CN110857305A - 一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法 - Google Patents

一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110857305A
CN110857305A CN201810974074.3A CN201810974074A CN110857305A CN 110857305 A CN110857305 A CN 110857305A CN 201810974074 A CN201810974074 A CN 201810974074A CN 110857305 A CN110857305 A CN 110857305A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sitagliptin
phosphoric acid
alcohol
preparation
dropwise adding
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810974074.3A
Other languages
English (en)
Inventor
潘晨
刘丽
王池雅
梅杰
郭必豹
徐肃然
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Ruike Medical Science And Technology Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Ruike Medical Science And Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Ruike Medical Science And Technology Co ltd filed Critical Jiangsu Ruike Medical Science And Technology Co ltd
Priority to CN201810974074.3A priority Critical patent/CN110857305A/zh
Publication of CN110857305A publication Critical patent/CN110857305A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

本发明涉及一种西格列汀磷酸盐无水合物晶型的制备方法，搅拌西他列汀单体和醇的混合溶液，升温溶清，过滤，滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种，保温10‑15分钟，继续滴加磷酸，滴毕后降温，保温毕，抽滤，干燥至少14小时后收料得到。这种晶型制备方法能够制备得到收率高、纯度高、颗粒性好的西格列汀磷酸盐无水合物晶型。

Description

一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西格列汀磷酸盐无水合物晶型的制备方法。
背景技术
西他列汀磷酸盐为二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，2006年10月，美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市，此后西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效。
西他列汀磷酸盐，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7- 基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐，CAS号为654671-78-0，英文名为Sitagliptin Phosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，西他列汀磷酸盐结构如式Ⅰ所示。
国际专利申请WO 03/004498和美国专利US 6,699,871中已公开西他列汀(sitagliptin)。美国专利申请 US 2005/0032804公开了磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)。西他列汀或磷酸西他列汀是一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可预防并治疗用于2型糖尿病，高血糖，胰岛素抵抗，肥胖和高血压以及某些并发症患者。
美国专利申请US 2005/0032804公开了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3- α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-氨磷酸盐单水合物，也称为磷酸西他列汀单水化合物。市场上的JANUVIA片剂含有磷酸西他列汀单水合物。
美国专利申请US 2006/0287528公开了无水西他列汀磷酸盐和西他列汀磷酸盐溶剂化物(如：乙醇溶剂)的三种晶形(晶形I，晶形II，和晶形III)。这些文献中指出晶型II为无水的去溶剂化晶形，它为亚稳态，在45℃下约两小时后可转为晶形I或晶形III或两者的混合物。乙醇溶剂化物的晶形也不稳定，在下列两种情况下可转为晶形II的去溶剂化物的晶形：a)在摄氏25度下，约5小时用氮气干燥；或b)在摄氏25度下约5小时真空干燥。晶形I经碾磨或压片后，也可转化为晶形III。晶形III在低温，在摄氏34度以下呈稳定状态。
美国专利申请US 2007/0021430(或国际专利申请2005/030127)公开了一种无水磷酸西他列汀的晶形体 (晶形IV)。晶形IV可通过在摄氏58度下用约8小时加热磷酸西他列汀单水合物而制得。这些文献中指出晶型IV也属亚稳状态，在室温下和较潮湿(湿度98％)的情况下可慢慢转为磷酸西他列汀单水合物。
美国专利申请US 2007/028194公开了含无结晶形态的磷酸西他列汀的组合物，其可从冷冻干燥磷酸西他列汀水溶液中获得。与晶形态的物质比，无论从化学和物理的角度看，无结晶形态的物质通常较不稳定。国际专利申请WO2009120746公开了一种无水西他列汀磷酸盐的晶形体(晶形V)。晶形V可通过在50℃下混合西他列汀单体Form I和乙醇溶液，再加入85％磷酸溶液在64-68℃下搅拌1小时，再在40分钟内冷却至25℃，再用乙醇进行洗涤、干燥得到。
在室温或普通储存条件下，目前已知的磷酸西他列汀的晶形体含水量高，是不稳定的(如呈亚稳态)，在普通储存和生产条件下倾向于转为其他多形体。目前已知的磷酸西他列汀的晶体的缺陷使它们不合适大规模制备药物制剂的工业化生产。
因此，很有必要寻求一种合适西他列汀磷酸盐无水合物的制备方法，降低其生产成本，具有重要生产价值和社会意义。
发明内容
本发明提供了一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法，为了实现本发明的目的，本发明的技术方案为：
a.将西他列汀单体和醇混合搅拌至溶清后热滤，用醇淋洗；
b.高温下在滤液中滴加磷酸和醇进行结晶；
c.滴毕后降温；
d.保温毕进行抽滤、洗涤、干燥，即得。
更进一步地，包括如下步骤：
所述西他列汀单体为现有技术中已知的任意西他列汀单体晶型。
所述醇为甲醇、乙醇或它们任意比例的混合物。。
所述醇与西他列汀单体的体积比为2：1-20：1。
所述滴加磷酸温度为65-80℃。
所述滴加一部分磷酸后加入晶种或不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加。
所述滴毕后降温。
所述真空烘箱干燥时间为至少14小时。
更具体地为，
将西他列汀单体和醇混合搅拌升温，至溶清后热滤，用醇淋洗。滤液升温至回流，在滤液中滴加磷酸和醇，滴加一部分磷酸后加入晶种(或不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加)保温10-15 分钟，继续滴加磷酸溶液；滴毕后降温。保温毕进行抽滤、洗涤、干燥。
本发明在制备西格列汀磷酸盐无水合物方面，将西他列汀单体和醇混合搅拌升温，至溶清后热滤，用醇淋洗。滤液升温至回流，在滤液中滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种(或不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加)保温10-15分钟，继续滴加磷酸溶液，滴毕后降温。保温毕进行抽滤、洗涤、干燥。本发明的优势在于所用起始物料为西他列汀单体的任何晶型，制备时间短，在后期可加晶种或者不加晶种，操作方法较灵活简便，反应从制备开始到洗涤烘干完成所用的物料皆为甲醇一种溶剂，绿色化学。并且通过本发明制备工艺成盐时具有很好的颗粒性，如沙状。而在现有技术中制备得到的西他列汀无水合物晶型时体系粘稠，物料如浆糊状。
附图说明：
图1为本发明的实施例得到的西格列汀磷酸盐无水合物晶型的XRD谱图
具体实施方案：
实施例1：西他列汀磷酸盐无水合物的制备的制备
a、在洁净干燥的500ml四口瓶中投入100g西他列汀单体和300g甲醇，开搅拌，升温溶清，热滤，用100ml甲醇淋洗；
b.滤液升温回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种，保温10-15分钟，继续滴加磷酸溶液；
c.滴毕后降温；
d、保温毕，抽滤，用甲醇淋洗，尽量抽干，湿品烘入烘箱中，干燥至少14小时后收料，收率95％以上
实施例2：西他列汀磷酸盐无水合物的制备的制备
a、在洁净干燥的500ml四口瓶中投入100g西他列汀单体和300g甲醇，开搅拌，升温溶清，热滤，用100ml甲醇淋洗；
b.滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加磷酸溶液；
c.滴毕后降温；
d、保温毕，抽滤，用甲醇淋洗，尽量抽干，湿品烘入烘箱中，干燥至少14小时后收料，收率95％以上。

Claims (10)

1.一种西他列汀无水合物晶型的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
a.将西他列汀单体和醇混合搅拌至溶清后热滤，用醇淋洗；
b.高温下在滤液中滴加磷酸进行结晶；
c.滴毕后降温；
d.保温毕进行抽滤、洗涤、干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.将现有技术中已知的任意西他列汀单体晶型和醇混合搅拌至溶清后热滤，用醇淋洗；
b.高温下在滤液中滴加磷酸和醇进行结晶；
c.滴毕后降温；
d.保温毕进行抽滤、洗涤、干燥，即得。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇或它们任意比例的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述醇与西他列汀单体的体积比为2：1-20：1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述滴加磷酸温度为65-80℃。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述滴加一部分磷酸后加入晶种或不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述滴毕后降温。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述真空烘箱干燥时间为至少14小时后。
9.一种西他列汀无水合物晶型的制备方法，其特征在于，搅拌西他列汀单体和甲醇的混合溶液，升温溶清，过滤，滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种，保温10-15分钟，继续滴加磷酸，滴毕后降温，保温毕，抽滤，干燥至少14小时后收料。
10.一种西他列汀无水合物晶型的制备方法，其特征在于，搅拌西他列汀单体和甲醇的混合溶液，升温溶清，过滤，滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后不加入晶种，保温20-30分钟，继续滴加磷酸，滴毕后降温，保温毕，抽滤，干燥至少14小时后收料。
CN201810974074.3A 2018-08-24 2018-08-24 一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法 Pending CN110857305A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810974074.3A CN110857305A (zh) 2018-08-24 2018-08-24 一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810974074.3A CN110857305A (zh) 2018-08-24 2018-08-24 一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110857305A true CN110857305A (zh) 2020-03-03

Family

ID=69636295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810974074.3A Pending CN110857305A (zh) 2018-08-24 2018-08-24 一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110857305A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060287528A1 (en) * 2003-09-02 2006-12-21 Wenslow Robert M Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20070021430A1 (en) * 2003-09-23 2007-01-25 Chen Alex M Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2009120746A2 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of sitagliptin phosphate
WO2013174035A1 (zh) * 2012-05-25 2013-11-28 浙江海翔药业股份有限公司 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060287528A1 (en) * 2003-09-02 2006-12-21 Wenslow Robert M Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20070021430A1 (en) * 2003-09-23 2007-01-25 Chen Alex M Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2009120746A2 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of sitagliptin phosphate
WO2013174035A1 (zh) * 2012-05-25 2013-11-28 浙江海翔药业股份有限公司 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法
CN103421011A (zh) * 2012-05-25 2013-12-04 浙江海翔药业股份有限公司 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200524610A (en) Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
TW201331203A (zh) 多晶型
CN102659818B (zh) 一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法及含该化合物的药物组合物
CN111875530A (zh) 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法
CN109336886A (zh) 一种帕博西尼的制备方法及其产品
CN103167872B (zh) 用于生产l-肉碱酒石酸盐的方法
CN105315198A (zh) 一种吡非尼酮的晶型及其制备方法
CN110857305A (zh) 一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法
JP5190259B2 (ja) ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の新規結晶形態物
KR20170033684A (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
CN114262331A (zh) 一种西格列汀磷酸盐一水合物的制备方法
CN102070558B (zh) 非布索坦的新晶型及其制备方法
CN1964966A (zh) 罗格列酮磷酸盐和多晶型物
KR101137894B1 (ko) 고순도의 티아민 라우릴 황산염 제조방법
CZ299700B6 (cs) Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob její výroby a její použití
CN107311862B (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
TWI768595B (zh) 用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法及由其製得之晶體
CN110314143A (zh) 注射用右旋奥拉西坦冻干制剂及其制备方法
CN114478302A (zh) 一种西格列汀杂质及其制备方法
IL142696A (en) Crystalline form A of acid 8 - cyano - 1 - cyclopropyl - 7 - (S1, S6 - 2, 8 diazabicyclo [0.3.4] nonane - 8 - il 6 - fluoro - 1,4 - dihydrate and 4 - oxo - 3 Quinolinecarboxylic acid and pharmaceuticals containing it
KR101938955B1 (ko) 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법
CN102321083B (zh) 一种无水盐酸莫西沙星晶型f的制备方法
CN107382922A (zh) 高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法
CN103012371B (zh) 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物
PL207322B1 (pl) Sposób wytwarzania zaleplonu

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200303