CN101538237B - 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 - Google Patents

阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101538237B
CN101538237B CN2008100533462A CN200810053346A CN101538237B CN 101538237 B CN101538237 B CN 101538237B CN 2008100533462 A CN2008100533462 A CN 2008100533462A CN 200810053346 A CN200810053346 A CN 200810053346A CN 101538237 B CN101538237 B CN 101538237B
Authority
CN
China
Prior art keywords
butanone
calcium salt
atorvastatin semi
dihydrate
atorvastatin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008100533462A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101538237A (zh
Inventor
张和胜
马丽鹃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Original Assignee
TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd filed Critical TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority to CN2008100533462A priority Critical patent/CN101538237B/zh
Priority to PCT/CN2009/071988 priority patent/WO2009143767A1/zh
Publication of CN101538237A publication Critical patent/CN101538237A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101538237B publication Critical patent/CN101538237B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用本发明公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备方法和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用。本发明公开的式(I)所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物与水结合形成的二水化物以一种稳定的晶型存在(晶型H)，其水溶性(0.46mg/ml)比市售阿伐他汀半钙盐三水合物高得多，在同样的测试方法下，后者的水溶性仅为0.198mg/ml。
Figure 200810053346.2_AB_0

Description

阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用
技术领域
本发明公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备方法和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用。
发明背景
他汀类药物的降低体内低密度脂蛋白作用机理已经明确。HMG-CoA酶能使HMG转化成甲羟戊盐，这是肝脏中生物合成胆固醇的决定步骤。极低低密度脂蛋白(VLDL)可将肝中的胆固醇和甘油三酸酯转移到外部细胞中。VLDL被外部细胞分解释放脂肪酸。那么VLDL将被转变为中等密度的脂蛋白(IDL)，可被低密度脂蛋白(LDL)受体转移或转变成LDL。降低胆固醇的含量会增加LDL受体的数目并相应的减少由IDL转变的LDL的量。通过抑制HMG-CoA酶，他汀类药物可有效阻断胆固醇在肝脏中的合成，从而有效减少低密度脂蛋白。高的LDL水平会导致冠心病，引起血栓。因此，减少低密度脂蛋白可有效预防心血管病，尤其是冠心病或其它高胆固醇血综合症。
阿伐他汀是他汀类药物中使用最广泛的品种。最早，在美国的专利(US-4681893，US-5273995)中提及了阿伐他汀的内酯和它的钙盐形式。阿伐他汀半钙盐三水合物被Pfizer命名为立普妥(LIPITOR)，2007年销售额超过120亿美元。
专利号为：2002/0099224；5273995；5298627；5003080；5097045；5124482；5149837的美国专利公开了阿伐他汀的制备过程。阿伐他汀的半钙盐见专利US-5273995。美国专利(US-5959156，US-6121462)中公开了了阿伐他汀半钙盐的I，II，III，IV晶型。阿伐他汀半钙盐的V构型在专利WO-01/36384中公布。阿伐他汀半钙盐的其它构型在专利WO-02/43732，WO-02/41834，WO-03/070702中公布。
单一的分子可形成各种各样的盐或晶体类型，因为晶体中邻近分子分子间作用与方向的不同，同一个分子的不同溶剂化物或多晶型可具有不同的物理性质。药物的一个重要的物理性质是它的溶解性，尤其是能在胃液中溶解。药物的药效与药物在血液中能达到的药物浓度有关，同一分子，在胃液和肠液中的溶解性能直接影响药物被GI系统的吸收。因而，拥有合适溶解性能的药物的盐或晶型可能比较慢溶解的盐或晶型拥有更好的治疗效果。阿伐他汀半钙盐三水合物水溶性较低，其绝对口服生物利用度仅为12％。研发阿伐他汀的高水溶性盐将可提高阿伐他汀的口服生物利用度。因而，研发药物新的盐或多晶型物很有价值。
当我们在筛选阿伐他汀的新晶型时，惊奇地发现一种阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物的水溶性大大地高于市售的阿伐他汀半钙盐三水合物。
发明内容
相应地，本发明公开了式(I)所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物，其中n为0.25-4数值。该共结晶物与水结合形成的二水化物以一种稳定的晶型存在(在本发明中命名为晶型H)，其水溶性(0.46mg/ml)比市售阿伐他汀半钙盐三水合物高得多，在同样的测试方法下，后者的水溶性仅为0.198mg/ml。
Figure S2008100533462D00021
本发明所提供的晶型H为病患提供了HMG-CoA酶抑制剂类药物的更好的选择。本发明所提供的阿伐他汀半钙盐晶型H，由于具有更好的溶解度，使得阿伐他汀半钙盐的制剂工艺更简单，且可以制备成各种更有利于患者服用的新剂型，并可预期由晶型H制得的阿伐他汀口服制剂比目前市售晶型制得的阿伐他汀口服制剂具有更高的口服生物利用度。
具体地，本发明公开了新颖的阿伐他汀半钙盐与丁酮形成的共结晶物及其各种溶剂化物或相应的无定型物或多晶型物。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的制备方法：阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶。
本发明中所述的阿伐他汀半钙盐溶剂化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙盐，或阿伐他汀半钙盐的其他溶剂化物，包括但不限于以下：阿伐他汀半钙盐的乙醇合物、阿伐他汀半钙盐的1-丙醇合物、阿伐他汀半钙盐的1，2-丙二醇合物、阿伐他汀半钙盐丙酮合物、阿伐他汀半钙盐的水与乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与丙酮共结晶物。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第二种制备方法：阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0-100℃下搅拌0.5-48小时，过滤收集固体，在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第三种制备方法：将阿伐他汀溶于丁酮，与氢氧化钙或碳酸氢钙的水溶液混合后加热，静置析出固体。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第四种制备方法：将阿伐他汀碱性盐溶于丁酮，加入钙盐水溶液，加热回流后静置析出固体。其中所述的阿发他汀碱性盐包括但不限于阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐、阿伐他汀铵盐；所述的钙盐包括但不限于氯化钙、乙酸钙。
本发明公开的阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在60％以上；优选方案为阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在80％以上；最佳方案为阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在90％以上。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的制备方法：阿伐他汀半钙盐或其水化物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物。
本发明中所述的阿伐他汀半钙盐水化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙盐，或是阿伐他汀半钙盐的水与其它溶剂的共结晶物，包括但不限于阿伐他汀半钙盐的水与乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与丙酮共结晶物。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第二种制备方法：阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0-100℃下搅拌0.5-48小时，过滤收集固体，在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第三种制备方法：将阿伐他汀溶于丁酮，与氢氧化钙或碳酸氢钙的水溶液混合后加热，静置析出固体。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第四种制备方法：将阿伐他汀碱性盐溶于丁酮，加入钙盐水溶液，加热回流后静置析出固体。其中所述的阿发他汀碱性盐包括但不限于阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐、阿伐他汀铵盐；所述的钙盐包括但不限于氯化钙、乙酸钙。
本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物用作药物活性成分时，在药物活性成分中的含量(以重量计)应在60％以上；优先方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在80％以上；最佳方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在90％以上。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐晶型H，晶型H是阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物一种稳定晶型，且具有以下2θ、d-面间距和大于30％的相对强度表示的X-射线粉末衍射图(附图1)：
  2θ   d   相对强度   2θ   D   相对强度
  3.520   25.0800   71   20.620   4.3039   95
  5.200   16.9804   32   21.660   4.0995   72
  7.640   11.5619   48   22.400   3.9657   71
  8.580   10.2972   56   23.220   3.8275   63
  10.100   8.7507   51   23.560   3.7730   62
  11.940   7.4060   32   25.460   3.4956   58
  12.540   7.0530   34   27.340   3.2594   48
  17.860   4.9623   86   29.340   3.0416   43
  19.260   4.6046   100
晶型H可进一步由其差热分析(DSC)特征(附图4)、红外光谱(IR)吸收特征(附图2)、拉曼光谱吸收特征(附图3)定义。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐晶型H的制备方法：阿伐他汀半钙盐或其水化物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H。
本发明中所述的阿伐他汀半钙盐水化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙盐，或是阿伐他汀半钙盐的水与其它溶剂的共结晶物，包括但不限于阿伐他汀半钙盐的水与乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与丙酮共结晶物。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的第二种制备方法：阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0-100℃下搅拌0.5-48小时，过滤收集固体，在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的第三种制备方法：将阿伐他汀溶于丁酮，与氢氧化钙或碳酸氢钙的水溶液混合后加热，静置析出固体。
本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的第四种制备方法：将阿伐他汀碱性盐溶于丁酮，加入钙盐水溶液，加热回流后静置析出固体。其中所述的阿发他汀碱性盐包括但不限于阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐、阿伐他汀铵盐；所述的钙盐包括但不限于氯化钙、乙酸钙。
本发明还公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H用作药物成分活性时，在药物活性成分中的含量(以重量计)应在60％以上；优先方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H在药物活性成分中的含量(以重量计)应在80％以上；最佳方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H在药物活性成分中的含量(以重量计)应在90％以上。
本发明所公开的式(I)所示的化合物(阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物)及其溶剂化物可以制备成任何能达到具有治疗作用的剂型，包括但不限于固体剂型(如片剂，粉末，栓剂，胶囊，含片)、悬浮液或溶液制剂。
本发明所公开的式(I)所示的化合物及其溶剂化物可以制备成缓释制剂。
除了含有本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物，制备含本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物用作药物的剂型可选用药学上可接受的药用敷料，如纤维素衍生物，包括但不限于粉末纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素盐或其他取代和未取代纤维素、淀粉或预糊化淀粉。无机添加剂主要有碳酸钙或磷酸钙。
制备含有本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物的药物制剂中，可以含有也可以不含有其他合适的添加剂，如石蜡、糖、糖醇(如干露醇和山梨醇)、聚丙烯酸酯、果胶或糊精河明胶。
制备含有本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物的药物制剂中，可以含有也可以不含有填充剂包括粘合剂，如阿拉伯胶、预糊化淀粉、海藻酸钠、葡萄糖或其他在造粒和压缩中用到的粘合剂。
制备含有本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物的药物制剂中，可以加入也可以不加入填充剂包括崩解剂，如淀粉羟乙酸钠，聚乙烯吡咯酮或低取代羟丙基纤维素等。
此外，填充剂还包括药片润滑剂，调味剂，甜味剂，防腐剂；胶囊制剂可含有由明胶或其他普通胶囊材料制成的固体组分；片剂和粉末可以制备成肠溶膜包裹片，其中所述的肠溶膜可以由邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯的共聚物中的一种或多种组成。
具体地，本发明所公开的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物可以制备成任何能达到具有治疗作用的剂型，包括但不限于固体剂型(如片剂，粉末，栓剂，胶囊，含片)、悬浮液或溶液制剂。
本发明所公开的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物可以制备成缓释制剂。
除了含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物，制备含本发明所提供的阿伐他汀晶型H用作药物的剂型可选用药学上可接受的药用敷料，如纤维素衍生物，包括但不限于粉末纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素盐或其他取代和未取代纤维素、淀粉或预糊化淀粉。无机添加剂主要有碳酸钙或磷酸钙。
制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物的药物制剂中，还可以含有也可以不含有其他合适的添加剂，如石蜡、糖、糖醇(如干露醇和山梨醇)、聚丙烯酸酯、果胶或糊精河明胶。
制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物的药物制剂中，可以含有也可以不含有填充剂包括粘合剂，如阿拉伯胶、预糊化淀粉、海藻酸钠、葡萄糖或其他在造粒和压缩中用到的粘合剂。
制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物的药物制剂中，可以加入也可以不加入填充剂包括崩解剂，如淀粉羟乙酸钠，聚乙烯吡咯酮或低取代羟丙基纤维素等。
此外，填充剂还包括药片润滑剂，调味剂，甜味剂，防腐剂；胶囊制剂可含有由明胶或其他普通胶囊材料制成的固体组分；片剂和粉末可以制备成肠溶膜包裹片，其中所述的肠溶膜可以由邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯的共聚物中的一种或多种组成。
更具体地，本发明所公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H可以制备成任何能达到具有治疗作用的剂型，包括但不限于固体剂型(如片剂，粉末，栓剂，胶囊，含片)、悬浮液或溶液制剂。
本发明所公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H可以制备成缓释制剂。
除了含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H，制备含本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H用作药物的剂型可选用药学上可接受的药用敷料，如纤维素衍生物，包括但不限于粉末纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素盐或其他取代和未取代纤维素、淀粉或预糊化淀粉。无机添加剂主要有碳酸钙或磷酸氢钙。
制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的药物制剂中，可以含有也可以不含有其他合适的添加剂，如石蜡、糖、糖醇(如干露醇和山梨醇)、聚丙烯酸酯、果胶或糊精河明胶。
制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的药物制剂中，可以含有也可以不含有填充剂包括粘合剂，如阿拉伯胶、预糊化淀粉、海藻酸钠、葡萄糖或其他在造粒和压缩中用到的粘合剂。
制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的药物制剂中，可以加入也可以不加入填充剂包括崩解剂，如淀粉羟乙酸钠，聚乙烯吡咯酮或低取代羟丙基纤维素等。
此外，填充剂还包括药片润滑剂，调味剂，甜味剂，防腐剂；胶囊制剂可含有由明胶或其他普通胶囊材料制成的固体组分；片剂和粉末可以制备成肠溶膜包裹片，其中所述的肠溶膜可以由邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯的共聚物中的一种或多种组成。
本发明公开的式(I)所示的化合物及其溶剂化物用作药物的单位使用剂量为0.5mg-160mg；优选的单位使用剂量是2.5mg-80mg；最方便的单位使用剂量为10mg，20mg，40mg，80mg，并可一天服用一次或多次该药。
具体地，本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物用作药物的单位使用剂量为0.5mg-160mg；优选的单位使用剂量是2.5mg-80mg；最方便的单位使用剂量为10mg，20mg，40mg，80mg，并可一天服用一次或多次该药。
更具体地，本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H用作药物的单位使用剂量为0.5mg-160mg；优选的单位使用剂量是2.5mg-80mg；最方便的单位使用剂量为10mg，20mg，40mg，80mg，并可一天服用一次或多次该药。
本发明公开的式(I)所示的化合物及其溶剂化物可用作制备HMG-CoA酶抑制剂药物，用于治疗由抑制HMG-CoA酶可达致改善的生理异常，包括但不限于冠心病、血栓形成引起的疾病、低密度脂蛋白水平提高引起的疾病或高胆固醇血症。本发明公开的式(I)所示的化合物及其溶剂化物还可用于制备治疗骨质疏松症的药物。
具体地，本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物可用作制备HMG-CoA酶抑制剂药物，用于治疗由抑制HMG-CoA酶可达致改善的生理异常，包括但不限于冠心病、血栓形成引起的疾病、低密度脂蛋白水平提高引起的疾病或高胆固醇血症。本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物还可用于制备治疗骨质疏松症的药物。
更具体地，本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H可用作制备HMG-CoA酶抑制剂药物，用于治疗由抑制HMG-CoA酶可达致改善的生理异常，包括但不限于冠心病、血栓形成引起的疾病、低密度脂蛋白水平提高引起的疾病或高胆固醇血症。本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H还可用于制备治疗骨质疏松症的药物。
阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的引湿性测定
实验仪器：
电子天平：梅特勒-托利多PL203
试剂及材料：
阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H：天津和美生物技术有限公司自制
氯化铵：天津市化学试剂三厂(批号2005041808)
实验方法：
1、配制饱和氯化铵溶液：加200ml水置干燥器中，加氯化铵过量，加搅拌子搅拌，直至相对湿度为80％。
2、精密称重称量瓶(M1)，加入样品约700mg，精密称重(M2)。共2份。
3、将称量瓶置湿度为80％的干燥器中，将干燥器置25℃烤箱中24小时。
4、盖好盖子，放置平衡30分钟，精密称重(M3)。
实验结果：
公式：增重百分率(％)＝(M3-M2)/(M2-M1)×100％
       M1(mg)    M2(mg)    M3(mg)    增重(％)
样1    14061     14761     14764     0.43
样2    13019     13720     13723     0.43
增重率平均值：0.43％
结论：
阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的引湿增重为0.43％，按《中国药典》标准，属于略有引湿性。
附图说明：
附图1：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的X射线粉末衍射图谱；
附图2：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的红外吸收光谱谱图；
附图3：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的拉曼吸收光谱谱图；
附图4：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的热分析与差热分析图。
附图5：溶解度测定曲线
阿托伐他汀半钙晶型H和市售阿托伐他汀半钙三水化物(晶型III，Lipitor)的溶解度测定
1标准曲线的建立
1)以阿伐他汀钙为标准物做标准曲线(20℃±2℃)；
2)取阿伐他汀钙4.59mg置于100mL容量瓶中，溶解后定容，此时溶液浓度为0.0459mg/ml
3)再分别取浓度为0.0459mg/ml的阿伐他汀钙溶液5mL、10mL、25mL定容至50mL；溶液浓度分别为0.00459mg/mL，0.00918mg/mL，0.02295mg/mL；
4)经紫外光谱扫描得其最大吸收波长为241nm；
5)在241nm下做标准曲线如下图(附图5)。
2.阿伐他汀半钙盐晶型H和Lipitor的溶解度测定
1)分别配制阿托伐他汀半钙盐晶型H和Lipitor室温(20℃±2℃)下饱和溶液。
2)将该饱和溶液过滤，使滤液澄清。
3)将2)中滤液稀释到合适的倍数，使其浓度读数在标准曲线范围内。结果如下：
  序号   稀释倍数   浓度(ug/mL)
  晶型H   100   4.623
  Lipitor   10   19.881
经计算，其溶解度如下：
  序号   溶解度(mg/mL)
  晶型H   0.4623
  Lipitor   0.1988
用以下实施例来阐述本发明，但不限制其范围。本领域技术人员应当理解尽管在下述实施例中列出了特定的试剂和条件，但可进行修饰。
具体实施例
X射线粉末衍射图谱的测量条件：
样品量   ：    约100mg
靶       ：    Cu
滤片     ：    单色
电压/电流：    40kV/100mA
狭缝     ：    SS/DS 1°，RS 0.3mm
扫描速度 ：    8°/分。
红外吸收光谱的测试条件：
分辨率  ：    4cm-1
扫描次数：    20
光谱范围：    4000～400cm-1
热分析与差热分析(TG-DTA)的测试条件：
样品量  ：    约6mg
参比物  ：    Al2O3
升温速率：    10℃/min
进样    ：    0.7秒
上限    ：    250℃
下限    ：    室温
实施例1：阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物
将10g阿伐他汀半钙盐在500mL无水丁酮中加热溶解，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物。
实施例2：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)
将10g阿伐他汀半钙盐三水化物(Lipitor)在500mL丁酮中加热溶解，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点：187.5-189.4℃；元素分析(C66H68F2N4O10Ca·C4H8O·2H2O)：计算值(％)C 66.56、H 6.34、N 4.44，实测值(％)C 66.74、H 6.52、N 4.62；X射线粉末衍射图谱见附图1；红外吸收光谱谱图见附图2；拉曼吸收光谱谱图见附图3；热分析与差热分析图见附图4。
实施例3：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)
将10g阿伐他汀半钙盐在含10mL水的500mL丁酮中加热溶解，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点：187-189℃。
X射线粉末衍射图谱显示与实施例2中所晶型无差别。
实施例4：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)
将1g碳酸氢钙在10mL水中的混合物加入到10g阿伐他汀溶于500mL丁酮的溶液中，加热搅拌回流2小时，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点：185-188℃。X射线粉末衍射图谱显示与实施例2中所晶型无差别。
实施例5：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)
将1.1g氯化钙10mL水的溶液加入到10g阿伐他汀铵盐溶于500mL丁酮的溶液中，加热搅拌回流2小时，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点：182-186℃。X射线粉末衍射图谱显示与实施例2中所晶型无差别。
实施例6：阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)
将10g阿伐他汀半钙盐丙酮水化物在500mL丁酮中加热溶解，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点：186-188℃。
实施例7：晶型H片(20mg/片)的制备
处方：
晶型H：                  10％
水溶性淀粉：             35％
糊精：                   12.5％
微晶纤维素：             25％
低取代羟丙甲纤维素：     7.5％
1％羟丙甲纤维素溶液：    0.5％
硬脂酸镁：               4.5％
制备工艺：
药物与辅料过80目筛后，按处方称取主药与辅料，混匀，分次加入1％HPMC制软材，软材通过24目筛制粒。粒子于60℃烘箱中干燥2.5小时后，用30目筛整粒。以粒子的实际测得量按比例加入硬脂酸镁，混匀后压片即可。

Claims (8)

1.一种阿伐他汀半钙盐一丁酮二水合物的多晶型物，该多晶型物具有以下2θ、d-面间距和大于30％的相对强度表示的X-射线粉末衍射图：
  2θ   d   相对强度   2θ   d   相对强度   3.520   25.0800   71   20.620   4.3039   95   5.200   16.9804   32   21.660   4.0995   72   7.640   11.5619   48   22.400   3.9657   71   8.580   10.2972   56   23.220   3.8275   63   10.100   8.7507   51   23.560   3.7730   62   11.940   7.4060   32   25.460   3.4956   58   12.540   7.0530   34   27.340   3.2594   48   17.860   4.9623   86   29.340   3.0416   43   19.260   4.6046   100
                                    。
2.一种含有权利要求1中所述阿伐他汀半钙盐一丁酮二水合物的多晶型物的药用组合物，其特征在于：所述的药用组合物是由阿伐他汀半钙盐一丁酮二水合物的多晶型物和至少一种药学上可接受的制剂辅料制备而成的用于治疗高胆固醇血症或骨质疏松症的制剂。
3.权利要求2中所述的药用组合物，其特征在于：所述的制剂为片剂、粉末剂、胶囊剂、水剂、乳剂或混悬剂。
4.权利要求2或3中所述的药用组合物，其特征在于：所述的制剂中阿伐他汀半钙盐一丁酮二水合物的多晶型物的单位使用剂量为2.5mg-80mg。
5.一种制备权利要求1中阿伐他汀半钙盐一丁酮二水合物的多晶型物的方法，其特征在于：所述的方法为：阿伐他汀半钙盐在丁酮与水的混合溶液中搅拌制得。
6.一种制备权利要求1中阿伐他汀半钙盐一丁酮二水合物的多晶型物的方法，其特征在于：所述的方法为：阿伐他汀与氢氧化钙或碳酸氢钙在丁酮与水的混合溶液中搅拌制得。
7.一种制备权利要求1中阿伐他汀半钙盐一丁酮二水合物的多晶型物的方法，其特征在于：所述的方法为：将阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐或阿伐他汀铵盐溶于丁酮，加入氯化钙或乙酸钙水溶液，搅拌制得。
8.一种制备权利要求1中阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的多晶型物的方法，其特征在于：所述的方法为：阿伐他汀半钙盐三水合物在丁酮中搅拌制得。
CN2008100533462A 2008-05-30 2008-05-30 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 Expired - Fee Related CN101538237B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100533462A CN101538237B (zh) 2008-05-30 2008-05-30 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用
PCT/CN2009/071988 WO2009143767A1 (zh) 2008-05-30 2009-05-26 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100533462A CN101538237B (zh) 2008-05-30 2008-05-30 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101538237A CN101538237A (zh) 2009-09-23
CN101538237B true CN101538237B (zh) 2011-04-06

Family

ID=41121658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008100533462A Expired - Fee Related CN101538237B (zh) 2008-05-30 2008-05-30 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101538237B (zh)
WO (1) WO2009143767A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1489463A (zh) * 2000-11-30 2004-04-14 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 阿托伐他汀半钙的新晶型及其制备方法,以及其它晶型的新制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100829268B1 (ko) * 2004-04-16 2008-05-13 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법
TW200630335A (en) * 2004-10-18 2006-09-01 Teva Pharma Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1489463A (zh) * 2000-11-30 2004-04-14 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 阿托伐他汀半钙的新晶型及其制备方法,以及其它晶型的新制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101538237A (zh) 2009-09-23
WO2009143767A1 (zh) 2009-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100765871B1 (ko) 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규의 결정형, 이의 제조방법 및 다른 형을 제조하는 신규의 방법
CN101337932B (zh) 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(b)及其制备方法
US20090143459A1 (en) Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CN107613981A (zh) 布罗莫结构域抑制剂
CN101691372B (zh) 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途
CN101830903B (zh) 枸橼酸爱地那非晶型o及其制备方法和应用
JP2007505944A (ja) アトルバスタチンヘミカルシウム及びその調製の方法
Bandgar et al. Synthesis and biological evaluation of ester prodrugs of benzafibrate as orally active hypolipidemic agents
CN101538237B (zh) 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用
CN101698668B (zh) 枸橼酸爱地那非晶型v及其制备方法和用途
US20220226249A1 (en) Solid tablet dosage form of ridinilazole
ES2324281T3 (es) Eteres de dicarboxilato de calcio, procedimientos de fabricacion de los mismos.
KR20080015510A (ko) 저장 후 안정한 아토르바스타틴 칼슘의 결정형
JP2000086509A (ja) ソファルコン含有製剤の製造方法
CN1049451A (zh) 抗菌素组合物
CN105399725B (zh) 曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途
CN104955816B (zh) 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
US20060020137A1 (en) Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CN112245396B (zh) 四氢异喹啉类衍生物药物制剂及其制备方法
CN102666528A (zh) 晶体cdc7 抑制剂盐
CN102976996B (zh) 阿伐他汀半锶盐多晶型物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用
RU2344127C2 (ru) Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина
Salih et al. Amino Acid as Co-Crystal Coformer for Ebastine Solubility Enhancement
CN105030728A (zh) 一种治疗冠心病的药物阿托伐他汀钙组合物胶囊
CN117777056A (zh) 异阿魏酸哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110406

Termination date: 20140530