CN104955816B - 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 - Google Patents
一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104955816B CN104955816B CN201580000216.0A CN201580000216A CN104955816B CN 104955816 B CN104955816 B CN 104955816B CN 201580000216 A CN201580000216 A CN 201580000216A CN 104955816 B CN104955816 B CN 104955816B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ansai
- crystal formation
- bent
- preparation
- bent crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 140
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 122
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 87
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108700012841 Cholesteryl Ester Transfer Protein Deficiency Proteins 0.000 claims description 3
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015076 hyperalphalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 10
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- -1 steroid Alcohol glucosides Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical group COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- HIMPTPIZYRIPFV-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methoxy-5-propan-2-ylphenoxy)boronic acid Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1C(C)C)OB(O)O)OC HIMPTPIZYRIPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)c(cc(-c1c(CN([C@@](*)[C@@](c2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)O2)C2=O)cc(C(F)(F)F)cc1)c(OC)c1)c1F Chemical compound CC(C)c(cc(-c1c(CN([C@@](*)[C@@](c2cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c2)O2)C2=O)cc(C(F)(F)F)cc1)c(OC)c1)c1F 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明涉及安塞曲匹晶型1，与现有技术相比，本发明的安塞曲匹晶型1具有更好的晶型稳定性、易于储存、适于固体制剂应用。本发明还涉及所述晶型1的制备方法、其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、高脂血症等疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及胆固醇酯转运蛋白抑制剂安塞曲匹的新晶型，以及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
安塞曲匹是由默沙东公司开发的胆固醇酯转运蛋白抑制剂。该药具有升高血液高密度胆固醇、降低血液低密度胆固醇的作用，可改善异常脂血症患者的血脂水平，而不会对血样、血浆电解质、醛固酮水平造成影响，可用于预防和治疗动脉粥样硬化、高脂血症、冠心病、中风和外周血管疾病等。
安塞曲匹的化学名称为(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2-(4-氟-2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。英文名称为Anacetrapib，别名为MK-0859，分子式为C30H25F10NO3，其化学结构式如下所示：
专利文献WO2006014413A1公开了安塞曲匹化合物及其核磁数据，具体地，实施例73制备了呈澄清玻璃状的安塞曲匹，但该文献没有公开其晶型信息。
专利文献WO2007005572A1公开了安塞曲匹的一种无定型物、一种结晶非溶剂化物和一种结晶庚烷溶剂化物，并公开了它们的XRPD图、固态碳-13NMR光谱、固态氟-19NMR光谱、DSC曲线等表征数据。所述结晶庚烷溶剂化物脱溶剂后得到所述结晶非溶剂化物。该文献称，结晶非溶剂化物是无水物，在约69℃熔化，室温下放置晶型不变，但放置很长时间会缓慢转化为无定型物，并且升温下更快地转化为无定型物。由此显示该无水物不稳定。
专利文献WO2013064188A1公开了安塞曲匹的无水物晶型B及其制备方法，其XRPD图的2θ特征峰位于5.1±0.2°、7.7±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°和21.2±0.2°，DSC显示吸热峰位于75℃～95℃，优选85℃～90℃，熔点约87℃。其制备方法是：在安塞曲匹无定型物的可溶溶剂的溶液中，加入抗溶剂，析晶，得到安塞曲匹晶型B。WO2013064188A1提及所述无水物晶型B较WO2007005572A1的无水物稳定。WO2013064188A1还提及WO2006014413A1中制备的澄清玻璃状的安塞曲匹为无定型物。因此，在先文献公开的安塞曲匹无水物晶型中，晶型B相对而言为稳定的晶型。
本发明人研究发现，晶型B的稳定性仍较差，例如在加速实验条件下(40℃、75％RH)放置15天会转变为无定型物，在高温、高湿、强光条件下不稳定、纯度变化较大，不利于样品的保存，在制药过程中，这种变化会引起制剂性质和生物利用度的变化，从而影响药效；且晶型B为细小颗粒晶体，易团聚，流动性差，不利于制剂的后续加工。
因此，本领域仍需要开发安塞曲匹的新晶型，该晶型应具备更好的稳定性、易于保存和适合固体制剂应用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明目的是开发稳定性好、易于保存、适合固体制剂应用的安塞曲匹的新晶型，并涉及其制备方法、其药物组合物和用途。
本发明提供具有如下结构式的安塞曲匹晶型1：
使用Cu-Kα辐射，所述安塞曲匹晶型1的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、6.9±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、18.3±0.2°和20.6±0.2°。
优选地，所述安塞曲匹晶型1的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、6.9±0.2°、7.6±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、22.3±0.2°、25.7±0.2°和27.7±0.2°。
进一步地，所述安塞曲匹晶型1的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述安塞曲匹晶型1的一个典型实例具有如图5所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述安塞曲匹晶型1的热重分析(TGA)图谱显示其为无水物。
所述安塞曲匹晶型1，在室温、20％～80％相对湿度环境中放置一个月，晶型无变化；在加速实验条件下(40℃、相对湿度75％)放置15天，晶型未发生变化；在高温、高湿、强光的条件下(65℃、80％相对湿度、7000±500lx照度)放置15天，纯度变化较小。
进一步地，本发明提供所述安塞曲匹晶型1的制备方法。
所述安塞曲匹晶型1的制备方法，包括如下步骤：形成安塞曲匹无定型物在水中的悬浮液，再加入C6～C7烷烃，其中C6～C7烷烃与水的体积比为1∶50～1∶20，搅拌析晶，得到所述安塞曲匹晶型1。
所述C6～C7烷烃包括正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷；优选地，所述C6～C7烷烃选自正庚烷、正己烷、甲基环己烷或其混合物；更优选为正庚烷。
优选地，所述C6～C7烷烃与水的体积比为1∶40～1∶35。
优选地，所述析晶的温度为1℃～10℃；更优选为1℃～3℃。
优选地，所述析晶的时间为2天～30天；更优选为7天～15天。
优选地，所述安塞曲匹无定型物与水的质量体积比为10mg∶1mL～100mg∶1mL；更优选为25mg∶1mL～50mg∶1mL。
本发明上述制备方法中，起始原料安塞曲匹无定型物可根据专利文献WO2006014413A1实施例73公开的方法制备，该文献通过引用全文的方式并入到本申请中。
本发明上述制备方法中，所述搅拌可以采用本领域的常规方法进行，例如磁力搅拌、机械搅拌等。搅拌速率为50～1800转/分，优选300～900转/分。
本发明上述制备方法中，采用本领域的常规方法将析出的晶体进行分离和干燥。所述分离，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部，离心速率例如为6000转/分。所述干燥，采用本领域的常规方法例如自然干燥、鼓风干燥或减压干燥；干燥设备为通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱；干燥可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa；干燥温度约20～30℃；干燥时间为10～72小时，优选为10～48小时，更优选为10～24小时。
与现有技术的安塞曲匹无水物晶型B相比，本发明的安塞曲匹晶型1具有以下有益性质：
1)由XRPD图谱和PLM图谱可知，现有技术的安塞曲匹无水物晶型B为易团聚的细小颗粒状晶体，而本发明的安塞曲匹晶型1为块状晶体，不易团聚，流动性好，制剂可加工性好；
2)由加速实验(40℃、75％相对湿度条件下放置15天)可知，现有技术的安塞曲匹无水物晶型B转变为无定型物，本发明的安塞曲匹晶型1的晶型未发生变化，因此，发明的安塞曲匹晶型1具有更好的晶型稳定性，有利于样品的保存和制剂的稳定性；
3)由高温、高湿、强光条件下的放置试验可知，现有技术的安塞曲匹晶型B和无定型物的纯度变化较大，纯度分别下降2.6％和3.6％，而本发明安塞曲匹晶型1的纯度变化较小，下降0.5％，因此，本发明安塞曲匹晶型1具有更好的稳定性，有利于样品的保存和制剂的稳定性；
上述有益性质表明：与现有技术的安塞曲匹晶型B相比，本发明安塞曲匹晶型1的晶型更稳定，储存稳定性好，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由时间、温度、湿度等因素所引起的含量不均匀以及纯度降低等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存，并降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降的风险，更适合固体制剂应用；本发明安塞曲匹晶型1为块状晶体，具有更好的流动性和更优良的后续加工(如药物制造过程中的过滤、干燥、称量、过筛等操作)特性，有利于提高制剂的均一性；本发明安塞曲匹晶型1的制备流程短，有利于生产过程中的参数控制，降低生产成本。
本发明中，“室温”是指10～30℃的温度。
本发明的安塞曲匹晶型1是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或无定型物。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型中含有的其他晶型或无定型物少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)。
本发明中，“晶体”、“晶型”或“无定型物”指的是被所示的X射线衍射图谱表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱特征峰相同或相似的晶型均属于本发明范畴内。所述“单一晶型”是指经X射线粉末衍射检测是单一晶型。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的安塞曲匹晶型1或者由本发明制备方法得到的安塞曲匹晶型1，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物还可以包含安塞曲匹其它可药用的晶型、无定型物或盐，包括但不限于WO2006014413A1、WO2007005572A1和WO2013064188A1公开的固体形式。任选地，所述药物组合物包含一种或多种其他的药物活性成分，例如包括但不限于能改善脂质分布的其他化合物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂，其通常为他汀类药物，包括洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、立伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀等；胆固醇吸收抑制剂，例如stanol脂、β-谷甾醇、甾醇糖苷和氮杂环丁酮类例如依泽替米贝；或选自能治疗其他疾病如糖尿病、高血压、肥胖症、动脉粥样硬化、炎症或代谢综合症的化合物中的一种或多种。
上述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末和胶囊剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服给药、直肠给药、局部给药、非肠道给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、经眼给药、经肺给药、经鼻给药等。
在固体口服制剂如片剂、胶囊(包括软胶囊)及粉末的情况下，本发明所述药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠、辛酰己酰聚氧甘油酯等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯等；所述药物组合物为软胶囊时还可以包含液体赋形剂如脂肪油。在口服液体制剂如悬浮液、溶液的情况下，本发明所述药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、乙醇、甘油、液体聚乙二醇、油类等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂等。
本发明的片剂或胶囊的规格例如为0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、250毫克或500毫克，以安塞曲匹计。
所述药物组合物采用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的安塞曲匹晶型1与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地，与安塞曲匹其它可药用的晶型、无定型物或盐相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过混合、制粒等常规工艺来制备。为了提高制剂的生物利用度，可以通过将安塞曲匹晶型1溶解在油类溶剂和/或油类溶剂与表面活性剂的混和物中以制成胶囊中使用的溶液。
进一步地，本发明提供了本发明的安塞曲匹晶型1或由本发明制备方法得到的安塞曲匹晶型1在制备治疗和/或预防动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、异常脂血症、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆甾醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖症、内毒素血症或代谢综合症的药物中的用途。
进一步地，本发明提供了一种治疗和/或预防动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、异常脂血症、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆甾醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖症、内毒素血症或代谢综合症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的安塞曲匹晶型1或由本发明制备方法得到的安塞曲匹晶型1或其药物组合物。所述患者是指包括人类在内的哺乳动物。通常本发明安塞曲匹晶型1的日剂量为0.01～100毫克/千克体重，优选作为单次日剂量或每日分为二至六次给药或采用控释剂型。
附图说明
图1为根据WO2006014413A1制备的安塞曲匹无定型物的XRPD图谱。
图2为根据WO2013064188A1制备的安塞曲匹晶型B的XRPD图谱。
图3为根据WO2013064188A1制备的安塞曲匹晶型B的PLM图谱。
图4为根据WO2013064188A1制备的安塞曲匹晶型B的TGA图。
图5为本发明安塞曲匹晶型1的XRPD图谱。
图6为本发明安塞曲匹晶型1的PLM图谱。
图7为本发明安塞曲匹晶型1的TGA图谱。
图8为根据WO2013064188A1制备的安塞曲匹晶型B在40℃、75％RH条件下放置0天和15天的XRPD图谱(图中从下至上对应0天和15天)。
图9为本发明安塞曲匹晶型1在40℃、75％RH条件下放置0天和15天的XRPD图谱(图中从下至上对应0天和15天)。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型、其制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
检测仪器及方法：
X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance Diffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRDCommander。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/分钟的升温速度在40毫升/分钟干燥N2保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
高效液相分析(HPLC)数据采自于Waters 2695/2487，仪器控制软件和分析软件是Empower。采用C18色谱柱，250mm×4.6mm，5μm，柱温25℃，波长220nm，流速1.0ml/min，进样量10μl，运行时间20min。流动相A为水，流动相B为乙腈，HPLC梯度条件见表1。
表1 HPLC梯度条件
单冲压片机，压片压力为5MPa，片剂直径为10mm。
如无特别说明，实施例均在室温条件下操作。
如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为商购获得。
制备例1
根据专利文献WO2006014413A1实施例73的合成方法合成安塞曲匹无定型物。具体为：将(4S，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(50mg；0.084mmol)、(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(22mg；0.105mmol)、乙酸钯(6mg；0.0103mmol)和碳酸钾(29mg；0.257mmol)在5∶1的丙酮/水(6mL)混合物中加热回流1小时。真空除去丙酮，将残余物用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的萃取液用(10mL)盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(0-25％乙酸乙酯/己烷梯度)，获得所述安塞曲匹无定型物。
1H-NMR数据与文献报道一致。XRPD图谱如图1所示，显示为无定型物。
制备例2
根据专利文献WO2013064188A1实施例1的方法制备安塞曲匹晶型B。具体为：取制备例1制备的安塞曲匹无定型物12.9mg放入5mL反应瓶中，加入50μL的乙醇∶水＝95∶5(V/V)和200μL乙醇使其溶清，加入100μL水形成悬浮液，于室温约19-25℃下搅拌一天，再转移至3℃下搅拌4周，过滤，室温干燥过夜，得所述安塞曲匹晶型B，共10mg，摩尔收率为77.5％。
XRPD图谱如图2所示，显示与WO2013064188A1公开的安塞曲匹晶型B一致。
PLM图谱如图3所示，显示为细小颗粒晶体，易团聚。
TGA图谱如图4所示，显示为无水物。
实施例1
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物50.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.05mL正庚烷，于3℃条件下搅拌15天，过滤，室温真空干燥过夜，得到47.3mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为94.6％。XRPD图谱如图5所示，为安塞曲匹晶型1。
PLM图谱如图6所示，显示为块状晶体。
TGA图谱如图7所示，显示为无水物。
实施例2
将实施例1中“正庚烷”替换为“正己烷”，其它实验操作同实施例1，得到46.0mg安塞曲匹晶型1。
实施例3
将实施例1中“正庚烷”替换为“甲基环己烷”，其它实验操作同实施例1，得到46.2mg安塞曲匹晶型1。
实施例4
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物20.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.05mL正庚烷，于3℃条件下搅拌15天，过滤，室温真空干燥过夜，得到18.1mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为90.5％。
实施例5
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物100.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.05mL正庚烷，于3℃条件下搅拌15天，过滤，室温真空干燥过夜，得到92.3mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为92.3％。
实施例6
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物200.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.05mL正庚烷，于5℃条件下搅拌15天，过滤，室温真空干燥过夜，得到172.8mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为86.4％。
实施例7
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物50.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.04mL正庚烷，于3℃条件下搅拌20天，过滤，室温真空干燥过夜，得到45.6mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为91.2％。
实施例8
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物50.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.1mL正庚烷，于3℃条件下搅拌15天，过滤，室温真空干燥过夜，得到40.8mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为81.6％。
实施例9
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物50.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.05mL正庚烷，于10℃条件下搅拌15天，过滤，室温真空干燥过夜，得到43.6mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为87.2％。
实施例10
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物55.0mg放入5mL反应瓶中，加入2.1mL水形成悬浮液，再加入0.06mL正庚烷，于1℃条件下搅拌15天，过滤，室温真空干燥过夜，得到49.3mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为89.6％。
实施例11
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物70.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.05mL正庚烷，于2℃条件下搅拌10天，过滤，室温真空干燥过夜，得到64.5mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为92.1％。
实施例12
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物55.0mg放入5mL反应瓶中，加入2.1mL水形成悬浮液，再加入0.06mL正庚烷，于3℃条件下搅拌7天，过滤，室温真空干燥过夜，得到45.9mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为83.4％。
实施例13
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物80mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.05mL正庚烷，于3℃条件下搅拌30天，过滤，室温真空干燥过夜，得到72.3mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为90.4％。
实施例14
取制备例1制备的安塞曲匹无定型物50.0mg放入5mL反应瓶中，加入2mL水形成悬浮液，再加入0.1mL正庚烷，于3℃条件下搅拌2天，过滤，室温真空干燥过夜，得到39.8mg安塞曲匹晶型1，摩尔收率为79.6％。
实施例2～14制备的样品具有与实施例1样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱和TGA图谱(未示出)，说明实施例2～14样品和实施例1样品是相同的晶型。
实施例15
胶囊剂配方如表2所示。
表2 胶囊剂配方
胶囊剂的制备方法：室温下，按照表2配方，以1000粒的规模将本发明制备的安塞曲匹晶型1与羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠以及乳糖用混合机混匀成混合粉，将十二烷基硫酸钠溶于水形成0.5％的水溶液，加入到上述混合物中，制备得到湿颗粒，将颗粒干燥后装入胶囊，制得相应的胶囊剂。
实施例16
片剂配方如表3所示。
表3 片剂配方
片剂的制备方法：室温下，按照表3配方，以1000片的规模将本发明制备的安塞曲匹晶型1与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅用混合机混匀成混合粉，将十二烷基硫酸钠溶于水形成0.5％的水溶液，加入到上述混合物中，制备得到湿颗粒，将湿颗粒干燥，加入硬脂酸镁混匀后在单冲压片机中进行压片，制得相应片剂。
对比例1
称取各20.0mg的本发明制备的安塞曲匹晶型1和制备例2制备的现有技术的安塞曲匹晶型B，置于40℃、75％相对湿度条件下15天。分别检测放置0天和15天样品的XRPD图谱。
XRPD图谱检测结果显示：现有技术的安塞曲匹晶型B在放置15天后转变为无定型物且呈玻璃态，结果见图8；本发明安塞曲匹晶型1的晶型未发生改变，结果见图9。说明本发明的安塞曲匹晶型1具有更好的晶型稳定性。
对比例2
称取各20.0mg的本发明制备的安塞曲匹晶型1、制备例1制备的现有技术的安塞曲匹无定型物和制备例2制备的现有技术的安塞曲匹晶型B，置于65℃、80％相对湿度和光照强度为7000±500lx照度的条件下，放置15天。分别检测放置0天和15天样品的HPLC纯度，结果见表4。
表4 HPLC纯度检测结果
表4的HPLC纯度检测结果显示：在高温、高湿、强光的条件下，现有技术的安塞曲匹无定型物和现有技术的安塞曲匹晶型B在放置15天后纯度由99.0％和99.2％分别降至95.4％和96.6％，纯度分别下降3.6％和2.6％；本发明的安塞曲匹晶型1纯度在放置15天后纯度由99.1％降至98.6％，纯度下降0.5％。说明本发明的安塞曲匹晶型1具有更好的稳定性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (15)
1.结构式如下所示的安塞曲匹晶型1，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述安塞曲匹晶型1的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、6.9±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、18.3±0.2°和20.6±0.2°。
2.根据权利要求1所述的安塞曲匹晶型1，其特征在于，所述安塞曲匹晶型1的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、6.9±0.2°、7.6±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、22.3±0.2°、25.7±0.2°和27.7±0.2°。
3.根据权利要求2所述的安塞曲匹晶型1，其特征在于，所述安塞曲匹晶型1的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
4.权利要求1～3中任一项所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，包括如下步骤：形成安塞曲匹无定型物在水中的悬浮液，再加入C6～C7烷烃，其中C6～C7烷烃与水的体积比为1:50～1:20，搅拌析晶，得到所述安塞曲匹晶型1。
5.根据权利要求4所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，所述C6～C7烷烃选自正庚烷、正己烷、甲基环己烷或其混合物。
6.根据权利要求5所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，所述C6～C7烷烃为正庚烷。
7.根据权利要求4所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，所述C6～C7烷烃与水的体积比为1:40～1:35。
8.根据权利要求4所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为1℃～10℃。
9.根据权利要求8所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为1℃～3℃。
10.根据权利要求4所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为2天～30天。
11.根据权利要求10所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为7天～15天。
12.根据权利要求4所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，安塞曲匹无定型物与水的质量体积比为10mg:1mL～100mg:1mL。
13.根据权利要求12所述的安塞曲匹晶型1的制备方法，其特征在于，安塞曲匹无定型物与水的质量体积比为25mg:1mL～50mg:1mL。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～3中任一项所述的安塞曲匹晶型1或权利要求4所述制备方法得到的安塞曲匹晶型1，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求1～3中任一项所述的安塞曲匹晶型1或权利要求4所述制备方法得到的安塞曲匹晶型1在制备治疗和/或预防动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、异常血脂症、高β-脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆甾醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖症、内毒素血症或代谢综合症的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201580000216.0A CN104955816B (zh) | 2014-01-14 | 2015-01-13 | 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2014100262979 | 2014-01-14 | ||
| CN201410026297 | 2014-01-14 | ||
| PCT/CN2015/070597 WO2015106674A1 (zh) | 2014-01-14 | 2015-01-13 | 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 |
| CN201580000216.0A CN104955816B (zh) | 2014-01-14 | 2015-01-13 | 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104955816A CN104955816A (zh) | 2015-09-30 |
| CN104955816B true CN104955816B (zh) | 2016-08-31 |
Family
ID=53542404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580000216.0A Expired - Fee Related CN104955816B (zh) | 2014-01-14 | 2015-01-13 | 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104955816B (zh) |
| WO (1) | WO2015106674A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108299327A (zh) * | 2017-01-11 | 2018-07-20 | 上海宣创生物科技有限公司 | 安塞曲匹a晶型及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006014413A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors |
| WO2007005572A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing a cetp inhibitor |
| EP2397473A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A stable highly crystalline anacetrapib |
| EP2468735A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof |
| WO2013064188A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A stable highly crystalline anacetrapib |
| WO2013091696A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivatives thereof |
-
2015
- 2015-01-13 WO PCT/CN2015/070597 patent/WO2015106674A1/zh active Application Filing
- 2015-01-13 CN CN201580000216.0A patent/CN104955816B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006014413A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors |
| WO2007005572A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing a cetp inhibitor |
| EP2397473A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A stable highly crystalline anacetrapib |
| EP2468735A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof |
| WO2013064188A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A stable highly crystalline anacetrapib |
| WO2013091696A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivatives thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015106674A1 (zh) | 2015-07-23 |
| CN104955816A (zh) | 2015-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10954223B2 (en) | Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof | |
| CN105175473A (zh) | 一种奥贝胆酸晶型i及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| RU2619121C2 (ru) | Форма iv ивабрадина гидрохлорида | |
| CN104736526A (zh) | 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP2003514798A (ja) | アトルバスタチンカルシウムの多形 | |
| CN105693624B (zh) | 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| SK6592003A3 (en) | Atorvastatin hemi-calcium form VII | |
| CN105188699B (zh) | 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途 | |
| CN101133020A (zh) | 依泽替米贝多晶型 | |
| US20060063826A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation | |
| JP2020500912A (ja) | ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| CN104955816B (zh) | 一种安塞曲匹的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| CN104918937A (zh) | 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 | |
| JP2020505355A (ja) | Ｇｆｔ−５０５の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| CN108558655B (zh) | 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| RU2182575C2 (ru) | Псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4-фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты | |
| CN106928228B (zh) | 奥格列汀盐及其晶型、它们的制备方法和药物组合物 | |
| US20060194984A1 (en) | Methods of making pravastatin sodium | |
| CN105315266A (zh) | 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型 | |
| CN104995189B (zh) | 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| WO2020151672A1 (zh) | 一种达格列净晶型及其制备方法和用途 | |
| CN105308043B (zh) | 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| CN104936947A (zh) | 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途 | |
| US11926586B2 (en) | Process for the preparation of ferric organic compounds | |
| CN108299412A (zh) | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CI01 | Publication of corrected invention patent application |
Correction item: Inventor Correct: Zhu Tao|Sheng Xiaoxia|Sheng Xiaohong|Jia Qiang False: Zhu Tao|Sheng Xiaoxia|Sheng Xiaohong Number: 39 Volume: 31 |
|
| CI02 | Correction of invention patent application |
Correction item: Inventor Correct: Zhu Tao|Sheng Xiaoxia|Sheng Xiaohong|Jia Qiang False: Zhu Tao|Sheng Xiaoxia|Sheng Xiaohong Number: 39 Page: The title page Volume: 31 |
|
| ERR | Gazette correction | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190820 Address after: 310018 Room 2B05, Building 452, No. 6 Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province Patentee after: Hangzhou Lingye Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 310018 room 2B12, building 452, No. 6, Hangzhou Economic & Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang, China Patentee before: HANGZHOU PUSHAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160831 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |