t i m, že obsahuje krystalickou formu III atorvastatinu podle nároku 1 ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nos i čem.
5. Farmaceutická kompozice ve formě prášku, vyznačující se t i m, že obsahuje krystalickou formu III atorvastatinu podle nároku 1 ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nos i čem.
6. Farmaceutická kompozice ve formě lozengů, *

vyznačující se t í ni, že obsahuje krystalickou formu III atorvastatinu podle nároku 1 ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nos i čem.

«4 » * r · * · * • · · · · • * · · · • · «· * · « • « · ·

4·· ·< ·
7. Farmaceutická kompozice ve formě čípků, vyznačující se t í m, že obsahuje krystalickou formu III atorvastatinu podle nároku 1 ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosič em.
8. Farmaceutická kompozice ve formě retenčních klystýrů, * vyznačující se t í m, že obsahuje krystalickou ' formu III atorvastatinu podle nároku 1 ve směsi s alespoň i

⁴ jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nos i čem.
9. Způsob léčení hyperIipidemie a hypercho1 estcro1emie , vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny v jednotkové dávkové formě hostiteli, který je postižen těmito chorobami.