CN108299412A - 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 - Google Patents

一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了S1P1受体介导疾病或病症的药物1‑{2‑氟‑4‑[5‑(4‑异丁基苯基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基]‑苄基}‑3‑吖丁啶羧酸的盐型及其晶型。本发明还公开了所述盐型或其晶型的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。

Description

一种S1P1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物
技术领域
本申请属于药物化学制备与结晶技术领域。具体而言，涉及由S1P1受体介导的疾病或病症的药物的盐型及其晶型，还涉及所述盐型或晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸，化学式为C23H24FN3O3，分子量409.45，化学结构如下式A所示。
在本文中，术语“1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸”与“式A所示化合物”可互换使用。
式A所示化合物具有S1P1受体激动剂活性和选择特异性，并具有显著缩短的体内半衰期，因此是优质第二代S1P1受体激动剂。大量研究已表明，存在多种S1P1受体激动剂，它们能够结合到淋巴细胞上表达的同源受体并导致S1P1受体内化，继而阻止淋巴细胞导出。所以，S1P1受体激动剂可通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体启动免疫反应的能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种自身免疫性疾病。
理论上，式A所示化合物可与一种或多种式XmHn的酸化合物成盐，其中H是可解离的氢离子，X是药用可接受的阴离子，并且m和n是自然数；式A所示化合物也可与一种或多种药用可接受的的阳离子成盐，如碱金属离子或其他药用可接受的有机阳离子。
专利文献CN103450171A(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了式A所示化合物的确认、制备、组合物和用途。具体地，在实施例2中公开了这种化合物的制备方法。专利文献CN105315266A(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了式A所示化合物的12种结晶形式。本发明人研究发现，这些游离碱都具有极低的水溶性，在25℃水中溶解度为1.1μg/mL，且在不同溶剂环境中呈现不同的稳定形态，如水中最稳晶型为晶型I，有机溶剂中最稳晶型为晶型IV。故该化合物的限制有：他们在游离碱形式下都不溶于水且多晶型现象明显。因此研究式A所示化合物的盐型具有十分重要的现实意义，通过成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，比如改变药物的溶解度或溶出度、多晶型现象等。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一是提供式A所示化合物的盐型及其晶型，所述的式A所示化合物的盐型及其晶型具有一种或多种改进的特性，特别在多晶型现象、溶解度、晶型稳定性和化学稳定性等方面。例如，本发明所述的式A所示化合物的盐型与其他的常规盐型，如钾盐、钙盐、盐酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐相比，在吸湿性、溶解度、热稳定性(熔点和分解温度)上具有一种或多种改进的特性。
本发明的目的之二是提供式A所示化合物的盐型的制备方法，由于式A所示化合物在大多数溶剂中溶解度较低，且温度对溶解度无明显改善，故难以运用常规的溶液-溶液混合反应的方式成盐。本发明中盐型的制备方法采用了混悬液-溶液、固体-溶液、固体-固体-溶剂、混悬液-混悬液和固体-混悬液混合反应等多种方式成盐，采用晶型检测方法监控成盐完全度，采用离子色谱确认成盐比率。所述的式A所示化合物的盐型制备方法与常规的成盐方法相比，在低溶解度化合物成盐方面具有良好的可操控性。
本发明的目的之三是提供式A所示化合物的盐型及其晶型的药物组合物和用途。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸钠盐，是式A所示化合物和钠离子以1:1摩尔比形成的化合物，其结构如下式所示：
在本文中，术语“1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸钠盐”与“式A所示化合物的钠盐”可互换使用。
本发明的式A所示化合物的钠盐，其基本为晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物。更优选地，根据本发明目的，本发明提供一种式A所示化合物的钠盐的晶型，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰4.4±0.2°、6.6±0.2°、14.7±0.2°和17.2±0.2°。
进一步优选地，本发明提供一种式A所示化合物的钠盐的晶型，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述式A所示化合物的钠盐的晶型的一个典型实例具有如图2所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。更优选地，所述式A所示化合物的钠盐的晶型的傅里叶红外光谱在波数为1560cm-1、1505cm-1、1476cm-1、1417cm-1、1365cm-1、1276cm-1、885cm-1、849cm-1和756cm-1处具有特征峰。
根据本发明目的，本发明提供所述式A所示化合物的钠盐或其晶型的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：在选自醇、酮、醚、水、腈或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1:1～1:5的式A所示化合物和氢氧化钠混合并反应，反应完成后除去溶剂，干燥。
根据本发明的具体实施方式，对于盐型的制备，在反应完成后除去溶剂的操作中，可以先除去部分溶剂，冷却后离心，将得到的固体干燥；或者反应完成后除去全部溶剂，向固体中再次加入溶剂打浆后离心，将得到的固体干燥。
根据本发明的具体实施方式，对于晶型的制备，在反应完成后除去溶剂的操作中，可以先除去部分溶剂，冷却(例如至室温)后析出固体，将得到的固体干燥。
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、水、乙腈或其混合物。
优选地，所述式A所示化合物和氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～1:1.3。
优选地，所述反应在10～60℃下、更优选在室温下进行；优选地，所述反应在搅拌下进行，搅拌的时间为1～48小时，更优选为3～24小时。
优选地，所述干燥在真空下进行，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。
优选地，所述干燥的时间为1～48小时，更优选为1～24小时。
优选地，所述制备方法中式A所示化合物与溶剂的质量体积比为1mg:1mL～50mg:1mL，更优选为2.5mg:1mL～41mg:1mL。
所述“除去溶剂”可以采用本领域的常规技术完成，例如过滤、挥发、离心、氮吹或旋干；优选地，采用氮吹、挥发或过滤法除去溶剂；优选地，所述“除去溶剂”的实验温度为10～60℃。
所述式A所示化合物的钠盐及其晶型具有以下有益效果：
1)本发明的式A所示化合物的钠盐的多晶型现象不明显。
2)本发明的式A所示化合物的钠盐在25℃下水中溶解度为10mg/mL，与已知的式A所示化合物游离态相比，水中溶解度得到明显的提高，具有较好的生物利用度。
3)本发明的式A所示化合物的钠盐在25℃下水中溶解度为10mg/mL，与式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的盐酸盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐等常规盐型相比，水中溶解度得到明显的提高，具有较好的生物利用度。
4)与式A所示化合物游离态相比，本发明的式A所示化合物的钠盐的晶型在含水体系下稳定，因此其在湿法制粒或混悬剂型中具有较好的应用价值。
5)本发明的式A所示化合物的钠盐的晶型在室温、相对湿度10％～90％的条件下放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的式A所示化合物的钠盐及其晶型具有好的贮存稳定性，能够更好地避免药物活性成分自身和含有式A所示化合物的钠盐或其晶型的制剂剂型在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如杂质晶型、溶解度差异等。
本发明还提供了一种药用组合物，包含所述式A所示化合物的钠盐和/或其晶型和任选的至少一种可药用的载体或赋形剂。
本发明还提供了所述式A所示化合物的钠盐和/或其晶型在制备用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸硫酸盐，是式A所示化合物和硫酸以2:1摩尔比形成的化合物，其结构如下式所示：
在本文中，术语“1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸硫酸盐”与“式A所示化合物的硫酸盐”可互换使用。
本发明的式A所示化合物的硫酸盐，其基本为晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物。更优选地，根据本发明目的，本发明提供一种式A所示化合物的硫酸盐的晶型，使用Cu-Kα辐射，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.7±0.2°和18.3±0.2°。
更优选地，所述式A所示化合物的硫酸盐的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、18.3±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.9±0.2°、25.2±0.2°和26.3±0.2°。
进一步优选地，本发明提供一种式A所示化合物的硫酸盐的晶型，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及相对强度：
非限制性地，所述式A所示化合物的硫酸盐的晶型的一个典型实例具有如图6所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述式A所示化合物的硫酸盐的晶型的傅里叶红外光谱在波数为1733cm-1、1438cm-1、1346cm-1、1230cm-1、1184cm-1、1109cm-1、1063cm-1、1009cm-1、885cm-1、854cm-1和758cm-1处具有特征峰。
根据本发明目的，本发明提供所述式A所示化合物的硫酸盐或其晶型的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：在选自醇、酮、环醚、乙腈、水或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1:0.4～1:10的式A所示化合物和硫酸各自形成混悬液或溶液后混合并反应，反应完成后除去溶剂，干燥。
根据本发明的具体实施方式，对于盐型的制备，在反应完成后除去溶剂的操作中，可以先除去部分溶剂，过滤或离心，将得到的固体干燥；或者反应完成后除去全部溶剂，任选地向固体中再次加入溶剂打浆后离心，将得到的固体干燥。
根据本发明的具体实施方式，对于晶型的制备，在反应完成后除去溶剂的操作中，可以先除去全部溶剂，加水超声后再离心，将得到的固体干燥。
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、四氢呋喃、水、乙腈或其混合物。
优选地，所述式A所示化合物和硫酸的摩尔比为1:0.4～1:7.9。
优选地，所述反应在-10～60℃、更优选在10～40℃下进行；优选地，所述反应在搅拌下进行，搅拌的时间为1～72小时，更优选为1～24小时。
优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。
优选地，所述干燥的时间为1～48小时，更优选为1～24小时。
优选地，所述制备方法中式A所示化合物与溶剂的质量体积比为1mg:1mL～50mg:1mL，更优选为4mg:1mL～35mg:1mL。
所述“除去溶剂”可以采用本领域的常规技术完成，例如过滤、挥发、离心、氮吹或旋干法；优选地，采用氮吹、离心或过滤法除去溶剂；优选地，所述“除去溶剂”的实验温度为10～60℃。
所述“硫酸”是指浓硫酸，浓度98％(重量百分比)，来自市售。
所述式A所示化合物的硫酸盐及其晶型具有以下有益效果：
1)本发明的式A所示化合物的硫酸盐多晶型现象不明显。
2)本发明的式A所示化合物的硫酸盐在25℃下水中溶解度为19μg/mL，与已知的式A所示化合物游离态相比，水中溶解度得到较为明显的提高，具有较好的生物利用度。
3)本发明的式A所示化合物的硫酸盐在25℃下水中溶解度为19μg/mL，与式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的盐酸盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐等常规盐型相比，水中溶解度得到明显的提高，具有较好的生物利用度。
4)本发明的式A所示化合物的硫酸盐在20％-80％的相对湿度范围内增重为0.7％，与式A所示化合物的钾盐、式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的盐酸盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐等常规盐型相比，具有较低的吸湿增重，因而可具有更好的贮存稳定性。
5)本发明的式A所示化合物的硫酸盐的晶型在含水体系下稳定，因此其在湿法制粒或混悬剂型中具有较好的应用价值。
6)本发明的式A所示化合物的硫酸盐的晶型在常规、高温(60℃)和加速(40℃-75％相对湿度)条件下放置1个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的式A所示化合物的硫酸盐及其晶型具有好的贮存稳定性，能够更好地保证药物活性成分自身和含有式A所示化合物的硫酸盐或其晶型的制剂剂型在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如杂质晶型、溶解度差异等。
本发明还提供了一种药用组合物，包含所述式A所示化合物的硫酸盐和/或其晶型和任选的至少一种可药用的载体或赋形剂。
本发明还提供了所述式A所示化合物的硫酸盐和/或其晶型在制备用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸马来酸盐，是式A所示化合物和马来酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构如下式所示：
在本文中，术语“1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸马来酸盐”与“式A所示化合物的马来酸盐”可互换使用。
本发明的式A所示化合物的马来酸盐，其基本为晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物。更优选地，根据本发明目的，本发明提供一种式A所示化合物的马来酸盐的晶型，使用Cu-Kα辐射，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：10.6±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°和26.9±0.2°。
更优选地，所述式A所示化合物的马来酸盐的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：7.0±0.2°、10.6±0.2°、13.6±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.5±0.2°、24.5±0.2°和26.9±0.2°。
进一步优选地，本发明提供一种式A所示化合物的马来酸盐的晶型，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及相对强度：
非限制性地，所述式A所示化合物的马来酸盐的晶型的一个典型实例具有如图10所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述式A所示化合物的马来酸盐的晶型的傅里叶红外光谱在波数为1734cm-1、1574cm-1、1485cm-1、1439cm-1、1364cm-1、1346cm-1、1080cm-1、1003cm-1、893cm-1、871cm-1、757cm-1和729cm-1处具有特征峰。
根据本发明目的，本发明提供所述式A所示化合物的马来酸盐或其晶型的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：在选自醇、酮、醚(包括环醚)、酯、水或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1:1～1:5的式A所示化合物和马来酸各自形成混悬液或溶液后混合并反应，反应完成后除去溶剂，干燥。
优选地，所述溶剂选自乙醇、丙酮、乙醚、水、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或其混合物。
优选地，所述式A所示化合物和马来酸的摩尔比为1:1.0～1:2.6。
优选地，所述反应在-10～60℃、更优选在10℃～40℃下进行；优选地，所述反应在搅拌下进行，搅拌的时间为10～72小时，更优选为10～24小时。
优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。
优选地，所述干燥的时间为1～48小时，更优选为1～24小时。
优选地，所述制备方法中式A所示化合物与溶剂的质量体积比为1mg:1mL～50mg:1mL，更优选为4mg:1mL～26mg:1mL。
所述式A所示化合物的马来酸盐及其晶型具有以下有益效果：
1)本发明的式A所示化合物的马来酸盐多晶型现象不明显。
2)本发明的式A所示化合物的马来酸盐在25℃下水中溶解度为16μg/mL，与已知的式A所示化合物游离态相比，水中溶解度得到较为明显的提高，具有较好的生物利用度。
3)本发明的式A所示化合物的马来酸盐在25℃下水中溶解度为16μg/mL，与式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的盐酸盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐等常规盐型相比，水中溶解度得到明显的提高，具有较好的生物利用度。
4)本发明的式A所示化合物的马来酸盐在20％-80％的相对湿度范围内增重为0.4％，与式A所示化合物的钾盐、式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的盐酸盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐等常规盐型相比，具有较低的吸湿增重，因而可具有更好的贮存稳定性。
5)本发明的式A所示化合物的马来酸盐的晶型在含水体系下稳定，因此其在湿法制粒或混悬剂型中具有较好的应用价值。
6)本发明的式A所示化合物的马来酸盐的晶型在常规、高温(60℃)和加速(40℃-75％相对湿度)条件下放置1个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的式A所示化合物的马来酸盐的晶型具有好的贮存稳定性，能够更好地保证药物活性成分自身和含有式A所示化合物的马来酸盐或其晶型的制剂剂型在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如杂质晶型、溶解度差异等。
本发明还提供了一种药用组合物，包含所述的式A所示化合物的马来酸盐和/或其晶型和任选的至少一种可药用的载体或赋形剂。
本发明还提供了所述式A所示化合物的马来酸盐和/或其晶型在制备用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的式A所示化合物的钠盐、式A所示化合物的钠盐的晶型、式A所示化合物的硫酸盐、式A所示化合物的硫酸盐的晶型、式A所示化合物的马来酸盐和式A所示化合物的马来酸盐的晶型的任何制备方法中：
除非特殊注明，“室温”是指约10～30℃的温度。
所述“环醚”可以是四氢呋喃、1,4-二氧六环等。
所述“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。
所述“去除溶剂”可以采用本领域的常规方法，例如过滤、挥发、离心、氮吹或旋干。所述“过滤”，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述“旋干法”一般是以小于大气压的压力进行旋蒸，优选压力小于0.09MPa；所述“氮吹”一般是使氮气通过氮吹仪送气，利用氮气的快速流动使液体挥发干；所述“离心”的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，例如以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部；所述“挥发”的具体操作为：将样品溶液在不同温度下敞口挥发至溶剂干。所述“除去溶剂”的实验温度优选为10～60℃。
所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥。可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。
本发明中所述的“晶型”是指化合物被所示X-射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。XRD图谱中的峰的2θ角度通常会随着仪器和样品不同而略有不同。峰角度的差值根据不同仪器，不同样品等可能相差1°，0.8°，0.5°，03°，0.1°等，通常允许误差±0.2°，所以峰角度的差别不能作为唯一标准。峰的相对强度可能随样品、样品制备和其他实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。
本发明所述式A所示化合物的新盐型是基本纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本纯的”当用来指新晶型时，指这个新晶型占所存在的化合物的至少80％(重量)，更指至少90％(重量)，尤其指至少95％(重量)，特别是指至少99％(重量)。
本发明的起始原料式A所示化合物可以参照专利文献CN103450171A的制备方法制得。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的本发明的盐型和/或其晶型和无定型或者由本发明方法制备得到的盐型和/或其晶型和无定型，以及任选的至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。其中，式A所示化合物的盐型及其晶型包括式A所示化合物的钠盐、式A所示化合物的钠盐的晶型、式A所示化合物的硫酸盐、式A所示化合物的硫酸盐的晶型、式A所示化合物的马来酸盐和式A所示化合物的马来酸盐的晶型。此外，所述药物组合物还可以包含式A所示化合物的其它可药用的盐或盐的晶型或盐的无定型态。
上述药物组合物可制成一定的剂型，优选经口服给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、直肠给药、透皮给药、含服给药、经鼻给药等形式的剂型，包括但不限于固体剂型、液体剂型、半液体剂型、气雾剂或栓剂等。例如，适合经口给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂或混悬剂；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的溶液或乳液；适合直肠给药的剂型包括使用亲水性或疏水性载体的栓剂；适合透皮给药的剂型包括膏剂、霜剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂。根据需要，上述剂型可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。
本发明所述药学上可接受的载体包括固态载体，具体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。本发明所述药学上可接受的载体还包括液态载体，具体包括但不限于：水性、油性或醇类溶液的溶剂例如无菌水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、甘露糖醇溶液、植物油、鱼肝油、乙醇、丙醇、甘油等。此外，还可以使用聚乙二醇、聚丙二醇等载体。根据剂型的不同还可选择使用其他药学上可接受的载体，例如包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透剂、缓冲剂等。每一种载体必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的式A所示化合物的钠盐、式A所示化合物的钠盐的晶型、式A所示化合物的硫酸盐、式A所示化合物的硫酸盐的晶型、式A所示化合物的马来酸盐、式A所示化合物的马来酸盐的晶型或其组合与一种或多种药学上可接受的载体相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过混合、制粒等工艺来制备，液体或半液体剂型可以通过混合、溶解、分散、乳化等工艺来制备。
进一步地，本发明提供本发明的盐型和/或其晶型和无定型或者由本发明制备方法得到的盐型和/或其晶型和无定型在制备用于治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。其中所述盐型及其晶型和无定型包括式A所示化合物的钠盐、式A所示化合物的钠盐的晶型、式A所示化合物的硫酸盐、式A所示化合物的硫酸盐的晶型、式A所示化合物的马来酸盐、式A所示化合物的马来酸盐的晶型或其组合。所述由S1P1受体介导的疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病；优选地，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。
进一步地，本发明提供一种治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗和/或预防有效量的本发明的盐和/或其晶型或其组合或其药物组合物，其中所述盐及其晶型和无定型包括式A所示化合物的钠盐、式A所示化合物的钠盐的晶型、式A所示化合物的硫酸盐、式A所示化合物的硫酸盐的晶型、式A所示化合物的马来酸盐、式A所示化合物的马来酸盐的晶型或其组合。所述由S1P1受体介导的疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病；优选地，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。所述受试者包括但不限于哺乳动物。本发明提供的晶型和无定型或其组合或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。并且，实施治疗、预防或减轻等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。
附图说明
图1为本发明实施例3的式A所示化合物的钠盐的IR图谱。
图2为本发明实施例3的式A所示化合物的钠盐的XRPD图谱。
图3为本发明实施例3的式A所示化合物的钠盐的TGA图谱。
图4为本发明实施例3的式A所示化合物的钠盐的DSC图谱。
图5为本发明实施例13的式A所示化合物的硫酸盐的IR图谱。
图6为本发明实施例13的式A所示化合物的硫酸盐的XRPD图谱。
图7为本发明实施例13的式A所示化合物的硫酸盐的TGA图谱。
图8为本发明实施例13的式A所示化合物的硫酸盐的DSC图谱。
图9为本发明实施例21的式A所示化合物的马来酸盐的IR图谱。
图10为本发明实施例21的式A所示化合物的马来酸盐的XRPD图谱。
图11为本发明实施例21的式A所示化合物的马来酸盐的TGA图谱。
图12为本发明实施例21的式A所示化合物的马来酸盐的DSC图谱。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XPRD)：仪器为Bruker D8Advance diffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200MDSC。检测方法为：取1～10毫克的样品放置于密闭小孔铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA。检测方法为：取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃。
氢谱数据(1HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400MHZ核磁共振波谱仪。称量1～5mg样品，用约0.5mL氘代试剂溶解到核磁样品管中进行检测。
红外光谱分析(IR)数据采自于Bruker Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。通常采用ATR设备，在600～4000cm-1范围内，采集红外吸收光谱。
动态水份吸附分析(DVS)数据和等温吸附分析数据采自于TA InstrumentsQ5000TGA。检测方法为：取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，检测相对湿度从20％到80％变化过程中的重量变化。
HPLC溶解度数据采自于Agilent 1260高效液相色谱仪。色谱柱为Poroshell 120EC-C18(2.7*50mm，4.6μm)，检测波长为254nm，检测柱温40℃，流速为1.5mL/min，进样量5μL。取样品溶于流动相B中，配置成浓度约为045mg/mL样品溶液，按下列梯度方法进行HPLC检测，从而测得样品浓度。
离子色谱仪(IC)数据采自于Dionex ICS-900，工作站和分析软件均为ChromeleonConsole,采用外标法进行离子含量检测。
实施例中的超声操作可以促进样品溶解，设备为超声波清洗器，40kHz功率下进行15分钟。
制备例1式A所示化合物的制备
式A所示化合物可参照专利文献CN103450171A实施例2的制备方法制得。
具体为：室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(9.0g,27.8mmol)、3-吖丁啶羧酸(2.8g,27.8mmol)和醋酸(10mL)的甲醇-四氢呋喃(200mL/200mL)溶液搅拌2小时，加入氰基硼氢化钠(10.3g,163.5mmol)的甲醇溶液(600mL)后室温继续搅拌16小时，过滤，以甲醇(100mL)洗涤滤饼，干燥得2.0g白色固体产品。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,6H)，显示为式A所示化合物即1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸。
制备例2式A所示化合物的盐型筛选与制备
2.1盐筛
根据式A所示化合物的结构，选择I类酸12种，I类碱3种，进行盐筛实验。
实验设置与结果见下表1。
表1.盐筛实验设置与结果
2.2部分盐的制备
选用丙酮、水作为反应溶剂，选用式A所示化合物游离态与对离子摩尔比1:1.2进行成盐，选用IC检测成盐比，制备得到所述式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐、式A所示化合物的盐酸盐、式A所示化合物的钾盐和式A所示化合物的钙盐。
实施例1式A所示化合物的钠盐的制备
称取14.50mg制备例1制备的式A所示化合物加入0.5mL甲醇搅拌形成混悬液，将氢氧化钠溶液(1.75mg氢氧化钠加入至0.45mL甲醇中)滴加至式A所示化合物的甲醇混悬液中，室温搅拌约10分钟形成清液，继续搅拌3小时后室温氮吹除去溶剂至0.2mL，得到无色透明清液，冷却至5℃得到混悬液，离心，固体室温真空干燥16小时得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例2式A所示化合物的钠盐的制备
称取40.71mg制备例1制备的式A所示化合物加入0.4mL甲醇搅拌形成混悬液，将氢氧化钠溶液(4.0mg氢氧化钠加入至2.8mL甲醇中)滴加至式A所示化合物的甲醇混悬液中，室温搅拌约1小时形成清液，继续搅拌2小时后过滤，滤液室温挥发除去溶剂至0.2mL，得到混悬液，离心，固体室温真空干燥24小时得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例3式A所示化合物的钠盐的制备
称取4.9mg氢氧化钠加入1.0mL水超声溶清，将清液滴加至40.7mg制备例1制备的式A所示化合物中，室温搅拌24小时后过滤，滤液60℃氮吹除去溶剂至0.2mL，得到淡黄色透明清液，冷却至室温析出固体，离心，固体40℃真空干燥1小时得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
该钠盐的IR图谱如图1所示。
该钠盐的XRD图如图2所示。
该钠盐的TGA图如图3所示。
该钠盐的DSC图如图4所示。
实施例4式A所示化合物的钠盐的制备
称取3.5mg氢氧化钠加入1.0mL丙酮:水(4：1)超声溶清，将清液滴加至29.2mg制备例1制备的式A所示化合物中，室温搅拌16小时后过滤，滤饼置于40℃真空干燥1小时，得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例5式A所示化合物的钠盐的制备
称取5.05mg制备例1制备的式A所示化合物加入0.2mL乙醚:乙醇(4：1)搅拌形成混悬液，将氢氧化钠溶液(0.65mg氢氧化钠加入至0.3mL乙醚:乙醇(体积比4：1)中)滴加至上述式A所示化合物的乙醚:乙醇混悬液中，室温搅拌24小时后过滤，滤液60℃挥发除去溶剂，固体用0.2mL乙醚打浆1小时后离心，离心后固体置于室温真空干燥19小时，得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例6式A所示化合物的钠盐的制备
称取8.02mg制备例1制备的式A所示化合物，加入8.0mL正丁醇:甲基叔丁基醚(1:1)和2.5mg氢氧化钠固体，60℃搅拌1小时过滤，滤液60℃旋蒸除去溶剂，固体用0.2mL正丁醇:甲基叔丁基醚(1:1)打浆1小时后离心，离心后固体置于40℃真空干燥48小时，得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例7式A所示化合物的钠盐的制备
称取45.01mg制备例1制备的式A所示化合物，加入0.9mL丁酮:正丙醇(2:1)，和19.5mg氢氧化钠固体，60℃搅拌48小时过滤，滤液室温旋蒸除去溶剂，固体用0.2mL丁酮:正丙醇(2:1)打浆1小时后离心，离心后固体置于60℃真空干燥40小时，得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例8式A所示化合物的钠盐的制备
称取4.69mg氢氧化钠加入1.0mL水超声溶清，将清液滴加至38.77mg制备例1制备的式A所示化合物中，再加入14.0mL水室温搅拌16小时后过滤，滤液50℃氮吹除去溶剂至0.2mL，得到淡黄色透明清液，冷却至5℃析出固体，离心，固体40℃真空干燥24小时得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例9式A所示化合物的钠盐的制备
称取6.15mg制备例1制备的式A所示化合物，加入3.0mL甲醇:异丙醚(1:1)和1.3mg氢氧化钠固体，40℃搅拌1小时过滤，滤液50℃旋蒸除去溶剂，固体用0.1mL甲醇:异丙醚(1:1)打浆1小时后离心，离心后固体置于25℃真空干燥24小时，得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例10式A所示化合物的钠盐的制备
称取35.62mg制备例1制备的式A所示化合物，加入1.2mL乙腈和8.7mg氢氧化钠固体，35℃搅拌3小时过滤，滤液室温旋蒸除去溶剂至0.2mL，得到无色透明清液，冷却至5℃析出固体，离心，固体置于40℃真空干燥30小时，得到本发明的式A所示化合物的钠盐。
IC表征显示，式A所示化合物的钠盐为式A所示化合物和钠离子以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例11式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取76.02mg制备例1制备的式A所示化合物加入5.2mL甲醇搅拌形成混悬液，将硫酸溶液(7.3mg浓度98％的硫酸加入至7.6mL甲醇中)滴加至式A所示化合物的甲醇混悬液中，室温搅拌5小时后为混悬液，添加5.0mL甲醇继续搅拌1小时，过滤，滤液室温氮吹除去溶剂至1.0mL，得到混悬液，过滤，固体室温真空干燥20小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例12式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取34.41mg制备例1制备的式A所示化合物加入1.0mL乙醇搅拌形成混悬液，将24.82mg浓度98％的硫酸加入至式A所示化合物的乙醇混悬液中，室温搅拌24小时后过滤，滤饼40℃真空干燥10小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例13式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取4.63mg制备例1制备的式A所示化合物加入0.2mL正丙醇搅拌形成混悬液，将硫酸溶液(8.79mg浓度98％的硫酸加入至0.3mL正丙醇中)滴加至式A所示化合物的正丙醇混悬液中，室温搅拌16小时后过滤，滤液室温氮吹除去溶剂后得到油状物，油状物加水超声形成混悬液，离心，固体室温真空干燥24小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
该硫酸盐的IR图谱如图5所示。
该硫酸盐的XRD图如图6所示。
该硫酸盐的TGA图如图7所示。
该硫酸盐的DSC图如图8所示。
实施例14式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取10.02mg制备例1制备的式A所示化合物加入1.0mL水搅拌形成混悬液，将7.88mg浓度98％的硫酸加入至式A所示化合物的水混悬液中，40℃搅拌24小时后过滤，滤饼60℃真空干燥1小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例15式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取34.4mg制备例1制备的式A所示化合物加入1.0mL水搅拌形成混悬液，将硫酸溶液(25.0mg浓度98％的硫酸加入至0.5mL中)滴加至式A所示化合物的水混悬液中，室温搅拌24小时后过滤，滤饼40℃真空干燥1小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例16式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取10.25mg制备例1制备的式A所示化合物加入0.2mL水搅拌形成混悬液，将8.25mg浓度98％的硫酸和1.0mL丙酮依次加入至式A所示化合物的水混悬液中，室温搅拌1小时得到清液，过滤，滤液室温氮吹除去溶剂，固体室温真空干燥24小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例17式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取10.40mg制备例1制备的式A所示化合物，将0.2mL水、7.92mg浓度98％的硫酸和1.0mL四氢呋喃依次加入至式A所示化合物中，室温搅拌3小时得到清液，过滤，滤液60℃氮吹除去溶剂至0.3mL，得到混悬液，离心，固体40℃真空干燥20小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例18式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取4.15mg制备例1制备的式A所示化合物加入0.2mL水:乙腈(1:4)搅拌形成混悬液，将硫酸溶液(3.2mg浓度98％的硫酸加入至0.3mL水:乙腈(1:4)中)滴加至式A所示化合物的水:乙腈(1:4)混悬液中，室温搅拌24小时后过滤，滤液室温氮吹除去溶剂至0.1mL，得到混悬液，离心，固体50℃真空干燥1小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例19式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取5.0mg制备例1制备的式A所示化合物加入5.0mL仲丁醇:丁酮(1:4)和10.3mg浓度98％的硫酸，-10℃搅拌30小时后过滤，滤液40℃氮吹除去溶剂至0.1mL，得到混悬液，离心，固体60℃真空干燥10小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例20式A所示化合物的硫酸盐的制备
称取40.0mg制备例1制备的式A所示化合物加入0.4mL1,4-二氧六环:水(1:1)搅拌形成混悬液，将硫酸溶液(96.7mg浓度98％的硫酸加入至0.4mL1,4-二氧六环:水(1:1)中)滴加至式A所示化合物的1,4-二氧六环:水(1:1)混悬液中，60℃搅拌72小时后过滤，滤液60℃氮吹除去溶剂，固体用0.2mL 1,4-二氧六环:水(1:1)打浆1小时后离心，离心后固体40℃真空干燥48小时，得到本发明的式A所示化合物的硫酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的硫酸盐为式A所示化合物和硫酸以摩尔比为2:1反应成盐。
实施例21式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取51.7mg制备例1制备的式A所示化合物，加入1.0mL丙酮，搅拌条件下，将马来酸溶液(17.7mg马来酸加入至1.0mL丙酮中)滴加至式A所示化合物的丙酮体系中，室温搅拌24小时，过滤，40℃真空干燥16小时，得到本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
该马来酸盐IR图谱如图9所示。
该马来酸盐XRD图如图10所示。
该马来酸盐TGA图如图11所示。
该马来酸盐DSC图如图12所示。
实施例22式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取10.37mg制备例1制备的式A所示化合物，将马来酸溶液(3.91mg马来酸加入至1.0mL乙醇中)滴加至式A所示化合物中，室温搅拌10小时，过滤，滤饼25℃真空干燥20小时，得到本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例23式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取7.63mg制备例1制备的式A所示化合物，将马来酸溶液(4.47mg马来酸加入至1.0mL水中)滴加至式A所示化合物中，40℃搅拌24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥1小时，得到本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例24式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取10.70mg制备例1制备的式A所示化合物，将3.52mg马来酸和1.0mL乙醚中加入至式A所示化合物中，室温搅拌24小时，过滤，滤饼10℃真空干燥24小时，得到本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例25式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取13.33mg制备例1制备的式A所示化合物，加入1.5mL乙酸乙酯，搅拌条件下，将马来酸溶液(5.14mg马来酸加入至1.0mL乙酸乙酯溶液中)滴加至式A所示化合物的乙酸乙酯体系中，室温搅拌18小时，过滤，滤饼40℃真空干燥1小时，得到本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例26式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取6.04mg制备例1制备的式A所示化合物，加入1.0mL1,4-二氧六环，搅拌条件下，将马来酸溶液(4.4mg马来酸加入至0.4mL1,4-二氧六环中)滴加至式A所示化合物的1,4-二氧六环体系中，室温搅拌20小时，过滤，滤饼50℃真空干燥24小时，得到34.3mg本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例27式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取5.0mg制备例1制备的式A所示化合物，加入4.7mg马来酸和5.0mL丁酮:甲酸甲酯(2:1)，60℃搅拌30小时，过滤，56℃真空干燥37小时，得到本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例28式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取40.5mg制备例1制备的式A所示化合物，加入0.6mL甲醇：甲基叔丁基醚(1:1)，搅拌条件下，将马来酸溶液(11.5mg马来酸加入至0.4mL甲醇：甲基叔丁基醚(1:1)溶液中)滴加至式A所示化合物的甲醇：甲基叔丁基醚(1:1)体系中，45℃搅拌48小时，过滤，40℃真空干燥48小时，得到本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
实施例29式A所示化合物的马来酸盐的制备
称取50.0mg制备例1制备的式A所示化合物，加入0.5mL正丁醇:乙酸异丙酯(3:1)，搅拌条件下，将马来酸溶液(70.9mg马来酸加入至0.5mL正丁醇:乙酸异丙酯(3:1)溶液中)滴加至式A所示化合物的正丁醇:乙酸异丙酯(3:1)体系中，-10℃搅拌72小时，过滤，60℃真空干燥30小时，得到本发明的式A所示化合物的马来酸盐。
IC表征显示，式A所示化合物的马来酸盐为式A所示化合物和马来酸以摩尔比为1:1反应成盐。
对比例1式A所示化合物的钠盐的溶解度
取本发明的式A所示化合物的钠盐进行水中溶解度实验，具体操作如下：取5mg本发明的式A所示化合物的钠盐于20ml玻璃瓶内，25℃条件下逐步滴加去离子水超声至溶清。计算样品在水中的溶解度。
表2.本发明的式A所示化合物的钠盐的水中溶解度
样品名称 溶解度(mg/mL)
式A所示化合物的钠盐 10
由表2可知，本发明的式A所示化合物的钠盐具有较高的溶解度，因而可具有更好的生物利用度。
对比例2式A所示化合物盐型的热稳定性比较
取本发明的式A所示化合物的钠盐，常规盐(式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐、式A所示化合物的盐酸盐)进行DSC和TGA分析，得到各个盐型的熔点和分解温度数据。
表3.本发明的式A所示化合物的钠盐和其他常规盐的熔点数据
盐型 熔点(℃) 分解温度(℃)
式A所示化合物的钠盐 234 275
式A所示化合物的柠檬酸盐 152 154
式A所示化合物的磷酸盐 160 190
式A所示化合物的盐酸盐 163 145
由表3可知，本发明的式A所示化合物的钠盐与常规盐(式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐、式A所示化合物的盐酸盐)相比，具有非常高的熔点和分解温度，因而具有更好的热稳定性。
对比例3式A所示化合物盐型的溶解度比较
取已知的式A所示化合物游离态、常规盐(式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐、式A所示化合物的盐酸盐)、本发明的式A所示化合物的硫酸盐和式A所示化合物的马来酸盐进行水中溶解度实验，具体操作如下：取5mg已知的式A所示化合物游离态、常规盐(式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐、式A所示化合物的盐酸盐)、本发明制备得到的式A所示化合物的硫酸盐和式A所示化合物的马来酸盐于20mL玻璃瓶内，加入去离子水15mL置于25℃搅拌2小时后。取样过滤，HPLC检测浓度。计算样品中有效成分在水中的溶解度。
表4.式A所示化合物游离态及其盐型的水中溶解度
样品名称 溶解度(μg/mL)
式A所示化合物游离态 1.1
式A所示化合物的硫酸盐 19.2
式A所示化合物的马来酸盐 16.1
式A所示化合物的钙盐 2.5
式A所示化合物的柠檬酸盐 5.3
式A所示化合物的磷酸盐 6.7
式A所示化合物的盐酸盐 3.8
由表4可知，本发明的式A所示化合物的硫酸盐和式A所示化合物的马来酸盐与已知的式A所示化合物游离态相比，25℃水中溶解度提高约10～20倍；与其他常规盐(式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐、式A所示化合物的盐酸盐)相比，25℃水中溶解度提高约3～8倍，具有更好的溶解度，因而可具有更好的生物利用度。
对比例4式A所示化合物盐型的吸湿性比较
取本发明的式A所示化合物的硫酸盐和式A所示化合物的马来酸盐，常规盐(式A所示化合物的钾盐、式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐、式A所示化合物的盐酸盐)进行DVS分析，得到各个盐型的吸湿性数据。
表5.本发明的式A所示化合物的硫酸盐和式A所示化合物的马来酸盐与其他常规盐的吸湿性数据
由表5可知，本发明的式A所示化合物的硫酸盐和式A所示化合物的马来酸盐与常规盐(式A所示化合物的钾盐、式A所示化合物的钙盐、式A所示化合物的柠檬酸盐、式A所示化合物的磷酸盐、式A所示化合物的盐酸盐)相比，具有较低的吸湿增重，因而具有更好的贮存稳定性，能够更好地避免在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题。
对比例5式A所示化合物的盐的晶型的稳定性比较
取本发明的式A所示化合物的硫酸盐的晶型和式A所示化合物的马来酸盐的晶型进行稳定性实验，具体操作如下：分别取本发明制备得到的式A所示化合物的硫酸盐的晶型和式A所示化合物的马来酸盐的晶型样品60mg样品放置于常规(25℃密封避光放置)、高温(60℃密封避光放置)和加速(40℃-75％相对湿度敞口避光放置)条件下30天，考察其晶型稳定性。
表6.本发明的式A所示化合物的硫酸盐的晶型和式A所示化合物的马来酸盐的晶型稳定性测试结果统计
由表6可知，本发明的式A所示化合物的硫酸盐的晶型和式A所示化合物的马来酸盐的晶型均具有较好的稳定性，有利于适应制造、贮存、运输的各种环境条件。
对比例6式A所示化合物的盐的晶型的稳定性比较
取本发明的式A所示化合物的钠盐的晶型、式A所示化合物的硫酸盐的晶型和式A所示化合物的马来酸盐的晶型在表7溶剂中形成混悬液，室温下搅拌3天，进行晶型稳定性考察，与专利CN105315266A中对比例1结果进行对比。
表7.本发明的式A所示化合物的盐型和游离态在溶剂中晶型稳定性测试结果统计
由表7可知式A所示化合物游离态在不同溶剂中出现的最终晶型不一致，说明式A所示化合物游离态在成药过程中容易出现混晶，晶型难以控制的问题。而本发明的式A所示化合物各个盐型则晶型比较单一，对生产过程中的溶剂选择具有更多的灵活性，晶型更稳定。
本说明书中所引用的所有专利文献及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (20)

1.式A所示化合物的钠盐，结构如下式所示：
2.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，其基本为晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物。
3.权利要求1或2所述的钠盐的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.4±0.2°、6.6±0.2°、14.7±0.2°和17.2±0.2°。
4.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图2所示。
5.根据权利要求3或4所述的晶型，其特征在于，所述晶型的傅里叶红外光谱在波数为1560cm-1、1505cm-1、1476cm-1、1417cm-1、1365cm-1、1276cm-1、885cm-1、849cm-1和756cm-1处具有特征峰。
6.权利要求1至5中任一项所述的钠盐或其晶型的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
在选自C1～C4醇、C3～C4酮、C4～C6醚、水、乙腈或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1:1～1:5的式A所示化合物和氢氧化钠混合并反应，反应完成后除去溶剂，干燥；
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、水、乙腈或其混合物；
优选地，所述式A所示化合物和氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～1:1.3；
优选地，所述反应在10～60℃下、更优选在室温下进行；优选地，所述反应在搅拌下进行，搅拌的时间为1～48小时，更优选为3～24小时；
优选地，所述干燥在真空下进行，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃；
优选地，所述干燥的时间为1～48小时，更优选为1～24小时；
优选地，所述制备方法中式A所示化合物与溶剂的质量体积比为1mg:1mL～50mg:1mL，更优选为2.5mg:1mL～41mg:1mL。
7.式A所示化合物的硫酸盐，结构如下式所示：
8.根据权利要求7所述的硫酸盐，其特征在于，其基本为晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物。
9.权利要求7或8所述硫酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.7±0.2°和18.3±0.2°。
10.根据权利要求9所述的晶型，其特征在于，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、18.3±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.9±0.2°、25.2±0.2°和26.3±0.2°；
优选地，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
更优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图6所示。
11.根据权利要求9或10所述的晶型，其特征在于，所述晶型的傅里叶红外光谱在波数为1733cm-1、1438cm-1、1346cm-1、1230cm-1、1184cm-1、1109cm-1、1063cm-1、1009cm-1、885cm-1、854cm-1和758cm-1处具有特征峰。
12.权利要求7至11中任一项所述的硫酸盐或其晶型的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
在选自C1～C4醇、C3～C4酮、环醚、乙腈、水或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1:0.4～1:10的式A所示化合物和硫酸各自形成混悬液或溶液后混合并反应，反应完成后除去溶剂，干燥；
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、四氢呋喃、水、乙腈或其混合物；
优选地，所述式A所示化合物和硫酸的摩尔比为1:0.4～1:7.9；
优选地，所述反应在-10～60℃下、更优选在10～40℃下进行；优选地，所述反应在搅拌下进行，搅拌的时间为1～72小时，更优选为1～24小时；
优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃；
优选地，所述干燥的时间为1～48小时，更优选为1～24小时；
优选地，所述制备方法中式A所示化合物与溶剂的质量体积比为1mg:1mL～50mg:1mL，更优选为4mg:1mL～35mg:1mL。
13.式A所示化合物的马来酸盐，结构如下式所示：
14.根据权利要求13所述的马来酸盐，其特征在于，其基本为晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物。
15.权利要求13或14所述马来酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：10.6±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°和26.9±0.2°。
16.根据权利要求15所述的晶型，其特征在于，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：7.0±0.2°、10.6±0.2°、13.6±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.5±0.2°、24.5±0.2°和26.9±0.2°；
优选地，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
更优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图10所示。
17.根据权利要求15或16所述的晶型，其特征在于，所述晶型的傅里叶红外光谱在波数为1734cm-1、1574cm-1、1485cm-1、1439cm-1、1364cm-1、1346cm-1、1080cm-1、1003cm-1、893cm-1、871cm-1、757cm-1和729cm-1处具有特征峰。
18.权利要求13至17中任一项所述的马来酸盐或其晶型的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
在选自C1～C4醇、C3～C4酮、C4～C6醚、C2～C5酯、水或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1:1～1:5的式A所示化合物和马来酸各自形成混悬液或溶液后混合并反应，反应完成后除去溶剂，干燥；
优选地，所述溶剂选自乙醇、丙酮、乙醚、水、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或其混合物；
优选地，所述式A所示化合物和马来酸的摩尔比为1:1.0～1:2.6；
优选地，所述反应在-10～60℃下、更优选在10℃～40℃下进行；优选地，所述反应在搅拌下进行，搅拌的时间为10～72小时，更优选为10～24小时；
优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃；
优选地，所述干燥的时间为1～48小时，更优选为1～24小时；
优选地，所述制备方法中式A所示化合物与溶剂的质量体积比为1mg:1mL～50mg:1mL，更优选为4mg:1mL～26mg:1mL。
19.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自权利要求1至4中任一项所述的钠盐或其晶型、权利要求6至11中任一项所述的硫酸盐或其晶型、权利要求13至17中任一项所述的马来酸盐或其晶型，以及任选的至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
20.权利要求1至4中任一项所述的钠盐或其晶型、权利要求6至11中任一项所述的硫酸盐或其晶型、权利要求13至17中任一项所述的马来酸盐或其晶型在制备治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
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