MXPA06011987A

MXPA06011987A - Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa.

Info

Publication number: MXPA06011987A
Application number: MXPA06011987A
Authority: MX
Inventors: Peter Robert Rose; Jason Albert Leonard
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-04-16
Filing date: 2005-04-04
Publication date: 2007-01-16
Also published as: TW200538111A; KR100829268B1; NO20065229L; US20070225353A1; AR048756A1; AU2005232959A1; ZA200608632B; KR20060133061A; JP2007532622A; CN1960972A; RU2330840C1; CA2562844A1; WO2005100313A1; EP1742910A1; BRPI0509923A; JP2008255117A; RU2006136902A; IL178574A0

Abstract

La formacion de calcio de atorvastatina amorfa comprende los pasos de disolver calcio de atorvastatina en un solvente para formar una solucion, seguido de anadir la solucion a una mezcla que comprende un no solvente y un solvente hidroxilico para dar atorvastatina amorfa.

Description

La atorvastatina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma son inhibidores selectivos y competitivos de la H G-CoA reductasa. Como tal, la atorvastatina de calcio es un potente compuesto reductor del nivel de lípidos, y es por tanto útil como agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico, así como en el tratamiento de osteoporosis, hiperpíasia prostética benigna (HPB) y enfermedad de Alzheimer. Se han expedido una serie de patentes que dan a conocer atorvastatina, formulaciones de atorvastatina, así como procedimientos e intermedios clave para preparar atorvastatina. Éstas incluyen: patentes de Estados Unidos números 4,681 ,893, 5,273,995, 5,003,080, 5,097,045, 5,103,024, 5,124,482, 5,149,837, 5,155,251 , 5,216,174, 5,245,047, 5,248,793, 5,280,126, 5,397,792, 5,342,952, 5,298,627, 5,446,054, 5,470,981, 5,489,690, 5,489,691 , 5,510,488, 5,686,104, 5,998,633, 6,087,511 , 6,126,971 , 6,433,213 y 6,476,235, que se incorporan a la presente memoria como referencia. Adicionalmente, una serie de solicitudes de patente internacional publicadas y patentes han dado a conocer formas cristalinas de atorvastatina, así como procedimientos para preparar atorvastatina amorfa. Éstas incluyen: patente de EE.UU. 5,969,156, US 6,121 ,461 , US 6,605,759, WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43667, WO 02/43732, WO 02/051804, WO 02/057228, WO 02/057229, WO 02/057274, WO 059087, WO 02/083637, WO 02/083638, WO 03/011826, WO 03/050085, WO 03/07072 y WO 04/022053. Se ha dado a conocer que las formas amorfas de una serie de fármacos exhiben diferentes características de disolución y en algunos casos patrones de biodisponibilidad diferentes comparados con la forma cristalina (Konno, T., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38: 2003-2007). Para algunas indicaciones terapéuticas, un patrón de biodisponibilidad puede favorecerse frente a otro. Las variaciones en las velocidades de disolución pueden hacer ventajoso producir formulaciones de atorvastatina en formas cristalina o amorfa. Por ejemplo, para algunos usos potenciales de atorvastatina (por ejemplo tratamiento agudo de pacientes que tienen apoplejía, como se describe en Takemoto, M.; Node, K., Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, .; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001 ; 108 ( 0): 1429-1437), puede ser altamente beneficioso un inicio rápido de la actividad para mejorar la eficacia de la atorvastatina. La preparación de atorvastatina amorfa se ha dado a conocer anteriormente. Por ejemplo, Lin et al., patente de EE.UU. n° 6,087,51 1 , dan a conocer la formación de atorvastatina amorfa a partir de atorvastatina cristalina. Para formar atorvastatina amorfa, Lin eí al. dan a conocer que se disuelve atorvastatina cristalina en un disolvente no hidroxílico tal como tetrahidrofurano. Se retira el disolvente no hidroxílico para producir una espuma frágil que se rompe mediante agitación mecánica, proporcionando atorvastatina amorfa. El documento WO 00/71116 da a conocer también la formación de atorvastatina amorfa utilizando un disolvente no hidroxílico. El documento WO 01/28999 da a conocer un procedimiento para formar atorvastatina amorfa mediante recristalización de atorvastatina bruta a partir de un disolvente orgánico, que comprende disolver atorvastatina de calcio amorfa bruta en un alcanol inferior que contiene 2-4 átomos de carbono o una mezcla de dichos alcandés con calentamiento. La atorvastatina de calcio amorfa precipita después de enfriar. El documento WO 01/42209 da a conocer la preparación de atorvastatina amorfa mediante precipitación de la atorvastatina, utilizando un disolvente en el que la atorvastatina es insoluble o muy ligeramente soluble, a partir de una solución de atorvastatina que se proporciona con un disolvente en el que la atorvastatina es libremente soluble. Los disolventes preferidos en los que la atorvastatina es libremente soluble incluyen alcoholes de bajo peso molecular, por ejemplo metanol y etanol. Los procedimientos actuales para la producción de atorvastatina amorfa implican disolventes que no son óptimos debido a la toxicidad o a problemas ambientales. Además, los procedimientos actuales no son óptimos en términos de capacidades de producción y no son adecuados para síntesis a gran escala. Por lo tanto, continúa existiendo la necesidad de procedimientos mejorados para la preparación de atorvastatina amorfa.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Es un primer aspecto de la presente invención un procedimiento para formar atorvastatina amorfa que comprende las etapas de: (a) disolver atorvastatina en un disolvente formando una solución; y (b) añadir la solución a una mezcla que comprende un no disolvente y un disolvente hidroxílico, proporcionando atorvastatina amorfa. En un procedimiento preferido, el no disolvente que se utiliza para precipitar la atorvastatina de calcio amorfa comprende un disolvente alifático o alcano tal como, por ejemplo, heptano, heptanos, hexano y similares, en combinación con un disolvente hidroxílico soluble/miscible tal como, por ejemplo, 2-propanoi. Los inventores han encontrado inesperadamente que la adición de una pequeña cantidad de disolvente hidroxílico al no disolvente puede emplearse para mejorar la precipitación y formación de atorvastatina de calcio amorfa. Más específicamente, se forma material amorfo cuando se disuelve la atorvastatina de calcio en una solución que contiene un disolvente libremente soluble, y se añade a un no disolvente que contiene cantidades pequeñas de un disolvente hidroxílico. El uso de un disolvente hidroxílico en la mezcla de no disolvente proporciona una o más de las siguientes ventajas. El uso de un disolvente hidroxílico tiene la ventaja adicional de que la atorvastatina de calcio amorfa no se pega a las paredes del reactor, lo que ocurre fácilmente cuando no está presente un disolvente hidroxílico durante el procedimiento de precipitación. Además, el pequeño tamaño de partícula conseguido mediante el procedimiento de precipitación evita la necesidad de una etapa de molido, reduciendo así el número de operaciones unitarias en la producción del material para uso comercial. Estas ventajas de procedimiento son extremadamente importantes en la producción de grandes cantidades de atorvastatina amorfa a escala comercial o industrial. El uso de atorvastatina amorfa producida mediante el procedimiento de la presente invención en formas de dosificación unitarias se da a conocer en la solicitud de patente de cesión común y en tramitación con la presente titulada "Composiciones farmacéuticas de atorvastatina" (número de expediente de agente PC25684, número de serie ). Es un segundo aspecto de la presente invención un envase o kit terapéutico adecuado para venta comercial, que comprende un recipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de atorvastatina de calcio amorfa. Es un tercer aspecto de la presente invención un procedimiento de uso de atorvastatina de calcio amorfa para tratar sujetos que padecen hipercolesterolemia y/o hiperlipidemia, osteoporosis, hiperplasia prostética benigna (HPB) y enfermedad de Alzheimer. Los anteriores y otros objetivos, rasgos y ventajas de la invención se comprenderán más fácilmente tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un difractograma de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de atorvastatina de calcio amorfa preparada en el ejemplo 1.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como reconocerán los expertos en la técnica, la atorvastatina inicial que se disuelve en un disolvente adecuado puede estar en cualquier forma morfológica tal como, por ejemplo, cristalina o amorfa, así como en cristales desordenados, cristales líquidos, cristales plásticos, mesofases y similares, o cualquier combinación de los mismos. La atorvastatina puede prepararse fácilmente, por ejemplo, como se describe en las patentes de Estados Unidos números 4,681 ,893, 5,273,995 y 5,969,156, que se incorporan a la presente memoria como referencia. El término "atorvastatina" incluye la forma ácido libre, formas de sal, solvatos, hidratos y polimorfos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de atorvastatina se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Son ejemplos de metales utilizados como cationes sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Son ejemplos de aminas adecuadas ?,/V-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, /V-met¡lglucam¡na y procaína (véase, por ejemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. of. Pharm. Sci. 1977, 66: 1 ). Es una forma preferida de atorvastatina la sal hemicálcica de atorvastatina trihidratada, vendida con el nombre comercial LIPITOR®. El término "alcano", como se utiliza en la presente memoria, designa un hidrocarburo alifatico lineal o ramificado de 6 a 10 átomos de carbono tal como, por ejemplo, hexano, heptano, heptanos y similares. El término "alcanol", como se utiliza en la presente memoria, designa un "alcano" como se define anteriormente de 1 a 6 átomos de carbono que contiene uno o más grupos hidroxilo tal como, por ejemplo, 1-propanol, 2-propanol y similares. El término "cicloalcano", como se utiliza en la presente memoria, designa un anillo hidrocarburo que contiene de 5 a 8 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclohexano, cicloheptano y similares. La atorvastatina de calcio amorfa se forma por precipitación mediante un procedimiento en el que se añade una solución de atorvastatina de calcio a una mezcla no disolvente que comprende un disolvente no polar y un codisolvente hidroxílico. Los disolventes adecuados para disolver atorvastatina de calcio incluyen, por ejemplo, disolventes orgánicos polares en los que la atorvastatina de calcio es soluble. Los no disolventes adecuados para uso en el presente procedimiento incluyen alcanos y otros disolventes no polares y de baja polaridad tales como, por ejemplo, hexano, heptano, heptanos y similares, cicloalcanos tales como, por ejemplo, ciciohexano, y similares, así como otros disolventes no polares y de baja polaridad tales como, por ejemplo, tolueno, isopropiléter y similares. Los disolventes hidroxilicos adecuados para uso en el presente procedimiento incluyen disolventes orgánicos que contienen uno o más grupos hidroxilo. Los disolventes adecuados para disolución pueden ser cualquier disolvente en el que sea soluble la atorvastatina. Preferiblemente, la atorvastatina tiene una solubilidad de al menos 1 % en peso, y más preferiblemente al menos 5% en peso, en el disolvente de disolución. Preferiblemente, el disolvente es también volátil, con un punto de ebullición de 150°C o menor. Además, el disolvente debería tener una toxicidad relativamente baja y poder retirarse de la atorvastatina amorfa a un nivel que sea aceptable según las normas del Comité Internacional de Armonización "International Committee on Harmonization (ICH)". La retirada del disolvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento posterior tai como, por ejemplo, secado en bandeja. Los disolventes de disolución preferidos incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona y similares. Las mezclas de no disolvente preferidas contienen una mezcla de un disolvente alcano o cicloalcano tal como, por ejemplo, heptano que contiene una pequeña cantidad de un disolvente hidroxílico tal como, por ejemplo, un alcanol que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 2-propanol. Por tanto, en el presente procedimiento, la atorvastatina de calcio se disuelve en un disolvente en el que es libremente soluble. Los disolventes preferidos incluyen, por ejemplo, disolventes polares apróticos tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona y similares. El disolvente más preferido es THF. Las concentraciones preferidas de atorvastatina en el disolvente de disolución se determinan mediante las solubilidades de la atorvastatina de calcio en el disolvente de disolución. Para THF, el intervalo de concentraciones adecuadas para el presente procedimiento está entre aproximadamente 8 y aproximadamente 20 mi de disolvente por gramo de atorvastatina de calcio. La concentración preferida de disolvente es de aproximadamente 0 mi de disolvente por gramo de atorvastatina de calcio. El no disolvente utilizado en el presente procedimiento es un disolvente en el que la atorvastatina de calcio es insoluble o sólo ligeramente soluble. Los no disolventes preferidos incluyen, por ejemplo, un alcano tal como, por ejemplo, hexano, heptano, heptanos, octano y similares o un cicloalcano tal como, por ejemplo, ciclohexano, en combinación con una pequeña cantidad de un disolvente hidroxílico tal como, por ejemplo, un alcanol que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que es miscible con el no disolvente. El no disolvente más preferido incluye hexano, heptano, heptanos y similares, y los aditivos de disolvente hidroxílico más preferidos incluyen 2-propanol o 1 -propanol. El no disolvente más preferido es heptano y el disolvente hidroxílico más preferido es 2-propanol. La cantidad de disolvente hidroxílico presente en el no disolvente puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5% en volumen. La cantidad preferible de disolvente hidroxílico es de aproximadamente 1 a aproximadamente 3%. La concentración de no disolvente preferible para el procedimiento de precipitación puede estar en el intervalo de aproximadamente 15 mi de no disolvente/g de atorvastatina de calcio a aproximadamente 60 mi de no disolvente/g de atorvastatina de calcio. La concentración de no disolvente preferida es de aproximadamente 30 mi por g de atorvastatina de calcio. Las temperaturas preferibles para llevar a cabo la precipitación de atorvastatina de calcio amorfa están entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 35°C. El intervalo de temperatura más preferido está entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 25°C. El modo de adición preferible es añadir la solución de atorvastatina de calcio a la mezcla de no disolvente que contiene un alcano o cicioalcano y una pequeña cantidad del disolvente hidroxílico. La potente fuerza impulsora para la precipitación de la atorvastatina de calcio amorfa se proporciona generalmente añadiendo la solución de atorvastatina de calcio a la mezcla de no disolvente, generando así un mayor nivel de supersaturación. El tiempo de adición preferido es añadir la solución al no disolvente durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 8 horas. El tiempo de adición más preferido es de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas. Preferiblemente, se realiza el enfriamiento en menos de aproximadamente 1 hora a más de aproximadamente 4 horas. El intervalo de temperatura de aislamiento preferido está entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 30°C. La temperatura de aislamiento más preferida está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C. El tiempo de agitación final preferido antes del aislamiento es típicamente menor de aproximadamente 8 horas. El tiempo de agitación final más preferido es menor de aproximadamente 4 horas. Un rasgo clave de la presente invención es el uso de un no disolvente que contiene una pequeña cantidad de un disolvente hidroxílico que ayuda a la formación de la atorvastatina de calcio amorfa precipitada. La incorporación del disolvente hidroxílico al no disolvente proporciona partículas precipitadas de atorvastatina de calcio amorfa que no se pegan a las paredes del reactor ni a otros componentes internos. Esto es especialmente importante para preparar cantidades a gran escala de atorvastatina amorfa. La adición de un disolvente hidroxílico en pequeñas cantidades proporciona suficientes grupos hidroxilo que evitan la interacción y unión con el interior del reactor, tal como grupos silanol en un reactor revestido de vidrio. La cantidad de material cristalino presente en el producto amorfo resultante es pequeña. Preferiblemente, al menos un 90% en peso, más preferiblemente al menos un 95% en peso, y aún más preferiblemente al menos un 99% en peso del producto resultante es amorfo tras la precipitación mediante la adición de una solución de atorvastatina a la mezcla de no disolvente. El material amorfo, y la cantidad de material amorfo presente, pueden caracterizarse mediante técnicas conocidas en la técnica tales como cristalografía de difracción de rayos X en polvo, espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN) o técnicas térmicas tales como calorimetría de barrido diferencial (DSC). La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades y afecciones en un sujeto tales como hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia, osteoporosis, hiperplasia prostática benigna (HPB) y enfermedad de Alzherimer con atorvastatina de calcio amorfa como se describe anteriormente, que puede administrarse en una forma de dosificación sólida que contiene un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y/o contenida en un envase o kit terapéutico. El kit puede incluir la forma de dosificación sólida y un recipiente. Típicamente, el kit incluye instrucciones para la administración de la forma de dosificación. El recipiente puede estar en cualquier conformación o forma convencional conocida en la técnica, por ejemplo, una caja de papel, una botella de vidrio o plástico, o un envase biíster con dosificación individual para sacar presionando por detrás según un esquema terapéutico. Otros rasgos y realizaciones de la invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos, que se dan para ilustración de la invención en lugar de para limitar su alcance pretendido.

EJEMPLO 1 Se disolvió atorvastatina de calcio cristalina (patente de Estados Unidos 5,969,156) (1.80 kg) en tetrahidrofurano (18 I) agitando en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión. Se añadió la solución de THF durante 2 horas a una mezcla que contenía heptanos (55 I) y 2-propanol (1.125 I) en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión a una temperatura entre 15°C y 25°C. Se agitó la suspensión resultante durante 1 hora, seguido de enfriamiento de la suspensión aproximadamente a 0°C-5°C durante 1 hora. Se agitó la suspensión a 0°C-5°C durante 30 minutos. Se aisló el material precipitado en un filtro de placa horizontal cubierto con un tejido de polietileno mediante filtración a vacío y se secó a vacío (intervalo de 67.7 a 101.6 kPa de vacío) de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C. Se recogió la atorvastatina de calcio amorfa (1.6 kg) que contenía 0.01% de THF y 0.8% de heptano.

Difracción de rayos X en polvo Se llevó a cabo el patrón de difracción de rayos X en polvo de atorvastatina de calcio amorfa en un difractómetro Bruker D5000 (Madison, Wisconsin) equipado con radiación de cobre (CuKa). Se recogieron los datos de 3.0 a 40.0° en dos teta (2T) utilizando un tamaño de etapa de 0.04° y un tiempo de etapa de 1.0 segundos. Las rendijas de divergencia y dispersión se fijaron a 1 mm, y la rendija receptora se fijó a 0.6 mm. Se detectó la radiación difractada mediante un detector Kevex PSI. Se analizó un patrón de alúmina para comprobar el alineamiento del instrumento. Se recogieron los datos y se analizaron utilizando software Bruker AXS versión 7.0. Se prepararon muestras para análisis disponiéndolas en un soporte de cuarzo. La muestra se dispone típicamente en un soporte de cuarzo que tiene una cavidad. Debe observarse que Bruker Instruments adquirió Siemans; por tanto, un instrumento Bruker D5000 es esencialmente'igual que un Siemans D5000. La Figura 1 muestra una difracción de rayos X en polvo del ejemplo 1 , mostrando que el material es amorfo.

EJEMPLO 2 Se disolvió atorvastatina de calcio cristalina (patente de Estados Unidos 5,969,156) (8 g) en tetrahidrofurano (80 mi) agitando en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión. Se añadió la solución de THF durante 1 hora a una mezcla que contenía heptano (245 mi) y 2-propanol (5 mi) en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión a una temperatura entre 15°C y 25°C. Se enfrió la suspensión a 0°C-5°C. Se aisló el material precipitado en un embudo de tipo Buchner cerámico cubierto con un tejido de papel de filtro mediante filtración a vacío y se secó a vacío (intervalo de 67.7 a 101.6 kPa de vacío) de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. Se recogió atorvastatina de calcio amorfa (7.1 g).

EJEMPLO 3 Se disolvió atorvastatina de calcio cristalina (patente de Estados Unidos 5,969,156) (8 g) en tetrahidrofurano (80 mi) agitando en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión. Se añadió la solución de THF durante 2 horas a una mezcla que contenía heptano (240 mi) y 2-propanol (10 mi) en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión a una temperatura entre 5°C y 25°C. Se enfrió la suspensión a 0°C-5°C durante .5 horas. Se aisló el material precipitado en un embudo de tipo Buchner cerámico cubierto con un tejido de papel de filtro mediante filtración a vacío y se secó a vacío (intervalo 67.7 a 101.6 kPa de vacío) de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. Se recogió atorvastatina de calcio amorfa (6.5 g).

EJEMPLO 4 Se disolvió atorvastatina de calcio cristalina (patente de Estados Unidos 5,969,156) (8 g) en tetrahidrofurano (80 mi) agitando en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión. Se añadió la solución de THF durante 1 hora a una mezcla que contenía heptano (242 mi) y 2-propanol (7.5 mi) en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión a una temperatura de entre 15°C y 25°C. Se enfrió la suspensión a 0°C-5°C durante aproximadamente 1 a 2 horas. Se aisló el material precipitado en un embudo de tipo Buchner cerámico cubierto con un tejido de papel de filtro mediante filtración a vacío y se secó a vacío (intervalo 67.7 a 101.6 kPa de vacío) de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. Se recogió atorvastatina de calcio amorfa (7.2 g).

EJEMPLO 5 Se disolvió atorvastatina de calcio cristalina (patente de Estados Unidos 5,969,156) (8 g) en tetrahidrofurano (80 mi) agitando en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión. Se añadió la solución de THF durante 1 hora a una mezcla que contenía heptano (248 mi) y 2-propanol (2.5 mi) en un reactor de vidrio con camisa con agitación en suspensión a una temperatura de entre 15°C y 25°C. Se enfrió la suspensión a 0°C-5°C durante 1 hora. Se aisló el material precipitado en un embudo de tipo Buchner cerámico cubierto con un tejido de papel de filtro mediante filtración a vacío y se secó a vacío (intervalo 67.7 a 101.6 kPa de vacío) de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. Se recogió atorvastatina de calcio amorfa (6.5 g). Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva anterior se utilizan en la presente memoria como términos descriptivos y no limitativos, y no hay intención, en el uso de dichos términos y expresiones, de excluir equivalentes de los rasgos mostrados y descritos o partes de los mismos, reconociéndose que el alcance de la invención se define y está limitado sólo por las reivindicaciones siguientes.

Claims

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1- Un procedimiento para formar atorvastatina amorfa, que comprende (a) disolver atorvastatina en un disolvente para formar una solución; y (b) añadir la solución a una mezcla que comprende un no disolvente y un disolvente hidroxílico, proporcionando atorvastatina amorfa. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho disolvente en la etapa (a) es un disolvente en el que la atorvastatina es soluble. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho disolvente se selecciona del grupo constituido por tetrahidrofurano,

2-metiltetrahidrofurano, acetona y metiletilcetona. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el disolvente es tetrahidrofurano. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho no disolvente en la etapa (b) se selecciona del grupo constituido por un alcano y un cicloalcano. 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho disolvente se selecciona del grupo constituido por hexano, heptano, heptanos, octano y ciclohexano. 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho disolvente es heptano. 8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho disolvente hidroxílico en la etapa (b) es un alcanol que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho disolvente se selecciona del grupo constituido por metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol y

3-hexanol. 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho disolvente es 2-propanol. 11. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque está presente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5% en volumen de dicho disolvente hidroxílico en el no disolvente. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está presente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3% en volumen de dicho disolvente hidroxílico en el no disolvente. 13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha concentración de no disolvente es de aproximadamente 15 mi a aproximadamente 60 mi de no disolvente por gramo de atorvastatina de calcio. 14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicha concentración de no disolvente es de aproximadamente 30 mi por gramo de atorvastatina de calcio. 15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la etapa (b) la precipitación de atorvastatina amorfa se lleva a cabo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C. 16. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque en la etapa (b) la precipitación de atorvastatina amorfa se lleva a cabo de aproximadamente 15°C a aproximadamente a 25°C. 17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la solución de atorvastatina se añade a la mezcla que comprende un no disolvente y un disolvente hidroxílico durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 8 horas. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la adición es durante aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas. 19. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla se enfría de aproximadamente -10°C a aproximadamente a 30°C durante de aproximadamente menos de 1 hora a más de aproximadamente 4 horas. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la mezcla se enfría de aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 4 horas. 21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque proporciona al menos un 90% en peso de atorvastatina amorfa. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque proporciona al menos un 95% en peso de atorvastatina amorfa. 23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque proporciona al menos un 99% en peso de atorvastatina amorfa.