CN103012236A - 一种规模化制备普拉西坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种规模化制备普拉西坦的方法，其步骤包括：缩合反应、溶解过滤、再溶萃取、回流、冷冻抽滤。本发明工艺操作简便，安全无污染，制备的普拉西坦收率高、纯度高，材料易得，生产成本低廉，适合企业规模化生产。
Description
技术领域
本发明属精细化工产品生产领域，特别涉及一种普拉西坦的制备工艺，用途是生产脑功能改善药品。
背景技术
普拉西坦（Pramiracetam）1993年首先于意大利上市，其化学名为N-(2-(双异丙基氨基)乙基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是吡拉西坦的类似物，新的吡咯烷酮类脑功能改善剂，适用于记忆及识别功能减退、语言障碍及阿尔茨海默氏综合症（早老性痴呆症），其化学结构式见图Ⅰ。
在文献[彭震云，孙咏菊，祁超，普拉西坦的合成，中国医药工业，1998,29（8）:344]中用吡咯烷酮乙酸乙酯和N,N-二异丙基乙二胺反应获得。吡咯烷酮乙酸乙酯由吡咯烷酮的钠盐按Gabriel合成法获得。氨解反应要用过量50%的胺，温度保持在100℃为宜，同时不断除去反应中生成的乙醇，以便平衡向生成物方向进行。在文献[关恺珍，卢丽霞，促智药普拉西坦的合成，医疗保健器具，2007，12]中用氯乙酰氯与N,N-二异丙基乙二胺在甲苯-水两相反应体系中，依靠剧烈搅拌，用Na
2
CO
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作催化剂，可得到令人满意的中间体N-(2-二异丙基乙基)氯乙酰胺。用强碱甲醇钠制备2-吡咯烷酮钠盐，上述中间体在甲苯溶液中加热反应，蒸除反应中的甲醇，得到所需制备的促智药普拉西坦，工艺复杂，所得到的普拉西坦化合物纯度不高，不适合企业规模化生产。
发明内容
本发明旨在克服现有普拉西坦合成工艺的不足之处，提供一种高收率、安全、无污染、成本低廉、操作简便的获得高纯度普拉西坦的制备方法，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。
本发明人为实现上述发明目的，一种规模化制备普拉西坦的方法，其具体的技术方案如下：
本发明所述一种规模化制备普拉西坦（Pramiracetam，式A化合物）的方法，其特征在于，该方法包括缩合反应、溶解过滤、再溶萃取、回流、冷冻抽滤步骤。
本发明所述一种规模化制备普拉西坦（Pramiracetam，式A化合物）的方法，其特征在于其制备步骤具体如下：
（1）二异丙基乙二胺（Diisopropylamine，C6H15N）和氯乙酰氯（Chloroacetyl chlorid，ClCH2CClO）在四氢呋喃（Tetrahydrofuran，C4H8O）反应得到N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐；
（2） N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐在无水乙醇中溶解，活性炭吸附，过滤重结晶得到N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐精品；
（3）N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐精品溶于蒸馏水，加入氢氧化钠，乙酸乙酯萃取得到游离酰胺；
（4）氢化钠与α-吡咯烷酮与四氢呋喃反应滴加游离酰胺与四氢呋喃的混合液回流，反应得到普拉西坦；
（5）普拉西坦中加入四氢呋喃，摇匀，加入蒸馏水，再加入石油醚冷冻抽滤得普拉西坦水合物。
本发明所述一种规模化制备普拉西坦的方法，其特征在于制备式B（N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐）化合物的反应溶剂为乙醚、丙酮、四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF），优选四氢呋喃，温度为0-15℃，反应时间6-12小时。
本发明所述一种规模化制备普拉西坦的方法，其特征在于式C（游离酰胺）化合物的反应溶剂为水，温度为20-40℃，反应时间18-30小时。
本发明所述一种规模化制备普拉西坦的方法，其特征在于式A（普拉西坦）化合物的反应溶剂为乙醚、丙酮、四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF）中的一种或多种，优选四氢呋喃，温度为20-30℃，反应时间8-12小时。
本发明所述一种规模化制备普拉西坦所述的方法，其特征在于最终产物为普拉西坦水合物。
本发明所述一种规模化制备普拉西坦所述的方法，其特征在于将所得的普拉西坦转换成托普拉西坦水合物的溶剂是四氢呋喃、水、石油醚中的一种或多种。
本发明与以往普拉西坦合成工艺比，创新点如下：
（1） 所采用的合成工艺收率高(>35.9%)；
（2） 所得到的普拉西坦纯度高；
（3） 成本低廉，环境污染小。
附图说明
图1为本发明普拉西坦的结构式；
图2为本发明中间体A盐酸盐的结构式；
图3为本发明游离酰胺的结构式；
图4为本发明的工艺流程图；
图5为现有技术中制备普拉西坦的反应原理图
具体实施方式
下面的实施仅为了更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
普拉西坦的制备方法：
（1）N-（2-（二异丙基）乙基）-2- 氯乙酰胺盐酸盐（中间体A）的合成：
取一干燥的1000ml的三颈瓶，安装机械搅拌、滴液漏斗、温度计。加入72g（ 0.5mol ）二异丙基乙二胺和500ml干燥四氢呋喃，搅拌反应，转速约 315 转/分。冰浴，起始温度为2℃。缓慢滴加45ml（0.56mol ）氯乙酰氯。滴加进行至约一小时时，壁上有黄色粘稠物生成。加快转速至约350转/分，继续滴加反应。整个反应过程控温在15℃以内。约一小时四十分后滴加完毕，继续反应3小时。抽滤得白色固体。55℃干燥2小时，称重117.4g，收率为91.4％，熔点为 128.5 ℃ ~135.5 ℃。
（2）N-（2- （二异丙基）乙基）-2- 氯乙酰胺盐酸盐重结晶
于干燥的 500ml 的单颈瓶中，投中间体A117.4g（0.46mol）。加入240ml无水乙醇，搅拌，中间体A基本不溶解。安装冷凝管，油浴升温。油温60℃左右时，中间体A几乎全部溶解，反应体系变澄清，此时，向其中加入活性炭 1.1g （1%），继续升温至回流，回流约半小时后停止反应。趁热抽滤，收集滤液，自然析晶。第二日，抽滤，干燥后得白色粉末状固体98.5g, 收率为83.9％。熔点由128.5 ℃ ~135.5 ℃升至142.3℃~145.2℃。母液部分回收部分溶剂（约2／3），静置，冷冻，两天后抽滤得固体6.4g（将其与粗品合并，用于下一次重结晶）。
（3）N-（2-（而异丙基）乙基）-2- 氯乙酰胺盐酸盐的游离
于一烧杯中投重结晶的中间体A98.5g(0.38mol) ，加入蒸馏水 300ml ，搅拌，使之完全溶解。于另一烧杯中称取氢氧化钠 16.9g(0.42mol)，加入水100ml，搅拌，使之完全溶解。将氢氧化钠水溶液缓慢入中间体A溶液中，并不断搅拌，待中间体A游离充分后依加次用 200ml、200ml、200ml、200ml、100ml的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。第二日抽滤，减压回收溶剂，得橙黄色油状物81.7g, 收率为96.7％。
（4）普拉西坦的合成
于一干燥的 1000ml 三颈瓶中投氢化钠（60％纯度）6.06g（0.15mol），用适量正己烷洗去其表面油层，倾倒出正己烷。再向三颈瓶中加入200ml干燥四氢呋喃，装好冷凝管，干燥管，机械搅拌。于50ml干燥烧杯中称取8.51g(0.1mol) α - 吡咯烷酮，用200ml干燥四氢呋喃将其转入反应瓶中，搅拌，室温（7℃）下反应80分钟后，油浴升温至20℃~30℃继续反应一小时后用滴液漏斗中加入 22.04g（0.1mol）游离酰胺与20ml干燥四氢呋喃的混合溶液， 30分钟左右滴毕后继续反应半小时，升温至回流，回流反应4小时后停止反应，待其自然冷却，沉降，抽滤（若其中固体生成物太细而不易抽滤，可在滤纸上先垫一层硅藻土），将滤液浓缩得橙黄色透明油状物22.71g，收率为84.4％。
（5）普拉西坦一水合物的制备
在第4步得到的 22.71g （ 0.084mol ）普拉西坦中加入 30ml 四氢呋喃，摇匀，再向其中加入蒸馏水 1.5ml(0.083mol ），振摇六七分钟后向其中加入石油醚，边加边摇，至刚产生浑浊 [[[[ 注 6]6]6]6] （本次加了 62ml ），冷冻，次日抽滤，得白色粉末状固体 13.9g ，收率为 57.4 ％。熔点： 45.2~48.8 ℃。
Claims (7)
1.一种规模化制备普拉西坦的方法，其特征在于，该方法包括缩合反应、溶解过滤、再溶萃取、回流、冷冻抽滤步骤。
2.根据权利要求1所述一种规模化制备普拉西坦的方法，其特征在于其制备步骤具体如下：
（1）二异丙基乙二胺 （Diisopropylamine，C6H15N）和氯乙酰氯（Chloroacetyl chlorid，ClCH2CClO）在四氢呋喃（Tetrahydrofuran，C4H8O）反应得到N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐；
（2） N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐在无水乙醇中溶解，活性炭吸附，过滤重结晶得到N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐精品；
（3）N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐精品溶于蒸馏水，加入氢氧化钠，乙酸乙酯萃取得到游离酰胺；
（4）氢化钠与α-吡咯烷酮与四氢呋喃反应滴加游离酰胺与四氢呋喃的混合液回流，反应得到普拉西坦；
（5）普拉西坦中加入四氢呋喃，摇匀，加入蒸馏水，再加入石油醚冷冻抽滤得普拉西坦水合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于制备N-（2-（二异丙基）乙基）-2-氯乙酰胺盐酸盐化合物的反应溶剂为乙醚、丙酮、四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF），优选四氢呋喃，温度为0-15℃，反应时间6-12小时。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于游离酰胺化合物的反应溶剂为水，温度为20-40℃，反应时间18-30小时。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于普拉西坦化合物的反应溶剂为乙醚、丙酮、四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF）中的一种或多种，优选四氢呋喃，温度为20-30℃，反应时间8-12小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于最终产物为普拉西坦水合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将所得的普拉西坦转换成托普拉西坦水合物的溶剂是四氢呋喃、水、石油醚中的一种或多种。
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| CN110903230A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-03-24 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法 |
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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