CN113292440A - N,n-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法 - Google Patents

N,n-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113292440A
CN113292440A CN202110581333.8A CN202110581333A CN113292440A CN 113292440 A CN113292440 A CN 113292440A CN 202110581333 A CN202110581333 A CN 202110581333A CN 113292440 A CN113292440 A CN 113292440A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diisopropyl
reaction
organic solvent
pramipexole
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110581333.8A
Other languages
English (en)
Inventor
林祖峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Langhua Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Langhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Langhua Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Langhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202110581333.8A priority Critical patent/CN113292440A/zh
Publication of CN113292440A publication Critical patent/CN113292440A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种N,N‑二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法，涉及有机合成的技术领域，本发明N,N‑二异丙基乙二胺的制备方法包括如下步骤：N,N‑二异丙基‑2‑氯乙胺盐酸盐和乌洛托品在有机溶剂中反应，得到N,N‑二异丙基乌洛托品季铵盐；N,N‑二异丙基乌洛托品季铵盐和浓盐酸在有机溶剂中反应，得到N,N‑二异丙基乙二胺。本发明的制备方法规避了高压生产路线带来的安全风险，同时也规避了二聚体杂质带来的质量风险，也不会对环境产生污染，且原料经济易得，生产成本低，具有很好的经济效益。

Description

N,N-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备 方法
技术领域
本发明涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种N,N-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法。
背景技术
老年痴呆症是一种以智力衰退、行为和人格明显改变为主要表现的慢性疾病，并伴有全身性各组织和器官衰退，包括脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、混合型痴呆和其它型，其中50-70％为阿尔茨海默病。近年来，老年痴呆症发病率随世界人口老龄化而逐年增加，因此老年痴呆症治疗药物的市场一直在稳步增长，对抗老年痴呆症药物的研究与开发就具有重要的现实意义。
普拉西坦一水合物属于吡咯烷酮类促智药，其英文名为PramiracetamMonohydrate，中文名为N-[2-(N,N-二异丙基)乙基]-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺一水合物，其结构如下：
Figure BDA0003085007500000011
普拉西坦一水合物是由美国Warner-Lambert公司首先研究开发的，其具有改善脑功能、增强记忆力以及促进大脑机敏度等的能力，同时，临床实验证明普拉西坦的活性是吡拉西坦(脑复康)的6.13倍，奥拉西坦的3-4倍，茴拉西坦的1.25倍，而且普拉西坦的毒性低、耐受性好，可长期服用以改善症状和延缓阿尔茨海默型痴呆。
目前，现有技术中合成普拉西坦的方法均存在不足之处，例如利用邻苯二甲酰亚胺缩合然后水解(或肼解)得到中间体N,N二异丙基乙二胺，再合成普拉西坦，其对环境污染大且生产成本过高，不利于工业化；或者，利用氢氰酸剧毒气体，对环境污染大，生产安全不可控；或者，以二异丙胺和丙烯酰胺为起始原料经过Michael加成，Hofmann降解法，得到N,N-二异丙基乙二胺，该方法转化率低，对大规模的生产来讲效率低下，不易形成规模化的效益；或者，利用氨水氨化合成N,N-二异丙基乙二胺，其会产生约40-50％的二聚体副产物，不利于生产，成本高效益低。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种N,N-二异丙基乙二胺的制备方法，能够规避高压生产路线带来的安全风险，同时也能规避二聚体杂质带来的质量风险，也不会对环境产生污染，且原料经济易得，生产成本低，具有很好的经济效益。
本发明的目的之二在于一种普拉西坦一水合物的制备方法，具有与上述N,N-二异丙基乙二胺制备方法相同的优势。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种N,N-二异丙基乙二胺的制备方法，包括如下步骤：
N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐；
N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐和浓盐酸在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基乙二胺。
进一步的，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品的反应温度为20-50℃，反应时间为3-8h；
进一步优选地，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品的反应温度为30-45℃，反应时间为6h；
进一步优选地，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐、有机溶剂和乌洛托品的摩尔比例为1:1-10:1-10。
进一步的，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的反应温度为30-60℃，反应时间为11-16h；
进一步优选地，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的反应温度为30-45℃，反应时间为12h；
进一步优选地，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的摩尔比例为1:1-10:1-10；
进一步优选地，所述浓盐酸的质量分数为30-38％。
第二方面，本发明提供了一种普拉西坦一水合物的制备方法，包括以下步骤：
A、N,N-二异丙基乙醇胺和氯化亚砜在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐；
B、获取N,N-二异丙基乙二胺：步骤A得到的N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐按照上述的制备方法获取N,N-二异丙基乙二胺；
C、步骤B得到的N,N-二异丙基乙二胺和氯乙酰氯在有机溶剂中反应，得到N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐；
D、步骤C得到的N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐、缩合剂以及2-吡咯烷酮在有机溶剂中反应，得到普拉西坦；
E、步骤D得到的普拉西坦和水在有机溶剂中反应，得到普拉西坦一水合物。
进一步的，所述制备方法还包括如下步骤：
F步骤E得到的普拉西坦一水合物和水在有机溶剂中反应，得到提纯后的普拉西坦一水合物。
进一步的，步骤A中N,N-二异丙基乙醇胺和氯化亚砜的摩尔比例为1:1-10；
进一步优选地，步骤A中的反应温度为10-60℃，反应时间为4-7h；
进一步优选地，步骤A中的反应温度为20-60℃，反应时间为5h。
进一步的，步骤C中N,N-二异丙基乙二胺和氯乙酰氯的摩尔比例为1:1-10；
进一步优选地，步骤C中的反应温度为10-40℃，反应时间为3-6h；
进一步优选地，步骤C中的反应温度为10-30℃，反应时间为4h。
进一步的，步骤D中N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐、2-吡咯烷酮和缩合剂的摩尔比例为1:1-10:1-10；
进一步优选地，步骤D中包括如下步骤：
2-吡咯烷酮和缩合剂先在有机溶剂中反应，再加入N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐反应，得到普拉西坦；
其中，所述2-吡咯烷酮和所述缩合剂的反应温度为80-110℃，优选为80～105℃，反应时间为3-4h；
优选地，所述缩合剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的至少一种；
优选地，所述加入N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐反应的温度为30-90℃，优选为40-80℃，反应时间为2-3h。
进一步的，步骤E中包括如下步骤：
步骤D得到的普拉西坦先溶解在有机溶剂中，再加水反应，得到普拉西坦一水合物；
其中，普拉西坦在有机溶剂中的溶解温度为35-50℃；
优选地，所述加水反应的温度为20-60℃，优选为20-50℃；
优选地，所述普拉西坦和水的摩尔比例为1:1-10；
进一步优选地，所述加水的方式为滴加水直至反应结束。
进一步的，步骤F中包括如下步骤：
步骤E得到的普拉西提一水合物先溶解在有机溶剂中，保温，再加水反应，得到提纯后的普拉西坦一水合物；
其中，所述保温的温度为20-60℃，优选为35-50℃，保温的时间为0.5-1h；
进一步优选地，所述加水反应的温度为20-60℃，优选为20-50℃；
优选地，所述普拉西坦一水合物和水的摩尔比例为1:1-10；
进一步优选地，所述加水的方式为滴加水直至反应结束。
与已有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的N,N-二异丙基乙二胺的制备方法，规避了高压生产路线带来的安全风险，同时也规避了二聚体杂质带来的质量风险，也不会对环境产生污染，且原料经济易得，生产成本低，具有很好的经济效益。
本发明提供的普拉西坦一水合物的制备方法，以N,N-二异丙基乙醇胺为原料计的总收率为58.02％左右，而传统工艺的总收率仅为30-35.7％，因此，本发明提供的制备方法具有很好的经济效益，市场前景广阔。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一种实施方式提供的普拉西坦一水合物合成的流程图；
图2为本发明实施例2提供的普拉西坦一水合物的HPLC图谱；
图3为本发明实施例2提供的普拉西坦一水合物的XRD图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的第一个方面，提供了一种N,N-二异丙基乙二胺的制备方法，包括以下步骤：
N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐；
N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐和浓盐酸在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基乙二胺。
其中，上述反应的有机溶剂可以为卤代烷烃、酯类、醇类、醚类以及芳香烃类，其包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯以及纯苯中的至少一种。
在一种优选的实施方式中，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品的反应温度为20-50℃，其典型但非限制性的反应温度例如为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃；N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品的反应时间为3-8h，其典型但非限制性的反应时间例如为3h、4h、5h、6h、7h、8h。
在一种更优选的实施方式中，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品的反应温度为30-45℃，反应时间为6h。
在一种优选的实施方式中，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐、有机溶剂和乌洛托品的摩尔比例为1:1-10：1-10，其典型但非限制性的摩尔比例例如为1：1：1、1：2：2、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6、1：7：7、1:8：8、1:9：9、1:10：10。
本发明制备N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐的方法中，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品溶解于有机溶剂中，并在常温常压下反应，反应结束后，减压蒸除有机溶剂，可得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐，该反应的操作方法简单且条件温和，后处理过程简单快速，不易引入杂质，收率高。
在一种优选的实施方式中，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的反应温度为30-60℃，其典型但非限制性的反应温度例如为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃；N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的反应时间为11-16h，其典型但非限制性的反应时间例如为11h、12h、13h、14h、15h、16h。
在一种更优选的实施方式中，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的反应温度为30-45℃，反应时间为12h。
在一种优选的实施方式中，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的摩尔比例为1:1-10:1-10，其典型但非限制性的摩尔比例例如为1：6：6、1:8：8、1:10：10；其中，本发明中浓盐酸的质量分数为30-38％，其典型但非限制性的质量分数例如为30％、34％、38％。
本发明制备N,N-二异丙基乙二胺的方法中，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐先溶解于有机溶剂中，并在常温常压下，投入质量分数超过20％的盐酸即浓盐酸进行反应，反应结束后，反应体系降温至30℃以下，再过滤得到滤液，减压蒸除有机溶剂，再加入水溶解，调节pH为7-9，随后有机溶剂萃取后浓缩，提纯，得到N,N-二异丙基乙二胺，该制备方法操作简单且条件温和，不仅规避了高压路线带来的生产安全风险，还规避了二聚体杂质带来的质量风险。
一种N,N-二异丙基乙二胺典型的制备方法，包括如下步骤：
a)N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐先溶解于有机溶剂中，升温至20-50℃，优选30-45℃，再分次加入乌洛托品，并同温下保温反应5-8h，反应结束后，减压蒸除有机溶剂，得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐，其中，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品的投料摩尔比例为1:1-10；
b)步骤a)得到的N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐先溶解于有机溶剂中，再加入浓盐酸升温至30-60℃，优选30-45℃，保温反应11-13h，反应结束后，降温至30℃以下，过滤，滤液减压蒸除有机溶剂，再加入水溶解，并滴加35％的氢氧化钠溶液，控制温度15-30℃，优选20～30℃，调节PH＝7-9，再利用有机溶剂萃取后浓缩，提纯，得到N，N-二异丙基乙二胺，其中，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和盐酸的投料摩尔比例为1:1-10:1-10，盐酸的质量分数为30-38％。
现有工艺常常利用N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和氨水在高温高压下氨化合成N,N-二异丙基乙二胺，其不仅要求较高的反应条件，而且高压路线也会带来一定的安全风险，更大的缺点是，该制备工艺会产生约40-50％的二聚体副产物，不利于产品的质量，导致了生产成本高效益低。而本发明则先是利用N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品在常温常压下反应得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐，再与盐酸常温常压下反应得到N,N-二异丙基乙二胺，不仅反应条件温和，更重要的是能规避高压路线带来的生产安全风险和规避二聚体杂质带来的质量风险，因此生产成本低，具有很好的经济效益。
根据本发明的第二个方面，提供了一种普拉西坦一水合物的制备方法，包括以下步骤：
A、N,N-二异丙基乙醇胺和氯化亚砜在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐；
B、获取N,N-二异丙基乙二胺：步骤A得到的N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐按照上述的制备方法获取N,N-二异丙基乙二胺；
C、步骤B得到的N,N-二异丙基乙二胺和氯乙酰氯在有机溶剂中反应，得到N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐；
D、步骤C得到的N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐、缩合剂以及2-吡咯烷酮在有机溶剂中反应，得到普拉西坦；
E、步骤D得到的普拉西坦和水在有机溶剂中反应，得到普拉西坦一水合物。
其中，上述反应的有机溶剂可以为卤代烷烃、酯类、醇类、醚类以及芳香烃类，其包括但不限于二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯以及纯苯中的至少一种。
步骤A
在一种优选的实施方式中，步骤A中N,N-二异丙基乙醇胺和氯化亚砜的摩尔比例为1:1-10，其典型但非限制性的摩尔比例例如为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10；
在一种优选的实施方式中，步骤A中的反应温度为10-60℃，其典型但非限制性的反应温度例如为10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃；步骤A中的反应时间为4-7h，其典型但非限制性的反应时间例如为4h、5h、6h、7h。
在一种更优选的实施方式中，步骤A中的反应温度为20-60℃，反应时间为5h。
惰性气氛保护下，先将氯化亚砜投入到有机溶剂中，随后搅拌降温至25℃以下，再滴加N,N-二异丙基乙醇胺(SM)，同时控制温度为10-60℃,优选20-60℃，该温度下保温反应4-7h，反应结束后，减压蒸除有机溶剂，再加入有机溶剂析晶2-3h，控制析晶温度为15-40℃，优选为20-40℃，过滤，滤饼于40-50℃真空干燥10-12h，得到产物N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐。
步骤C
在一种优选的实施方式中，步骤C中N,N-二异丙基乙二胺和氯乙酰氯的摩尔比例为1:1-10，其典型但非限制性的摩尔比例例如为1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10；
在一种优选的实施方式中，步骤C中的反应温度为10-40℃，其典型但非限制性的反应温度例如为10℃、20℃、30℃、40℃；步骤C中的反应时间为3-6h，其典型但非限制性的反应时间例如为3h、4h、5h、6h、7h；
在一种更优选的实施方式中，步骤C中的反应温度为10-30℃，反应时间为4h。
N,N-二异丙基乙二胺先溶解于有机溶剂中，再搅拌降温至20℃以下，随后滴加氯乙酰氯，控制温度10-40℃，优选为10-30℃，该温度下保温反应3-6h，反应结束后，减压蒸除有机溶剂，加入有机溶剂降温至0-15℃析晶1-2h，过滤，滤饼于35-45℃真空干燥10-12h，得到N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐。
步骤D
在一种优选的实施方式中，步骤D中N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐、2-吡咯烷酮和缩合剂的摩尔比例为1:1-10:1-10，其典型但非限制性的摩尔比例例如为1：2：3、1：3：5、1：6：8。
在一种优选的实施方式中，步骤D中包括如下步骤：
2-吡咯烷酮和缩合剂先在有机溶剂中反应，再加入N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐反应，得到普拉西坦；
其中，缩合剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾；2-吡咯烷酮和缩合剂的反应温度为80-110℃，其典型但非限制性的反应温度例如为80℃、90℃、100℃、110℃；2-吡咯烷酮和缩合剂的反应时间为3-4h，其典型但非限制性的反应时间例如为3h、3.5h、4h；加入N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐反应的温度为30-90℃，其典型但非限制性的反应温度例如为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃；加入N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐反应的时间为2-3h，其典型但非限制性的反应时间例如为2h、2.5h、3h。
惰性气氛保护下，先将2-吡咯烷酮和缩合剂溶解在有机溶剂中，再升温至80-110℃，优选为80-105℃，在该温度下保温反应3-4h，之后反应体系降温至30-90℃，优选40-80℃，随后分批加入N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐，加毕，该温度下保温反应2-3h，反应结束，减压蒸除有机溶剂，加水溶解并萃取，合并有机层然后水洗涤，再减压浓缩，得到普拉西坦。
步骤E
在一种优选的实施方式中，步骤E中包括如下步骤：
步骤D得到的普拉西坦先溶解在有机溶剂中，再加水反应，得到普拉西坦一水合物；
其中，普拉西坦在有机溶剂中的溶解温度为35-50℃，其典型但非限制性的溶解温度例如为35℃、40℃、45℃、50℃；加水反应的温度为20-60℃，优选为20-50℃，其典型但非限制性的反应温度例如为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃；
在一种优选的实施方式中，本发明中普拉西坦和水的摩尔比例为1：1-10，其典型但非限制性的摩尔比例例如为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10；
在一种优选的实施方式中，加水的方式为滴加水直至反应结束。
普拉西坦在35-50℃的温度下溶解于有机溶剂中，随后滴加水，控制温度20-60℃，优选20-50℃，滴加毕，降温至0-20℃，优选5-15℃析晶5-7h，过滤，得到普拉西坦一水合物粗品。
在一种优选的实施方式中，本发明的制备方法还包括如下步骤：
F、步骤E得到的普拉西坦一水合物和水在有机溶剂中反应，得到提纯后的普拉西坦一水合物。
在一种优选的实施方式中，步骤F中包括如下步骤：
步骤E得到的普拉西提一水合物先溶解在有机溶剂中，保温，再加水反应，得到提纯后的普拉西坦一水合物；
其中，该保温温度为20-60℃，优选为35-50℃，其典型但非限制性的保温温度例如为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃；该保温时间为0.5-1h，其典型但非限制性的保温时间例如为0.5h、1h；加水反应的温度为20-60℃，优选为20-50℃，其典型但非限制性的反应温度例如为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃；
在一种优选的实施方式中，本发明中普拉西坦一水合物和水的摩尔比例为1：1-10，其典型但非限制性的摩尔比例例如为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10；
在一种优选的实施方式中，该加水的方式为滴加水直至反应结束。
普拉西坦一水合物粗品先溶解在有机溶剂中，然后升温至20-60℃，优选35-50℃，该温度下保温0.5-1h，再降温至25℃以下，滴加水，控制温度20-60℃，优选20-50℃，滴加毕，降温至0-20℃，优选5-15℃析晶5-7h，过滤，30-42℃温度下真空干燥，得到提纯后的普拉西坦一水合物。
一种普拉西坦一水合物典型的制备方法，其合成流程图如图1所示，包括如下步骤：
(1)N2保护下将氯化亚砜投入到有机溶剂中，搅拌降温至25℃以下，再滴加N,N-二异丙基乙醇胺(SM)，控制温度10-60℃,优选20-60℃，该温度下保温反应5h，毕，减压蒸除有机溶剂，加入有机溶剂析晶2h，控制温度15-40℃，析晶温度优选20-40℃，过滤，滤饼于40-50℃真空干燥10h,得到产物N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐(VII)；
(2)将(1)获得的N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐(VII)投入到有机溶剂，升温至20-50℃，优选30-45℃，再分批加入乌洛托品，该温度下保温反应6h，毕，减压蒸除有机溶剂，得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐(VI)；
(3)将(2)获得的N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐(VI)加入有机溶剂溶解后，再加入浓盐酸，同时升温至30-60℃，优选30-45℃，该温度下保温反应12h，毕，反应体系降温至30℃以下，过滤，滤液减压蒸除有机溶剂，再加入水溶解，滴加35％的氢氧化钠溶液，控制温度15-30℃，优选20-30℃，调节PH为7-9，萃取后浓缩提纯，得到N,N-二异丙基乙二胺(V)；
(4)将(3)获得的N,N-二异丙基乙二胺(V)溶解于有机溶剂中，搅拌降温至20℃以下，再滴加氯乙酰氯，控制温度10-40℃，优选10-30℃，该温度下保温反应4h，毕，减压蒸除有机溶剂，加入有机溶剂降温至0-15℃析晶1h，过滤，滤饼于35-45℃真空干燥10h，得到产物N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐(IV)；
(5)N2保护下依次投入2-吡咯烷酮、有机溶剂、搅拌下加入缩合剂升温至80-110℃，优选80-105℃，该温度下保温反应3-4h，毕，降温至30-90℃，优选40-80℃，开始分批加入在(4)获得的N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐(IV)，加毕，同温下保温反应2-3h，反应毕，减压蒸除有机溶剂，加入水溶解后，有机溶剂萃取，合并有机层然后水洗涤，减压浓缩有机溶剂，得到普拉西坦(III)；
(6)将(5)获得的普拉西坦(III)溶解于有机溶剂中，搅拌升温至35-50℃溶解，滴加水，控制温度20-60℃，优选20-50℃，滴加毕，降温至0-20℃，优选5-15℃析晶5h，过滤得到普拉西坦一水合物粗品(II)；
(7)将(6)获得的普拉西坦一水合物粗品(II)溶解在有机溶剂中，然后升温至20-60℃，优选35-50℃，该温度下保温30min，毕，搅拌降温至25℃以下，滴加水，控制温度20-60℃，优选20-50℃，滴加毕，降温至0-20℃，优选5-15℃析晶5h，过滤，在30-42℃温度下真空干燥，得到提纯后的普拉西坦一水合物(I)。
普拉西坦一水合物是一种很好的普拉西坦类化合物，与其它形式的普拉西坦盐相比，它具有稳定性好，易于制备的优点，本发明提供的制备普拉西坦一水合物的方法，相较于传统工艺路线，本发明的原材料经济易得，同时规避了高压高风险和对环境污染的问题，也规避了二聚体杂质带来的质量风险，本发明普拉西坦一水合物制备方法以N,N-二异丙基乙醇胺为原料计的总收率为58.02％左右，而传统工艺路线的总收率为30-35.7％。综上所述，本发明提供的普拉西坦一水合物的制备方法具有很好的经济效益，市场前景广阔。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。
实施例1
一种N,N-二异丙基乙二胺的制备方法，包括如下步骤：
由N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐制备N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐，包括以下步骤：
向250ml的四口反应瓶中依次加入60g N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐，100mlDCM，搅拌溶清，再升温至30-45℃分次加入65g乌洛托品，之后搅拌下控制30-45℃保温反应6h，得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐的DCM溶液；
由N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐制备N,N-二异丙基乙二胺，包括以下步骤：
N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐的DCM溶液升温至30-45℃，于此温度下缓慢滴加60ml工业浓盐酸，滴毕，控制30-45℃保温搅拌反应12h，反应完全，降温至20-30℃析晶1h后过滤，30ml DCM淋洗，抽滤至干，合并滤液减压蒸除DCM，蒸毕，加入180ml水入内搅拌10min，溶清后，滴加35％氢氧化钠溶液，控制温度20-30℃，调节PH＝7-9，毕，加入50ml DCM入内搅拌10min，静置10min，分层，碱水层采用30ml×2DCM提取，合并DCM层，减压蒸除DCM，得到N,N-二异丙基乙二胺的残液，GC≥98.5％。
实施例2
一种普拉西坦一水合物的制备方法，包括如下步骤：
1、N2保护下向500ml的四口反应瓶中依次加入100ml氯化亚砜，50ml甲苯，搅拌降温至25℃以下；
2、再滴加100g N,N-二异丙基乙醇胺(SM)，滴加过程中控制温度20-60℃；
3、滴毕，20-60℃温度下保温反应5h；
4、反应完毕，减压蒸除甲苯至尽；
5、蒸毕，加入50ml甲苯控制釜内温度20-40℃搅拌析晶2h；
6、毕，抽滤，滤饼用50ml甲苯淋洗，抽滤至干；
7、控制40-50℃真空干燥10h，得淡黄色固体N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐135.1g，GC≥99.5％，收率：98.54％；
8、向250ml的四口反应瓶中依次加入60g N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐，160mlDCM，搅拌溶清；
9、升温至30-45℃分次加入65g乌洛托品；
10、搅拌下控制30-45℃保温反应6h；
11、得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐的DCM溶液；
12、N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐的DCM溶液搅拌升温；
13、升温至30-45℃，于此温度下缓慢滴加60ml工业浓盐酸；
14、滴毕，控制30-45℃保温搅拌反应12h；
15、反应完全，降温至20-30℃析晶1h后过滤，30ml DCM淋洗，抽滤至干，合并滤液减压蒸除DCM；
16、蒸毕，加入180ml水入内搅拌10min；
17、溶清后，滴加35％氢氧化钠溶液，控制温度20-30℃，调节pH＝7-9；
18、毕，加入50ml DCM入内搅拌10min，静置10min，分层；
19、碱水层采用30ml×2DCM提取；
20、合并DCM层，减压蒸除DCM；
21、得到N,N-二异丙基乙二胺的残液，GC≥98.5％；
22、向250ml的四口反应瓶中加入N,N-二异丙基乙二胺残液，甲苯100ml搅拌下降温至20℃以下；
23、毕，开始滴加氯乙酰氯30ml，控制温度10-30℃；
24、毕，10-30℃保温反应4h；
25、毕，缓慢降温至0-15℃析晶1h；
26、毕，过滤，30ml甲苯淋洗滤饼，抽滤至干；
27、取出滤饼于35-45℃真空干燥10h，得N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐63.28g，HPLC≥98％，收率：82.06％；
28、N2保护下向250ml的四口反应瓶中依次加入15.8g 2-吡咯烷酮，60ml甲苯搅拌10min后加入40.5g乙醇钠醇钠；
29、毕，加热升温至80-105℃保温反应3-4h；
30、降温至40-80℃；
31、分次加入35.7g N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐；
32、加毕，于40-80℃保温反应2-3h；
33、反应毕，减压蒸馏甲苯至尽，降温至20℃以下，加入40ml水搅拌；
34、搅拌下加入20ml DCM搅拌10min，静置分层，采用DCM 15ml×2提取两次，合并DCM层；
35、毕，减压蒸除DCM至尽，控制水浴温度≤40℃；
36、蒸毕，得淡黄色液体普拉西坦31.1g，GC≥97.5％收率：83.2％；
37、(1)向25mL的恒压滴液漏斗中加入5g水，备用；(2)于室温下，依次向250mL的四口烧瓶中加入30g普拉西坦及50mL的甲基叔丁基醚，然后在搅拌作用下升温至35-50℃，搅拌30min至完全溶解；(3)控制温度20-50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的水，滴加时间约30min-1h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至5-15℃析晶12h；(4)析晶毕，过滤，用15mL甲基叔丁基醚淋洗滤饼，抽滤至干，取出滤饼于30-42℃真空干燥12h至水分5.0-7.0％，得到白色固体即为普拉西坦一水合物粗品(28.9g，收率：90.3％)；
38、(1)向25mL的恒压滴液漏斗中加入3g水，备用；(2)于室温下，依次向250mL的四口烧瓶中加入28.9g普拉西坦一水合物粗品及50mL的甲基叔丁基醚，然后在搅拌作用下升温至35-50℃，搅拌30min至完全溶解；(3)控制温度20-50℃，向步骤(2)的溶液中滴加入步骤(1)的水，滴加时间约30min-1h，滴加完后同温下保温搅拌1.5h，保温毕降温至5-15℃析晶12h；(4)析晶毕，过滤，用15mL甲基叔丁基醚淋洗滤饼，抽滤至干，取出滤饼于30-42℃真空干燥12h至水分5.0-7.0％，得到白色固体即为提纯后的普拉西坦一水合物(27.66g，HPLC≥99.85％，单一杂质＜0.08％，收率：95.5％)，普拉西坦一水合物的HPLC图谱如图2所示，其中，6.977min代表未知单杂，7.334min代表2-吡咯烷酮，12.412min代表普拉西坦，15.221min代表普拉西坦取代物。普拉西坦一水合物的XRD图谱如图3所示，普拉西坦一水合物的XRD图谱测试条件，使用Cu-Ka辐射，设备型号为：Bruker D8advance，方法参数为：Voltage,Current:40kV,40mA；Start-End position:3～40°2θ；Increment:0.02°2θ；Timeper step:0.3s，由图3可以看出，本实施例制备得到的产品，其晶型在4.4°、13.2°、14.7°、15.0°、15.3°、16.7°、17.7°、17.9°、18.8°、19.2°、22.2°、23.5°、24.0°、24.7°、25.1°、26.0°、26.7°、27.3°、31.2°、36.9±0.2°2θ处有衍射峰。
对比例1
CN104341333B专利：采用氨水氨化合成N,N-二异丙基乙二胺，会产生约40-50％的二聚体副产物，且反应条件要求较高，不利于生产和产品质量，成本高效益低。
本发明的实施例1与对比例1相比，不仅可以规避高压路线带来的生产安全风险，还可以规避二聚体杂质带来的质量风险，因此，本发明具有很好的经济效益，市场前景广阔。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种N,N-二异丙基乙二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐；
N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐和浓盐酸在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基乙二胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品的反应温度为20-50℃，反应时间为3-8h；
优选地，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐和乌洛托品的反应温度为30-45℃，反应时间为6h；
优选地，N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐、有机溶剂和乌洛托品的摩尔比例为1:1-10：1-10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的反应温度为30-60℃，反应时间为11-16h；
优选地，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的反应温度为30-45℃，反应时间为12h；
优选地，N,N-二异丙基乌洛托品季铵盐、有机溶剂和浓盐酸的摩尔比例为1：1-10：1-10；
优选地，所述浓盐酸的质量分数为30-38％。
4.一种普拉西坦一水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、N,N-二异丙基乙醇胺和氯化亚砜在有机溶剂中反应，得到N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐；
B、获取N,N-二异丙基乙二胺：步骤A得到的N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐按照权利要求1-3任一项所述的制备方法获取N,N-二异丙基乙二胺；
C、步骤B得到的N,N-二异丙基乙二胺和氯乙酰氯在有机溶剂中反应，得到N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐；
D、步骤C得到的N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐、缩合剂以及2-吡咯烷酮在有机溶剂中反应，得到普拉西坦；
E、步骤D得到的普拉西坦和水在有机溶剂中反应，得到普拉西坦一水合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括如下步骤：
F、步骤E得到的普拉西坦一水合物和水在有机溶剂中反应，得到提纯后的普拉西坦一水合物。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤A中N,N-二异丙基乙醇胺和氯化亚砜的摩尔比例为1:1-10；
优选地，步骤A中的反应温度为10-60℃，反应时间为4-7h；
优选地，步骤A中的反应温度为20-60℃，反应时间为5h。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤C中N,N-二异丙基乙二胺和氯乙酰氯的摩尔比例为1：1-10；
优选地，步骤C中的反应温度为10-40℃，反应时间为3-6h；
优选地，步骤C中的反应温度为10-30℃，反应时间为4h。
8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤D中N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐、2-吡咯烷酮和缩合剂的摩尔比例为1：1-10：1-10；
优选地，步骤D中包括如下步骤：
2-吡咯烷酮和缩合剂先在有机溶剂中反应，再加入N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐反应，得到普拉西坦；
其中，所述2-吡咯烷酮和所述缩合剂的反应温度为80-110℃，优选为80-105℃，反应时间为3-4h；
优选地，所述缩合剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的至少一种；
优选地，所述加入N-(2-二异丙基氨基乙基)氯乙酰胺盐酸盐反应的温度为30-90℃，优选为40-80℃，反应时间为2-3h。
9.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤E中包括如下步骤：
步骤D得到的普拉西坦先溶解在有机溶剂中，再加水反应，得到普拉西坦一水合物；
其中，普拉西坦在有机溶剂中的溶解温度为35-50℃；
优选地，所述加水反应的温度为20-60℃，优选为20-50℃；
优选地，所述普拉西坦和水的摩尔比例为1：1-10；
优选地，所述加水的方式为滴加水直至反应结束。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤F中包括如下步骤：
步骤E得到的普拉西提一水合物先溶解在有机溶剂中，保温，再加水反应，得到提纯后的普拉西坦一水合物；
其中，所述保温的温度为20-60℃，优选为35-50℃，保温的时间为0.5-1h；
优选地，所述反应的温度为20-60℃，优选为20-50℃；
优选地，所述普拉西坦一水合物和水的摩尔比例为1：1-10；
优选地，所述加水的方式为滴加水直至反应结束。
CN202110581333.8A 2021-05-26 2021-05-26 N,n-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法 Pending CN113292440A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110581333.8A CN113292440A (zh) 2021-05-26 2021-05-26 N,n-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110581333.8A CN113292440A (zh) 2021-05-26 2021-05-26 N,n-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113292440A true CN113292440A (zh) 2021-08-24

Family

ID=77325428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110581333.8A Pending CN113292440A (zh) 2021-05-26 2021-05-26 N,n-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113292440A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2323087A (en) * 1997-03-13 1998-09-16 Tosoh Corp Process for preparing Benzylamine salts
CN101704755A (zh) * 2009-11-18 2010-05-12 华中农业大学 一种对叔丁基苄胺的制备方法
CN103012236A (zh) * 2012-11-28 2013-04-03 康普药业股份有限公司 一种规模化制备普拉西坦的方法
CN111875530A (zh) * 2020-08-17 2020-11-03 浙江朗华制药有限公司 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2323087A (en) * 1997-03-13 1998-09-16 Tosoh Corp Process for preparing Benzylamine salts
CN101704755A (zh) * 2009-11-18 2010-05-12 华中农业大学 一种对叔丁基苄胺的制备方法
CN103012236A (zh) * 2012-11-28 2013-04-03 康普药业股份有限公司 一种规模化制备普拉西坦的方法
CN111875530A (zh) * 2020-08-17 2020-11-03 浙江朗华制药有限公司 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
樊有恒 等: "三(2-氨基乙基)胺盐酸盐的合成", 《化学试剂》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008062460A2 (en) Crystalline forms of pregabalin
CA2719778C (en) Method for preparing argatroban monohydrate
CN110790721A (zh) 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法
CN112047999B (zh) 一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法
EP2850064B1 (en) Process for preparation of montelukast sodium
CN113307744A (zh) 一种磷酸奥司他韦的制备方法
JP6137185B2 (ja) （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法
WO2015111085A2 (en) Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN113292440A (zh) N,n-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法
CN101910124B (zh) 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法
CN115850286A (zh) 一种维贝格龙中间体及其制备方法
EP2061318B1 (en) Process for the synthesis of (+) and (-) -1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
WO2007080470A2 (en) A method for the purification of levetiracetam
CN108101860A (zh) 顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法
CN104876812B (zh) 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法
CN104817482B (zh) 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
TWI443100B (zh) 培美曲塞鹽的製法
CN101973909A (zh) 一种米屈肼的制备方法
JP2002544252A (ja) Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法
CN111170847A (zh) 一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法
CN108329218A (zh) 一种（r）-肾上腺素的制备方法
CN106966940B (zh) 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法
CN110964013B (zh) 利格列汀及其中间体的制备方法
CN110845354B (zh) 一种西司他丁钠中间体的制备方法
CN113620869B (zh) 一种贝曲西班的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210824