CN103421011A - 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法。所述方法包括：将磷酸西他列汀固体悬浮液于析晶温度搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、洗涤、干燥，得到磷酸西他列汀无水晶型I；其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或者乙腈与水的混合物中。本发明的方法可以制备得到单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I，有利于产品质量的控制和质量标准的建立，结晶工艺简便，反应条件温和，无需高温长时间反应，产物收率高。

Description

一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法
技术领域
本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种制备单一晶型磷酸西他列汀无水晶型I的方法。
背景技术
磷酸西他列汀是临床首个获批用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。磷酸西他列汀由默克公司开发研制，于2006年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病。目前磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。
二肽基肽酶-4（DPP-4）是治疗2型糖尿病的新靶点，它能迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）等多种激素。而DDP-4抑制剂则延长和提高内源性GLP-1和GIP的活性，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产，最终达到降低血糖浓度的临床效果。
磷酸西他列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。
磷酸西他列汀的化学名称是(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁基)-2-胺磷酸盐，具有如下所示的化学结构式：
Figure BDA00001682263100021
磷酸西他列汀的晶型筛选和晶型工艺研究对其药物开发具有重要意义。
文献WO2005003135A1公开了磷酸西他列汀一水合物的晶型，但水合物晶型的应用易造成样品水分增加，稳定性下降。
文献WO2006033848A1公开了无定型的磷酸西他列汀。无定型晶型的制备工艺通常不易控制，晶型的稳定性和流动性较差，不适于制剂应用。
文献CN1845674A公开了磷酸西他列汀的无水晶型I和III，认为无水晶型在制备药物组合物中具有优点，可以简化加工和处理，尤其是显示出改良的理化性质，例如可溶性、压力稳定性和溶解速度，非常适于各种药物剂型的制造。实施例1公开了将西他列汀游离碱和磷酸溶液的混合物溶于乙醇和水的混合溶剂中，加热至75~78℃，68℃保持4~8小时，该老化期间形成乙醇溶剂化物，再冷却过夜，过滤，干燥，得到无水晶型I和III的混合物。实施例2公开了异戊醇-水体系则需要在75~80℃干燥湿样得到无水晶型I和III的混晶。CN1845674A虽然给出了磷酸西他列汀无水晶型I的特征X射线衍射图谱、特征DSC曲线图和热重分析（TG）曲线图，但是并未给出无水晶型I的制备实施例。实施例1和2得到的均是无水晶型I和III的混晶。混晶的质量标准难以建立，由此混晶的应用也使得制剂的质量控制困难。另外，CN1845674A中的结晶温度高至接近溶剂沸点温度，干燥温度高，耗能耗时，工艺操作较复杂，不利于工业化生产。
因此，本领域需要开发一种改进工艺、简化操作、适于制剂应用、获得单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供一种低温结晶、工艺合理、提高收率、降低成本、获得单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I的制备方法。
本发明人经过深入研究，通过以下技术方案来实现本发明的目的。
本发明提供的制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法，其包括：将磷酸西他列汀固体悬浮液于析晶温度搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、洗涤、干燥，得到磷酸西他列汀无水晶型I；其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或者乙腈与水的混合物中。
所述析晶温度为-10℃~50℃；优选为4℃~35℃；更优选为室温（~25℃）。
本发明的析晶过程为：用于结晶的磷酸西他列汀在所述溶剂中晶型不稳定，会向更稳定的其它晶型转变，例如转变为无水晶型I。相对于不稳定的晶型而言，更稳定的晶型能量较低且溶解度较小，因此不稳定的晶型会不断溶解进入溶液，然后溶质以更稳定的晶型析出，这个过程会一直持续直至晶型全部转变。
优选地，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈。
优选地，所述C1-4链烷醇与水的混合物中，C1-4链烷醇与水的体积比为0.5∶1~40∶1；所述乙二醇与水的混合物中，乙二醇与水的体积比为5∶1~100∶1，优选为5∶1~20∶1；所述丙酮与水的混合物中，丙酮与水的体积比≥20∶1，优选为≥40∶1；所述乙腈与水的混合物中，乙腈与水的体积比≥200∶1，优选为≥400∶1。
所述C1-4链烷醇为C1-4直链或支链的一元醇，其包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。
优选地，所述C1-4链烷醇为乙醇或异丙醇。
当所述C1-4链烷醇为乙醇时，乙醇与水的体积比优选为1∶1~10∶1，更优选为3∶1~10∶1。
当所述C1-4链烷醇为异丙醇时，异丙醇与水的体积比优选为16∶1~40∶1，更优选为20∶1~35∶1。
所述磷酸西他列汀固体悬浮液指的是其中含有磷酸西他列汀固体（晶体）的固-液混合物体系（因此溶液为饱和溶液）。所述磷酸西他列汀固体的粒径没有特别地限制。
所述磷酸西他列汀固体悬浮液中，磷酸西他列汀与溶剂的比例为5mg~500mg∶1mL；优选比例为50mg~200mg∶1mL。
在本发明的一个实施方式中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液可以是在-10℃~50℃、优选为4℃~35℃、更优选为室温将磷酸西他列汀分散在上述溶剂中直接得到。例如，在上述温度，取磷酸西他列汀加入适量溶剂形成固体悬浮溶液。
所述磷酸西他列汀固体悬浮液中的磷酸西他列汀可以源自磷酸西他列汀的无定形物、无水晶型、水合物、溶剂化物及其任意组合中。优选地，源自磷酸西他列汀的无定形物、无水晶型、水合物及其任意组合中。
在具体实施方式中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液中的磷酸西他列汀可以源自无定形磷酸西他列汀或磷酸西他列汀无水晶型IV或磷酸西他列汀一水合物。
所述磷酸西他列汀的无定形物、无水晶型、水合物、溶剂化物可以是根据现有技术中的任何方法制备得到的。
在本发明的另一个实施方式中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液可以在-10℃~50℃、优选为4℃~35℃、更优选为室温由磷酸或磷酸溶液与西他列汀游离碱溶液反应得到；优选地，在上述温度下由磷酸或磷酸溶液滴加至西他列汀游离碱溶液中直接反应得到。其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或乙腈与水的混合物中。例如，在上述温度，将磷酸滴加至西他列汀游离碱溶液中直接反应得到含有磷酸西他列汀固体（晶体）的悬浮液。
所述西他列汀游离碱可以是根据现有技术中的任何方法制备得到的。
所述磷酸为市售的磷酸水溶液，其中磷酸的含量一般为83~98wt%。
所述磷酸溶液为所述磷酸进一步添加溶剂后形成的溶液。所述溶剂选自C1-4链烷醇、乙二醇、丙酮、乙腈和水中。
所述西他列汀游离碱溶液为西他列汀游离碱溶解在溶剂中形成的溶液，所述溶剂选自C1-4链烷醇、乙二醇、丙酮、乙腈和水中。由于所述磷酸或磷酸溶液中含有水，因此优选地，所述西他列汀游离碱溶液的溶剂选自C1-4链烷醇、乙二醇、丙酮和乙腈中。
在实际中，由磷酸或磷酸溶液与西他列汀游离碱溶液反应得到的磷酸西他列汀固体悬浮液可以不经处理而直接用于后续的析晶步骤，因此，磷酸或磷酸溶液的溶剂与西他列汀游离碱溶液的溶剂合并后的组成应当满足上述对于磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂的要求，即所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或乙腈与水的混合物中。
本领域技术人员可以理解，在实际中，为了方便，所述的析晶温度低于或等于上述的制备所述磷酸西他列汀固体悬浮液时的温度。
所述磷酸或磷酸溶液中的纯磷酸与西他列汀游离碱的摩尔比优选为1~3∶1，更优选为1~1.5∶1。当摩尔比超过3∶1时，溶液的pH值会降低；当pH值小于1时，结晶纯度降低，产率降低。
进一步地，本发明的方法中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液中可以添加有磷酸西他列汀无水晶型I的晶种。其中，晶种的摩尔量是磷酸西他列汀摩尔量的1%~10%；优选为1%~3%。
所述搅拌析晶的时间为6~48小时，优选为10~24小时。
本发明方法的析晶过程完成后，将析出的晶体与溶液分离。所述分离可以采用本领域已知的任何常规的分离方法，例如过滤或离心。然后将分离得到的固体洗涤。洗涤所用的溶剂，可以与所述磷酸西他列汀固体悬浮液中的有机溶剂一致，所述有机溶剂选自C1-4链烷醇、乙二醇、丙酮或乙腈；或者可以与所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂一致，其中当磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或乙腈与水的混合物时，洗涤所用溶剂的水含量不超过所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂的水含量。之后干燥（例如真空干燥），干燥温度为40~60℃，即可得到磷酸西他列汀无水晶型I。
所述干燥的时间没有特别的限制，本领域技术人员可根据实际情况容易确定。
本发明的方法中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂为混合溶剂或者单一溶剂时，均可以制备得到所述磷酸西他列汀无水晶型I。
优选地，使用单一溶剂，此时溶剂容易回收，回收成本低，防止生成水合物。
优选地，使用丙酮、丙酮与水的混合物、乙醇与水的混合物、异丙醇与水的混合物，此时溶剂毒性低、价格便宜、沸点低、易干燥除去溶剂残留。
优选地，当所述磷酸西他列汀固体悬浮液由磷酸或磷酸溶液与西他列汀游离碱溶液反应得到时，可以减少单元操作步骤，有利于工业化生产。
可以采用本领域常规的晶型检测方法检测本发明方法得到的磷酸西他列汀无水晶型I，例如采用X-射线粉末衍射、热重分析（TGA分析）、差示扫描量热分析（DSC分析）等方法进行检测。
所述“单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I”是指经X-射线粉末衍射检测是单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I。
与现有技术相比，本发明的制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法具有以下优势：
得到的是单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I，而非一水合物或无水晶型I和III的混合晶型。相对于一水合物而言，无水晶型的药物有效成分含量更高；相对于混合晶型而言，单一晶型更利于产品质量的控制和质量标准的建立。
本发明的方法中不形成现有技术中的溶剂化物，从而避免溶剂化物脱溶剂过程中形成不同的无水晶型及其混合物。
本发明方法制备的磷酸西他列汀无水晶型I在本申请所述的实验条件范围内稳定，不会发生晶型之间的相互转化。在所述优选的溶剂体系和操作工艺下，可以获得高收率。
本发明的方法工艺简便，采用低温结晶，反应条件温和，无需将反应温度升高至接近溶剂沸点温度，无需在高温条件下反应较长时间，工艺操作简便，提高收率至90%以上，成本降低，更利于工业化生产。
此外，本发明提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明的方法制备的磷酸西他列汀无水晶型I以及一种或多种药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的辅料包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明方法制备的磷酸西他列汀无水晶型I适于制备成各种剂型。例如可配制成：固体口服剂型，包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊；液体口服剂型，包括糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干的组合物。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。
所述药物组合物可制成口服制剂，其口服制剂包括但不仅仅限于片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、咀嚼片、口含片、泡腾片、泡腾颗粒剂中任意一种固体剂型。在所述片剂中，活性成分西他列汀游离碱的单位制剂含量为25mg、50mg和100mg，相应的磷酸西他列汀无水晶型I的含量分别为31mg、62mg和124mg。所述片剂可以呈现无包衣、薄膜包衣、包糖衣、粉末包衣、肠溶包衣或调节释放包衣，包衣对最终片剂提供味道屏蔽和额外稳定性。例如，膜包衣组分可以包括：羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，或聚乙烯醇和聚乙二醇的混合物，其可以含有二氧化钛和/或其他着色剂，和/或增塑剂、分散剂、抗氧化剂等；或其他合适的快速释放的膜涂布剂。商业膜包衣可选择
Figure BDA00001682263100081
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。在制备时，本发明方法制备的磷酸西他列汀无水晶型I与一种或多种药学上可接受的辅料，任选的一种或多种的其他活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、干法制粒等工艺来制备。
附图说明
图1是实施例4制备的磷酸西他列汀无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱（X-PRD）。
图2是实施例4制备的磷酸西他列汀无水晶型I的差示扫描量热法（DSC）曲线。
图3是实施例4制备的磷酸西他列汀无水晶型I的热重分析（TGA）曲线。
图4是磷酸西他列汀无水晶型IV的X-射线粉末衍射图谱（X-PRD）。
图5是磷酸西他列汀一水合物的X-射线粉末衍射图谱（X-PRD）。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
X-射线粉末衍射检测（X-PRD）谱图所使用的仪器为Bruker D8Advance。检测过程为：采用Cu靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、在3~40°的范围内以4°/min的扫描速度采集数据，数据收集时间一般为10min左右。检测时通常将样品放置在玻璃载玻片上。
差示扫描量热分析（DSC分析）所使用的仪器为TA-Q200-1716-DSC。差示扫描量热分析数据采自于TA Instruments Q200MDSC。检测过程为：通常将1~10mg的样品放置于铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在30~50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时记录样品在升温过程中的热量变化。
热重分析（TGA分析）所使用的仪器为TA-Q500-1503-TGA。热重分析数据采自于TA Instruments Q500TGA His-Res。检测过程为：通常将5~15mg的样品放置于白金坩埚内，以10℃/min的升温速度在30~50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时记录样品在升温过程中的重量变化。
西他列汀游离碱的制备过程为：
Figure BDA00001682263100091
在50mL圆底烧瓶中加入20mL乙腈，加入(3R)-3-[(1,1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（3.32g,0.01mol）和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-α]哌嗪盐酸盐（2.28g,0.01mol），用冰盐浴冷却反应体系的温度到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑（HOBT）（1.62g,0.012mol），1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐（EDC·HCl）（2.29g，0.012mol），滴加三乙胺3g，常温搅拌反应24h，反应液用3×20mL蒸馏水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥1小时，过滤出干燥剂，浓缩得到4.81g产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(dd,J=16.7,8.8Hz,1H),6.98-6.75(m,1H),5.33(d,J=8.6Hz,1H),4.95(s,2H),4.18(s,4H),3.99(s,1H),2.82(dd,J=128.2,7.2Hz,4H),1.89(d,J=25.9Hz,1H),1.36(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.92,155.24,149.60,121.45,119.10,105.50,105.33,105.10,79.55,48.22,43.66,43.21,42.55,41.78,39.17,38.04,36.91,32.95,28.17。
Figure BDA00001682263100101
在250mL圆底烧瓶中加入上述产物（5.07g,10mmol），加甲醇50mL溶解，取浓盐酸∶甲醇=1∶5(v/v)的混合溶液50mL加入圆底烧瓶中，室温下搅拌2.5小时后，TCL跟踪监测至反应完全，浓缩蒸干溶剂，加入2mol/L的氨水中和，用3×100mL的乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩，加入20mL乙醇溶解，降温至0℃析晶，过滤，干燥，得到西他列汀游离碱3.55g。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.56(dd,J=17.2,9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.08(s,5H),4.90(dq,J=35.0,17.1Hz,2H),4.23(d,J=4.8Hz,1H),4.17-3.76(m,2H),3.64(s,1H),2.98(s,2H),2.79(d,J=9.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.54,151.26,149.67,147.71,143.14,142.83,121.44,120.25,119.94,117.79,106.12,48.03,44.05,43.44,42.09,41.48,38.87,37.91,35.49,32.00。
磷酸西他列汀一水合物的制备过程具体为：将27.4g西他列汀游离碱和7.80g 85%磷酸水溶液加入到500毫升三口烧瓶中，往其中添加43.0mL的水和105.0mL的异丙醇混合溶剂，将该体系升温至75℃使体系全部溶清。降温至60℃后添加磷酸西他列汀一水合物晶种，搅拌2小时后以先慢后快的降温方式12h将体系温度降至室温（~25℃），然后在20min内添加310mL异丙醇，真空抽滤25min后，用100mL含12wt%水的异丙醇洗涤样品，样品在空气中过夜干燥得磷酸西他列汀一水合物（收率为97%），其X-射线粉末衍射图谱（X-PRD）见图5。
磷酸西他列汀无水晶型IV的制备过程具体为：取10.0g磷酸西他列汀一水合物置于真空干燥箱内，真空压力大于等于0.09MPa，120℃干燥10h，得到磷酸西他列汀无水晶型IV（收率为96.6%），其X-射线粉末衍射图谱（X-PRD）见图4。
无定形磷酸西他列汀的制备过程具体为：60℃下，取10.0g磷酸西他列汀（该盐可为水合物或无水物的任意晶型）溶解在100mL乙醇和100mL水的混合溶剂体系中，溶液完全澄清后，转移至真空旋蒸仪，45℃下快速旋干，得到9.8g无定形磷酸西他列汀。
所有实施例中使用的磷酸均为浓度为85wt%的磷酸水溶液。
其它原材料和试剂均为市售产品。
实施例1
室温下，取1.25g磷酸西他列汀无水晶型IV加入25mL丙酮得到磷酸西他列固体悬浮液，将该固体悬浮液在10℃搅拌24h，将所得晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于50℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.0%）。
实施例2
40℃下，取1.25g无定形磷酸西他列汀加入50mL丙酮得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后40℃搅拌下加入62.5mg磷酸西他列汀无水晶型I的晶种，搅拌12h，将所得晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.5%）。
实施例3
28℃下，取10g磷酸西他列汀无水晶型IV加入200mL丙酮得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后搅拌加入100mg磷酸西他列汀无水晶型I的晶种，搅拌24h，将所得晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥11h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.5%）。
实施例4
室温下，取10.0g西他列汀游离碱溶于108mL丙酮中得到西他列汀游离碱溶液。将2.8g磷酸添加到5mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于4℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该磷酸西他列汀固体悬浮液在4℃搅拌24h，将所得晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于50℃真空干燥箱内干燥10h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为91.3%）。
实施例5
室温下，取10.0g西他列汀游离碱溶于100mL丙酮中得到西他列汀游离碱溶液。将3.1g磷酸添加到2mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在25℃搅拌18h，将所得晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.3%）。
实施例6
室温下，取10.0g西他列汀游离碱溶于100mL丙酮中得到西他列汀游离碱溶液，降温至0℃。将3.1g磷酸添加到2mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于0℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入370mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后0℃搅拌48h，将所得晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于55℃真空干燥箱内干燥13h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为94.1%）。
实施例7
35℃，取10.0g西他列汀游离碱溶于42mL丙酮中得到西他列汀游离碱溶液。将2.8g磷酸于35℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入124mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后35℃搅拌10h，将所得晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为94.6%）。
实施例8
25℃下，取10.0g西他列汀游离碱溶于150mL丙酮中得到西他列汀游离碱溶液。将4.2g磷酸于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在30℃搅拌18h，将所得晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为94.9%）。
实施例9
25℃下，取5.0g西他列汀游离碱溶于50mL丙酮中得到西他列汀游离碱溶液。将1.4g磷酸添加到25mL丙酮中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后向该固体悬浮液中加入磷酸西他列汀无水晶型I的晶种500mg，25℃搅拌6h，将所得的晶浆过滤，用丙酮洗涤，滤饼置于50℃真空干燥箱内干燥2h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为93.4%）。
实施例10
室温下，取10.0g西他列汀游离碱溶于50mL甲醇中得到西他列汀游离碱溶液，溶液降温至0℃。将8.4g磷酸添加到23.6mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于0℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入310mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后0℃搅拌18h，将所得晶浆过滤，用甲醇洗涤，滤饼置于55℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为90.8%）。
实施例11
25℃下，取6.2g磷酸西他列汀无水晶型IV，25℃加入32mL甲醇的水溶液（该溶液中甲醇与水的体积比为17∶1）得到固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在25℃搅拌8h，将所得晶浆过滤，用含有4.7体积%水的甲醇溶液洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为90.1%）。
实施例12
40℃下，取1.25g磷酸西他列汀无水晶型IV加入50mL甲醇得到磷酸西他列汀固体悬浮液，将该固体悬浮液在40℃搅拌6h，将所得晶浆过滤，用甲醇洗涤，滤饼置于50℃真空干燥箱内干燥4h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.0%）。
实施例13
40℃下，取5.0g磷酸西他列汀一水合物溶于60mL乙醇和30mL水的混合溶剂中，40℃搅拌溶清，缓慢降温至25℃，加入125mg磷酸西他列汀无水晶型I的晶种，缓慢加入90mL乙醇，得到磷酸西他列汀固体悬浮液，搅拌18h，将所得晶浆过滤，然后用含有40体积%水的乙醇溶液洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为90.1%）。
实施例14
室温下，取10.0g西他列汀游离碱溶于70mL乙醇中得到西他列汀游离碱溶液，溶液冷却至4℃。将4.2g磷酸添加到69.4mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于4℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入124mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后4℃搅拌8h，将所得晶浆过滤，用乙醇洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥8h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为91.6%）。
实施例15
25℃下，取10.0g西他列汀游离碱溶于42mL乙醇中得到西他列汀游离碱溶液。将2.8g磷酸添加到13.6mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在25℃搅拌8h，将所得晶浆过滤，用乙醇洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.5%）。
实施例16
25℃下，取5.0g西他列汀游离碱溶于25mL乙醇中得到西他列汀游离碱溶液。将1.7g磷酸添加到4.8mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入180mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后25℃搅拌8h，将所得晶浆过滤，用含有16.7体积%水的乙醇溶液洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为93.2%）。
实施例17
室温下，取10.0g西他列汀游离碱溶于70mL乙醇中得到西他列汀游离碱溶液，溶液冷却至15℃。将3.4g磷酸添加到6.5mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于15℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在15℃搅拌13h，将所得晶浆过滤，用乙醇洗涤，滤饼置于50℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为94.2%）。
实施例18
室温下，取6.2g无定形磷酸西他列汀加入28mL乙醇的水溶液（该溶液中乙醇与水的体积比为10∶1）得到固体悬浮液，然后将该固体悬浮液降温至4℃，搅拌16h，将所得晶浆过滤，用含有9.1体积%水的乙醇溶液洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥10h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为94.8%）。
实施例19
40℃下，取10g磷酸西他列汀无水晶型IV加入50mL乙醇得到固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在40℃搅拌加入180mg磷酸西他列汀无水晶型I的晶种，搅拌24h，将所得晶浆过滤，用乙醇洗涤，滤饼置于50℃真空干燥箱内干燥10h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为93.2%）。
实施例20
25℃下，取5.0g西他列汀游离碱溶于36mL异丙醇中得到西他列汀游离碱溶液。将2.8磷酸添加到2mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在25℃搅拌20h，将所得晶浆过滤，用含有5.9体积%水的异丙醇溶液洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥10h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为90.3%）。
实施例21
室温下，取5.0g西他列汀游离碱溶于50mL异丙醇中得到西他列汀游离碱溶液，溶液降温至4℃。将1.4g磷酸添加到2.3mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于4℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入0.6g磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后4℃搅拌24h，将所得晶浆过滤，用含有5.9体积%水的异丙醇溶液洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥10h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.8%）。
实施例22
40℃下，取6.2g磷酸西他列汀无水晶型IV加入72mL异丙醇和水的混合溶液（该溶液中异丙醇与水的体积比为35∶1）得到固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在搅拌下加入124mg磷酸西他列汀无水晶型I的晶种，然后40℃搅拌16h，将所得晶浆过滤，用含有2.4体积%水的异丙醇溶液洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥10h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为93.3%）。
实施例23
25℃下，取5.0g西他列汀游离碱溶于80mL异丙醇中得到西他列汀游离碱溶液。将1.5g磷酸添加到1.7mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在25℃搅拌20h，将所得晶浆过滤，用含有5.9体积%水的异丙醇溶液洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥180h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.6%）。
实施例24
30℃下，取5.0g西他列汀游离碱溶于70mL异戊醇中得到西他列汀游离碱溶液。将1.4g磷酸于30℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入186mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后30℃搅拌10h，将所得晶浆过滤，用异戊醇洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥8h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为90.5%）。
实施例25
25℃下，取10g无定形磷酸西他列汀加入50mL乙腈得到固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在25℃搅拌30h，将所得晶浆过滤，用乙腈洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥8h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.1%）。
实施例26
30℃下，取1.25g磷酸西他列汀无水晶型IV加入50mL乙腈得到固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在30℃搅拌下加入31mg磷酸西他列汀无水晶型I的晶种，搅拌24h，将所得晶浆过滤，用乙醇洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为93.6%）。
实施例27
25℃下，取10g无定形磷酸西他列汀加入40mL乙腈得到固体悬浮液，然后将该固体悬浮液搅拌加入180mg磷酸西他列汀无水晶型I的晶种，搅拌16h，将所得晶浆过滤，用乙醇洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥10h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为93.3%）。
实施例28
20℃下，取10.0g西他列汀游离碱溶于84mL乙腈中得到西他列汀游离碱溶液。将2.8g磷酸于20℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在20℃搅拌8h，将所得晶浆过滤，用乙腈洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥8h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为90.8%）。
实施例29
40℃下，取10.0g西他列汀游离碱溶于168mL乙腈中得到西他列汀游离碱溶液。将2.8g磷酸于40℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在40℃搅拌10h，将所得晶浆过滤，用乙腈洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥8h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为94.3%）。
实施例30
25℃下，取1.25g磷酸西他列汀一水合物加入15mL乙二醇与水的混合溶液（其中乙二醇与水的体积比为5∶1）得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后向该固体悬浮液中加入120mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，降温至10℃搅拌24h，将所得晶浆过滤，用乙二醇洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥5h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.1%）。
实施例31
25℃下，取5.0g西他列汀游离碱溶于50mL乙二醇中得到西他列汀游离碱溶液。将2.1g磷酸添加到4.6mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在20℃搅拌24h，将所得晶浆过滤，用含有16.7体积%水的乙二醇溶液洗涤，滤饼置于40℃真空干燥箱内干燥2h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.2%）。
实施例32
25℃下，取10.0g西他列汀游离碱溶于48mL乙二醇中得到西他列汀游离碱溶液。将2.8g磷酸添加到2mL水中得到磷酸溶液。将上述磷酸溶液于25℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入186mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后25℃搅拌20h，将所得晶浆过滤，用乙二醇洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为92.8%）。
实施例33
50℃下，取5.0g西他列汀游离碱溶于86mL乙二醇中得到西他列汀游离碱溶液；将3.5g磷酸添加到1.2mL水中得到磷酸溶液；将上述磷酸溶液于50℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，然后将该固体悬浮液在50℃搅拌18h，将所得晶浆过滤，用乙二醇溶液洗涤，滤饼置于60℃真空干燥箱内干燥5h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为91.0%）。
实施例34
45℃下，取10.0g西他列汀游离碱溶于47mL乙二醇中得到西他列汀游离碱溶液。将3.1g磷酸于45℃缓慢滴加至上述西他列汀游离碱溶液中，反应得到磷酸西他列汀固体悬浮液，向该固体悬浮液中加入250mg磷酸西他列汀无水晶型I晶种，然后45℃搅拌12h，将所得晶浆过滤，用乙二醇洗涤，滤饼置于50℃真空干燥箱内干燥6h得到磷酸西他列汀无水晶型I（收率为90.5%）。
上述实施例4制备得到的磷酸西他列汀无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热法（DSC）曲线和热重分析（TGA）曲线分别见图1、图2和图3。DSC分析显示，样品具有一个吸热峰，200℃左右开始分解。TGA分析显示，样品分解前无失重，分解温度为约207℃。
上述其它实施例中制备的样品具有与实施例4相同或相似的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热法曲线和热重分析曲线（未示出）。说明这些实施例制备得到的是和实施例4相同的物质。
实施例35
Figure BDA00001682263100191
原辅料过80目筛，取处方量的本发明方法制备的磷酸西他列汀无水晶型I、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠在混合机中混合15min，加入硬脂酸镁混合，混合后的物料采用直接挤压方法压制成片剂，压片压力控制在15kN，压制好的素片置于包衣机中，素片用
Figure BDA00001682263100192
白包衣。包衣转速10rpm/min，片床温度控制在35-45℃，包衣增重1.04%。
实施例36
Figure BDA00001682263100193
原辅料过60目筛，取处方量的本发明方法制备的磷酸西他列汀无水晶型I、微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮在混合机中混合20min，加入硬脂酸镁混合10min，混合后的物料直接填充胶囊。
实施例37
称取处方量的本发明方法制备的磷酸西他列汀无水晶型I、葡萄糖、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，用适量注射用水溶解，用50%NaOH（g/mL）溶液调节溶液pH值至4.5，加入0.2%针用活性炭（g/mL)搅拌吸附10min，过滤脱炭，滤液加注射用水稀释至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄清，检查合格后灌封于已经清洗灭菌的玻璃瓶内，封口，灭菌。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (14)

1.一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法，所述方法包括：将磷酸西他列汀固体悬浮液于析晶温度搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、洗涤、干燥，得到磷酸西他列汀无水晶型I；其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或者乙腈与水的混合物中。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述析晶温度为-10℃~50℃；优选为4℃~35℃；更优选为室温。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述C1-4链烷醇与水的混合物中，C1-4链烷醇与水的体积比为0.5∶1~40∶1；所述乙二醇与水的混合物中，乙二醇与水的体积比为5∶1~100∶1；所述丙酮与水的混合物中，丙酮与水的体积比≥20∶1；所述乙腈与水的混合物中，乙腈与水的体积比≥200∶1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述C1-4链烷醇为乙醇或异丙醇；当所述C1-4链烷醇为乙醇时，乙醇与水的体积比为1∶1~10∶1；当所述C1-4链烷醇为异丙醇时，异丙醇与水的体积比为16∶1~40∶1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，当所述C1-4链烷醇为乙醇时，乙醇与水的体积比为3∶1~10∶1；当所述C1-4链烷醇为异丙醇时，异丙醇与水的体积比为20∶1~35∶1；所述乙二醇与水的混合物中，乙二醇与水的体积比为5∶1~20∶1；所述丙酮与水的混合物中，丙酮与水的体积比≥40∶1；所述乙腈与水的混合物中，乙腈与水的体积比≥400∶1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述磷酸西他列汀固体悬浮液是在-10℃~50℃、优选为4℃~35℃、更优选为室温将磷酸西他列汀分散在所述溶剂中直接得到；所述磷酸西他列汀固体悬浮液中的磷酸西他列汀源自磷酸西他列汀的无定形物、无水晶型、水合物及其任意组合中。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述磷酸西他列汀固体悬浮液是在-10℃~50℃、优选为4℃~35℃、更优选为室温由磷酸或磷酸溶液与西他列汀游离碱溶液反应得到；优选地，由磷酸或磷酸溶液滴加至西他列汀游离碱溶液中直接反应得到；其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或乙腈与水的混合物中。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述磷酸或磷酸溶液中的纯磷酸与西他列汀游离碱的摩尔比为1~3∶1，优选为1~1.5∶1。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的方法，其特征在于，所述磷酸西他列汀固体悬浮液中，磷酸西他列汀与溶剂的比例为5mg~500mg∶1mL；优选比例为50mg~200mg∶1mL。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述磷酸西他列汀固体悬浮液中添加有磷酸西他列汀无水晶型I的晶种。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述磷酸西他列汀固体悬浮液中，所述磷酸西他列汀无水晶型I的晶种的摩尔量是磷酸西他列汀摩尔量的1%~10%；优选为1%~3%。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述搅拌析晶的时间为6~48小时，优选为10~24小时。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述干燥的温度为40℃~60℃。
14.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1~13任一项的方法制备的磷酸西他列汀无水晶型I以及一种或多种药学上可接受的辅料。
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