CN111875530A - 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法 - Google Patents

一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法，属于医药领域。普拉西坦水合物晶体的制备方法包括：提供普拉西坦的溶液，其中，溶剂为有机试剂；将水滴加入溶液中，降温至析晶并进行过滤；在使用有机试剂淋洗的同时进行抽滤；滤饼在真空条件下干燥含水量为5％至7％，获得一水合物晶体。上述制备方法能够取得较高的晶体收率和纯度。

Description

一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法
技术领域
本申请涉及医药领域，具体而言，涉及一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法。
背景技术
普拉西坦属于吡咯烷酮类促智药，其英文名为：Pramiracetam、商品名为：Piracetam、化学名为N-[2-(N，N-二异丙基)乙基]-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺、CAS号：68497-62-1。其结构式如下：
Figure BDA0002636947900000011
由美国Warner-Lambert公司开发，并在1993年首次在意大利上市，先后在阿根廷、澳大利亚、法国、日本上市。目前我国没有进口该品的原料和制剂。
老年痴呆症是一种以智力衰退、行为和人格明显改变为主要表现的慢性进行性疾病，并伴有全身性各组织和器官衰退。老年痴呆症包括脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、混合型痴呆和其它型。其中50～70％为阿尔茨海默病。
近年来，老年痴呆症发病率随世界人口老龄化而逐年增加，因此，对抗老年痴呆症的药物的研究与开发具有重要的现实意义。
普拉西坦具有很强的改善脑功能、增强记忆，促进大脑机敏度的能力。临床实验证明其活性为吡拉西坦(脑复康)的6.13°倍、是奥拉西坦的3-4倍、是茴拉西坦的1.25°倍。此外，普拉西坦的毒性低、耐受性好，可用于长期用药，且可以有效地改善症状、延缓阿尔茨海默型痴呆。
发明内容
本申请提供了一种具有高收率普拉西坦水合物晶体及其制备方法。
本申请是这样实现的：
在第一方面，本申请的示例提供了一种普拉西坦水合物晶体的制备方法。
该制备方法包括：提供普拉西坦的溶液，其中，溶剂为有机试剂。该有机试剂为甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷或环己烷；或者，该有机试剂为四氢呋喃和可选物构成的混合物，其中的可选物为甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种。在将水滴加入溶液中，降温至析晶并进行过滤；在使用有机试剂淋洗的同时进行抽滤；滤饼在真空条件下干燥含水量为5％至7％，获得一水合物晶体。
在第二方面，本申请的示例提供了一种普拉西坦水合物晶体的制备方法。其包括：将第一溶剂加入到普拉西坦中，升温至35℃至50℃，搅拌至溶清以获得溶液，其中有机溶剂的体积和普拉西坦质量之比为1:1至30:1；在20℃至50℃的温度下，向溶液中滴加水，保温搅拌1至1.5小时后降温至5℃至15℃至完全析晶，其中，水的摩尔量与普拉西坦的摩尔量之比为1:1至5:1；进行过滤，并在过滤完成后用第二溶剂淋洗，且淋洗的同时进行抽滤；将滤饼在30℃至42℃的条件下真空干燥至含水率为5.0％至7.0％，获得普拉西坦一水合物晶体；第一溶剂和第二溶剂具有相同的成分、且均选自甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种；或者，第一溶剂和第二溶剂具有相同的成分、且均为四氢呋喃和可选组分构成的混合物，其中可选组分选自甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种；可选地，将普拉西坦一水合物晶体在大于等于50％的湿度环境下吸湿至含水率为10.0％至12.0％，获得普拉西坦二水合物晶体。
在第三方面，本申请的示例提供了一种普拉西坦水合物晶体。该晶体晶体为二水合物，且该晶体具有用Cu-Kα射线得到的X粉末衍射谱图。该X粉末衍射谱图中至少在衍射角2θ为4.8°、9.6°、13.2°、13.7°、14.2°、14.7°、15.0°、15.3°、16.7°、17.6°、17.7°、17.9°、18.8°、19.1°、19.2°、22.2°、23.5°、24.0°、24.7°、25.1°、26.0°、26.7°、27.3°、28.1°、29.8°、31.2°、33.8°、36.9°、34.4°处显示出衍射峰。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1至6所制备普拉西坦一水合物晶型的XRD图谱；
图2为本发明实施例1至6所制备普拉西坦二水合物晶型的XRD图谱；
图3为本发明实施例1所制备普拉西坦一水合物晶型普拉西坦二水合物晶型的XRD图谱的对比图；
图4为本发明实施例1所制备普拉西坦一水合物晶型的DSC图谱；
图5为本发明实施例1所制备普拉西坦二水合物晶型的DSC图谱；
图6为本发明实施例1所制备普拉西坦一水合物晶型杂质含量检测图谱；
图7为本发明实施例1所制备普拉西坦二水合物晶型杂质含量检测图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下针对本申请实施例的普拉西坦水合物晶体及其制备方法进行具体说明：
目前，对于普拉西坦水合物的制备一般是选择通过结晶的方式。
例如，将普拉西坦(6.2g，0.0223mol)溶解在25ml的四氢呋喃中，然后向其中加入水(4g，0.0223mol)。静置5至10分钟后，足量的正戊烷被加入以使溶液刚好保持于浑浊的程度。然后将溶液在冰浴中冷却至晶体出现。通过过滤收集并在纸上干燥约10分钟产生一水合物；熔点47℃至48℃，其收率为70～80％。
例如，将普拉西坦(9.5g，0.039mol)溶于40ml四氢呋喃和水(0.7g，0.039mol)组成的溶液中，振摇，滴加石油醚至溶液刚刚混浊，放置冰浴中。收集沉淀，自然干燥，得无色结晶(普拉西坦一水合物，8.7g，收率85％，熔点47至48℃)。
例如，将普拉西坦(26.9g，0.1mol)溶于50ml四氢呋喃中，再加入蒸馏水(1.8g，0.1mol)，振摇，滴加石油醚至溶液刚刚浑浊，放置冰浴中冷却，过滤，自然干燥，得无色结晶(普拉西坦一水合物，25.5g，收率88.9％，熔点46至48℃)。
例如，向普拉西坦(22.71g，0.084mol)中加入30ml四氢呋喃，摇匀，再向其中加入蒸馏水(1.5ml，0.083mol)，振摇六七分钟后向其中加入石油醚(62ml)，边加边摇，至刚产生浑浊，冷冻，次日抽滤，得白色粉末状固体(普拉西坦一水合物，13.9g，收率57.4％，熔点46至48℃)。
上述方法制备的均是普拉西坦的一水化物结晶体，但是，其收率相对较低。针对这一问题，发明人提出了一种新的制备普拉西坦水合物晶体的方法，通过该方法不仅可以提高普拉西坦的一水合物晶体的收率，还可以被用于制作普拉西坦的二水合物晶体。
示例中，该制备方法包括下述步骤。
步骤S101、提供普拉西坦的溶液。
该溶液是由普拉西坦溶解在有机试剂而被制备获得。有别于前述示例中选择使用四氢呋喃作为溶剂，在本申请中使用甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种。或者，也可以采用四氢呋喃和甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种构成的组合物。例如，四氢呋喃和正己烷的混合物；或者，甲苯和四氢呋喃的混合物；或者，正庚烷和四氢呋喃的混合物，等等。
并且，为了改善溶解的效果，部分示例中选择以高于室温的温度(如35℃至50℃，示例性地，可以是36℃、39℃、41℃、44℃或48℃)作为溶解温度。此外，还可以根据需要进行搅拌，直至形成澄清的液体。
作为一种可选的方案，在普拉西坦的溶液中，普拉西坦的质量与有机试剂的体积之比为1:1至1:30，例如1:3、1:7、1:11、1:15、1:22或1:26，等等。当有机试剂过多时，会导致普拉西坦的损失，而其用量过少则易导致溶解的不充分。
步骤S102、将水滴加入溶液中，降温至析晶并进行过滤。
如前述，在现有的制备工艺中，往往是加入水之后，再使用石油醚进行析晶。而在本申请示例中，有别于此，直接以水作为析晶试剂，在上述步骤S101所制备的溶液中加入水，再通过控制温度(降温)即可使其析晶。
示例性地，以相对较高的温度条件滴加水，然后相对较低的温度条件下进行析晶(降温结晶)。
例如，将溶液的温度控制在20至50℃(或者，温度也可以是26℃、33℃、37℃、46℃或49℃，等等)的条件下加入水。在该温度下，水和普拉西坦能够充分反应结合形成水合物。
水滴加完成后，在前述温度下保温一段时间(例如是1小时至1.5小时)。在该“一段时间”的过程中可以伴随着搅拌，以便水与普拉西坦充分地接触和反应。然后降温至5℃至15℃(例如，6℃、7℃、9℃、12℃或14℃，等等)实现析晶。
作为一种可选的控制条件，水的用量可以根据前一步骤中的有机试剂的用量，以及普拉西坦的用量进行选择。例如水的质量与有机试剂的体积之比为1:3至1:10(例如，1:5、1:7或1:8，等等)、水的摩尔量与普拉西坦的摩尔量之比为1:1至1:5(例如，1:2、1:3或1:4，等等)。
步骤S103、在使用有机试剂淋洗的同时进行抽滤。
析晶完成后，现有技术中直接将析出的固态晶体从液体中分离或自然干燥。然而，在本申请中，选择对析出的晶体(通过过滤获得)进行淋洗，并且使用的是前述步骤的有机试剂(甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种)，并且与步骤S101中所采用的有机试剂相同。然后通过抽滤抽干，从获得“湿晶体”构成的滤饼。
步骤S104、滤饼在真空条件下干燥含水量为5％至7％，获得一水合物晶体。
滤饼表面具有“大量”的水，因此，通过对其进行干燥使其表面的水失去，从而仅保留结晶水。本申请中干燥的方式是通过主动的加热干燥，而非自然干燥去除其表面残留的水分。示例性地，滤饼在30℃至42℃(例如，33℃、35℃、36℃、38℃或41℃，等等)的真空条件下干燥含水量为5％至7％(例如，5.3％、5.5％、5.9％、6％、6.5％或6.6％，等等)。将水分含量控制在该区间可以避免水分含量太高而转化形成二水合物，从而确保制备的普拉西坦一水合物的纯度。而含水率小则会使一水合物晶体的收率降低。
进一步地，本申请中还基于该普拉西坦一水合物的晶体制备获得普拉西坦二水合物晶体。该方式可以简化普拉西坦二水合物晶体的制作工艺，从而也有助于缩短其制作周期。具体而言，示例中，在湿度大于等于50％的条件下，使普拉西坦一水合物晶体吸湿至含水率达到10％至12％，从而获得二水合物晶体。结晶水在上述范围可以在二水合物晶体的纯度和收率方面取得平衡。例如，当含水率小于10％，其收率会下降，含水率大于12％时，游离水增多，导致纯度下降。
由此，通过在本申请示例中的方案中，采用单一有机试剂作为普拉西坦的溶剂，并对析晶的温度条件等进行选择，再通过控制主动干燥，从而可以取得优异的水合物结晶效果。实践验证表明，通过本申请方案可以使的普拉西坦一水合物和二水合物晶型收率可达到90％以上，纯度HPLC≥99.8％，杂质含量＜0.08％。从整个方案的过程而言，步骤简单，便于实现工业化生产。
以下结合实施例对本申请作进一步的详细描述。
实施例1
普拉西坦一水合物和二水合物晶型的制备方法包括以下步骤。
(1)向25mL的恒压滴液漏斗中加入5g水，备用。
(2)于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入30g普拉西坦(Base)及50mL的甲苯，然后在搅拌作用下升温至35～50℃，搅拌30min至完全溶解，形成澄清溶液。
(3)控制温度20～50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的水，滴加时间约30min～1h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至5～15℃析晶12h。
(4)析晶毕，过滤，用15mL甲苯淋洗滤饼，抽滤至干；取出滤饼于30～42℃真空干燥12h至水分5.0～7.0％，得到白色固体即为普拉西坦一水合物(28.8g，收率90％)。
(5)得到的普拉西坦一水合物在≥50％的湿度环境下继续吸湿12h至水分10.0～12.0％得到白色固体即为普拉西坦二水合物(30.6g，收率90％)。
对本示例中所制备的普拉西坦一水合物和普拉西坦二水合物进行XRD(X-rayDiffraction)图谱测试，且测试条件均为Cu-Ka辐射，设备型号：Bruker D8 advance；方法参数：Voltage-40KV，Current-40mA；Start-End position:3～40°2θ；Increment:0.02°2θ；Time per step:0.3s。
其中，普拉西坦一水合物的XRD图谱如图1所示，结果如表1。
Pos.[°2Th.] Helght[cts] Area[cts*°2Th.] Rel.Int.[％] FWHM[°2Th.]
4.4323 153113.10 20823.38 100.00 0.1020
6.0253 299.54 48.88 0.20 0.1224
8.8248 356.05 87.16 0.23 0.1836
13.2594 4572.85 1368.20 2.99 0.2244
13.7800 141.11 30.71 0.09 0.1632
14.7055 1407.27 382.78 0.92 0.2040
14.9852 2156.01 469.15 1.41 0.1632
15.2958 2863.96 701.10 1.87 0.1836
16.6913 2422.17 527.06 1.58 0.1632
17.7031 13426.85 3652.10 8.77 0.2040
17.9226 1915.55 260.51 1.25 0.1020
18.7672 2246.73 611.11 1.47 0.2040
19.2243 2740.30 670.83 1.79 0.1836
20.2370 462.30 88.02 0.30 0.1428
22.1306 1153.67 345.18 0.75 0.2244
23.5861 1452.43 355.56 0.95 0.1836
23.9866 506.53 68.89 0.33 0.1020
24.7158 885.08 192.59 0.58 0.1632
25.0833 1224.36 333.03 0.80 0.2040
25.9546 859.97 163.74 0.56 0.1428
26.6755 1026.24 307.05 0.67 0.2244
26.9079 402.79 43.82 0.26 0.0816
27.2767 1286.39 349.90 0.84 0.2040
27.6758 243.07 39.67 0.16 0.1224
28.7557 361.39 58.98 0.24 0.1224
29.8046 191.43 31.24 0.13 0.1224
31.2135 1078.59 264.04 0.70 0.1836
31.7303 109.89 23.91 0.07 0.1632
32.1105 98.33 16.05 0.06 0.1224
32.6970 325.31 44.24 0.21 0.1020
33.2653 180.06 29.39 0.12 0.1224
33.8687 132.74 28.88 0.09 0.1632
34.4194 87.41 14.26 0.06 0.1224
35.2832 104.69 17.09 0.07 0.1224
35.9048 128.31 27.92 0.08 0.1632
36.9133 660.04 143.62 0.43 0.1632
38.9586 224.69 24.45 0.15 0.0816
根据图1和上述表1可见，该一水合物的晶体在4.43°、13.2°、14.7°、15.0°、15.3°、16.7°、17.7°、17.9°、18.8°、19.2°、22.2°、23.5°、24.0°、24.7°、25.1°、26.0°、26.7°、27.3°、31.2°、36.9±0.2°的2θ处有衍射峰(各衍射峰的误差范围为±0.2)。
其中，普拉西坦二水合物的XRD图谱如图2所示，结果如表2。
Pos.[°2Th.] Height[cts] Area[cts*°2Th.] Rel.Int.[％] FWHM[°2Th.]
4.8786 130778.90 17264.21 100.00 0.1338
6.6048 226.93 22.47 0.17 0.1004
9.6399 5208.80 1375.23 3.98 0.2676
12.2845 105.68 13.95 0.08 0.1338
12.6499 221.41 10.96 0.17 0.0502
13.7220 1880.14 155.12 1.44 0.0836
13.8212 1843.43 121.68 1.41 0.0669
14.2448 4385.55 361.84 3.35 0.0836
14.4388 7220.75 1072.37 5.52 0.1506
15.1607 4876.93 965.71 3.73 0.2007
15.5339 477.92 31.55 0.37 0.0669
16.6256 1938.88 191.96 1.48 0.1004
16.7232 1584.32 78.43 1.21 0.0502
17.1012 4043.96 734.04 3.09 0.1840
17.5780 3244.69 803.12 2.48 0.2509
19.1931 6704.11 1659.40 5.13 0.2509
19.7287 1021.79 67.44 0.78 0.0669
19.8765 1925.00 190.59 1.47 0.1004
20.3970 517.11 42.66 0.40 0.0836
21.2979 79.67 15.78 0.06 0.2007
21.8225 83.70 16.57 0.06 0.2007
22.4226 623.91 82.36 0.48 0.1338
23.2422 1376.39 295.26 1.05 0.2175
23.8860 2798.58 138.54 2.14 0.0502
24.0922 8084.75 1334.09 6.18 0.1673
24.6534 551.47 72.80 0.42 0.1338
25.3609 736.87 133.75 0.56 0.1840
26.2910 666.76 154.03 0.51 0.2342
26.9342 633.24 62.70 0.48 0.1004
27.2309 585.22 96.57 0.45 0.1673
27.8703 477.15 62.99 0.36 0.1338
28.1349 1502.58 245.22 1.15 0.1224
28.2292 1889.71 218.28 1.44 0.1171
28.5836 645.04 70.18 0.49 0.0816
28.6941 743.28 49.06 0.57 0.0669
28.9912 718.60 47.43 0.55 0.0669
29.2569 170.38 16.87 0.13 0.1004
29.5304 194.92 25.73 0.15 0.1338
29.9093 990.92 130.81 0.76 0.1338
30.4170 341.30 56.32 0.26 0.1673
30.9813 117.22 15.47 0.09 0.1338
31.4737 150.46 24.83 0.12 0.1673
32.2209 493.37 32.57 0.38 0.0669
32.5558 1013.38 133.78 0.77 0.1338
33.8508 1839.52 200.14 1.41 0.0816
33.9368 1911.65 126.18 1.46 0.0669
34.4593 1789.39 292.03 1.37 0.1224
34.5914 1938.20 159.91 1.48 0.0836
34.9717 778.31 102.75 0.60 0.1338
36.0146 223.55 36.89 0.17 0.1673
37.1396 5051.35 750.19 3.86 0.1506
38.0192 197.04 32.51 0.15 0.1673
38.8488 625.70 51.62 0.48 0.0836
39.2232 178.81 17.70 0.14 0.1004
39.7206 82.49 16.33 0.06 0.2007
普拉西坦一水合物晶体和普拉西坦二水合物晶体的XRD图谱的对比图被公开于图3中。结合图2、表2和图3，可知，该二水合物晶型在4.8°、9.6°、13.7°、14.2°、15.0°、17.6°、19.1°、24.0°、28.1°、29.8°、33.8°、34.4°的2θ处相较普拉西坦一水合物多出衍射峰(各衍射峰的误差范围为±0.2)。
此外，为了验证两种晶体的物相变化，对其进行差示扫描量热法(DifferentialScanning Calorimetry，简称DSC)测试。其中，图4为普拉西坦一水合物晶体的DSC图谱，在49.67℃至53.13℃具有吸热峰；图5为普拉西坦二水合物晶体的DSC图谱，在45.87℃至49.80℃具有吸热峰。
为了验证两种晶体的杂质变化，对其液相色谱分析。其中，图6为普拉西坦一水合物晶体的液相色谱图；图7为普拉西坦二水合物晶体的液相色谱图。
实施例2
普拉西坦一水合物和二水合物晶型的制备方法包括以下步骤。
(1)向25mL的恒压滴液漏斗中加入5g水，备用。
(2)于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入30g普拉西坦(Base)及50mL的正庚烷，然后在搅拌作用下升温至35～50℃，搅拌30min至完全溶解。
(3)控制温度20～50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的水，滴加时间约30min～1h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至5～15℃析晶12h。
(4)析晶毕，过滤，用15mL正庚烷淋洗滤饼，抽滤至干。取出滤饼于30～42℃真空干燥12h至水分5.0～7.0％，得到白色固体即为普拉西坦一水合物(28.9g，收率90.3％)。
(5)得到的普拉西坦一水合物在≥50％的湿度环境下继续吸湿12h至水分10.0～12.0％得到白色固体即为普拉西坦二水合物(30.8g，收率90.56％)。
实施例3
普拉西坦一水合物和二水合物晶型的制备方法包括以下步骤。
(1)向25mL的恒压滴液漏斗中加入5g水，备用。
(2)于室温下，依次向250mL的四口烧瓶中加入30g普拉西坦(Base)及50mL的甲基叔丁基醚，然后在搅拌作用下升温至35～50℃，搅拌30min至完全溶解。
(3)控制温度20～50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的水，滴加时间约30min～1h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至5～15℃析晶12h。
(4)析晶毕，过滤，用15mL甲基叔丁基醚淋洗滤饼，抽滤至干。取出滤饼于30～42℃真空干燥12h至水分5.0～7.0％，得到白色固体即为普拉西坦一水合物(28.9g，收率90.3％)。
(5)得到的普拉西坦一水合物在≥50％的湿度环境下继续吸湿12h至水分10.0～12.0％得到白色固体即为普拉西坦二水合物(31g，收率91.15％)。
实施例4
普拉西坦一水合物和二水合物晶型的制备方法包括以下步骤。
(1)向25mL的恒压滴液漏斗中加入5g水，备用。
(2)于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入30g普拉西坦(Base)及50mL的正己烷，然后在搅拌作用下升温至35～50℃，搅拌30min至完全溶解。
(3)控制温度20～50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的水，滴加时间约30min～1h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至5～15℃析晶12h。
(4)析晶毕，过滤，用15mL正己烷淋洗滤饼，抽滤至干。取出滤饼于30～42℃真空干燥12h至水分5.0～7.0％，得到白色固体即为普拉西坦一水合物(28.8g，收率90％)。
(5)得到的普拉西坦一水合物在≥50％的湿度环境下继续吸湿12h至水分10.0～12.0％得到白色固体即为普拉西坦二水合物(30.7g，收率90.27％)。
实施例5
普拉西坦一水合物和二水合物晶型的制备方法包括以下步骤。
(1)向25mL的恒压滴液漏斗中加入5g水，备用。
(2)于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入30g普拉西坦(Base)及50mL的环己烷，然后在搅拌作用下升温至35～50℃，搅拌30min至完全溶解。
(3)控制温度20～50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的水，滴加时间约30min～1h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至5～15℃析晶12h。
(4)析晶毕，过滤，用15mL环己烷淋洗滤饼，抽滤至干。取出滤饼于30～42℃真空干燥12h至水分5.0～7.0％，得到白色固体即为普拉西坦一水合物(29.1g，收率90.92％)。
(5)得到的普拉西坦一水合物在≥50％的湿度环境下继续吸湿12h至水分10.0～12.0％得到白色固体即为普拉西坦二水合物(31.2g，收率91.74％)。
实施例6
普拉西坦一水合物和二水合物晶型的制备方法包括以下步骤。
(1)向25mL的恒压滴液漏斗中加入5g水，备用。
(2)于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入30g普拉西坦(Base)和25mL四氢呋喃及25ml环己烷，然后在搅拌作用下升温至35～50℃，搅拌30min至完全溶解。
(3)控制温度20～50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的水，滴加时间约30min～1h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至5～15℃析晶12h。
(4)析晶毕，过滤，用15mL环己烷和15mL四氢呋喃混合溶剂淋洗滤饼，抽滤至干。取出滤饼于30～42℃真空干燥12h至水分5.0～7.0％，得到白色固体即为普拉西坦一水合物(28.8g，收率90％)。
(5)得到的普拉西坦一水合物在≥50％的湿度环境下继续吸湿12h至水分10.0～12.0％得到白色固体即为普拉西坦二水合物(30.6g，收率90％)。
以上各示例中，制作的普拉西坦一水合物的收率为反应物普拉西坦的摩尔量与普拉西坦一水合物的摩尔量的比值；制作的普拉西坦二水合物的收率为反应物普拉西坦的摩尔量与普拉西坦二水合物的摩尔量的比值。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种普拉西坦水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
提供普拉西坦的溶液，其中，溶剂为有机试剂，所述有机试剂为甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷或环己烷，或者，所述有机试剂为四氢呋喃和可选物构成的混合物，其中的所述可选物为甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种；
将水滴加入所述溶液中，降温至析晶并进行过滤；
在使用所述有机试剂淋洗的同时进行抽滤；
滤饼在真空条件下干燥至含水量为5％至7％，获得一水合物晶体。
2.根据权利要求1所述的普拉西坦水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在湿度大于等于50％的条件下，使所述一水合物晶体吸湿至含水率达到10％至12％，获得二水合物晶体。
3.根据权利要求1所述的普拉西坦水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述普拉西坦的溶液中使用的溶剂与在使用所述有机试剂淋洗的同时进行抽滤步骤中所是使用的有机试剂是相同的物质；
和/或，所述普拉西坦的溶液是将所述有机试剂加入到普拉西坦中，并升温至30℃至50℃溶解而成。
4.根据权利要求1所述的普拉西坦水合物晶体的制备方法，其特征在于，将水滴加入所述溶液的步骤中的水的质量与所述普拉西坦的溶液中的有机试剂的体积之比为1:3至1:10。
5.根据权利要求1或4所述的普拉西坦水合物晶体的制备方法，其特征在于，将水滴加入所述溶液的步骤中的水的摩尔量与所述普拉西坦的溶液中的普拉西坦的摩尔量之比为1:1至1:5；
可选地，将水滴加入所述溶液中的步骤是在20℃至50℃的条件下进行的。
6.根据权利要求1所述的普拉西坦水合物晶体的制备方法，其特征在于，在所述普拉西坦的溶液中，普拉西坦的质量与有机试剂的体积之比为1:1至1:30。
7.根据权利要求1所述的普拉西坦水合物晶体的制备方法，其特征在于，将水滴加入所述溶液中的步骤是在20℃至50℃的条件下进行的，并且滴加完成后恒温搅拌1至1.5°小时，保温结束后降温至5℃至15℃析晶；
和/或，滤饼在30℃至42℃的真空条件下干燥至含水量为5％至7％。
8.一种普拉西坦水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将第一溶剂加入到普拉西坦中，升温至35℃至50℃，搅拌至溶清以获得溶液，其中有机溶剂的体积和普拉西坦质量之比为1:1至30:1；
在20℃至50℃的温度下，向所述溶液中滴加水，保温搅拌1至1.5小时后降温至5℃至15℃至完全析晶，其中，水的摩尔量与普拉西坦的摩尔量之比为1:1至5:1；
进行过滤，并在过滤完成后用第二溶剂淋洗，且淋洗的同时进行抽滤；
将滤饼在30℃至42℃的条件下真空干燥至含水率为5.0％至7.0％，获得普拉西坦一水合物晶体；
所述第一溶剂和所述第二溶剂具有相同的成分、且均选自甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种；
或者，所述第一溶剂和所述第二溶剂具有相同的成分、且均为四氢呋喃和可选组分构成的混合物，其中所述可选组分选自甲苯、正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的任意一种；
可选地，将所述普拉西坦一水合物晶体在大于等于50％的湿度环境下吸湿至含水率为10.0％至12.0％，获得普拉西坦二水合物晶体。
9.一种普拉西坦水合物晶体，其特征在于，所述晶体为二水合物，所述晶体具有用Cu-Kα射线得到的X粉末衍射谱图，所述X粉末衍射谱图中至少在衍射角2θ为4.8°、9.6°、13.2°、13.7°、14.2°、14.7°、15.0°、15.3°、16.7°、17.6°、17.7°、17.9°、18.8°、19.1°、19.2°、22.2°、23.5°、24.0°、24.7°、25.1°、26.0°、26.7°、27.3°、28.1°、29.8°、31.2°、33.8°、36.9°、34.4°处显示出衍射峰。
10.根据权利要求9所述的普拉西坦水合物晶体，其特征在于，所述晶体具有如图2所示的XRD衍射图谱。
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