TWI443100B - 培美曲塞鹽的製法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

培美曲塞鹽的製法
本發明是有關一種培美曲塞鹽的製法，特別是提供一種培美曲塞二鈉鹽的製法。
培美曲塞與其鹽類是熟知的抗葉酸(anti-folate)與抗腫瘤藥劑，其化學名稱為(S)-2-[4-[2-(4-胺基-2-氧基-3,5,7-三氮雙環[4.3.0]九-3,8,10-三烯-9-基)乙基]苯甲醯基]胺基戊二酸{(S)-2-[4-[2-(4-amino-2-oxo-3,5,7-triazabicyclo[4.3.0]-nona-3,8,10-trien-9-yl)ethyl]benzoyl]aminopentanedioic acid}，其化學結構如下所示： 最常見的培美曲塞鹽是培美曲塞二鈉鹽，其化學名稱為N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-氧基-1H-吡咯[2,3-d ]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-L-麩胺酸二鈉鹽{N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d ]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid disodium salt}。培美曲塞二鈉鹽七水合物是禮來公司(Eli Lilly and Company)所生產之愛寧達(ALIMTA® )注射組成物中的活性成分，其化學結構由下式(I)所示：
各種製備培美曲塞與培美曲塞二鈉鹽的方法已在本技術領域中被揭示，如國際專利申請案公開號WO2001014379與WO1999016742。
然而，在製備培美曲塞與培美曲塞二鈉鹽的過程中，仍存在有產物不純、可能形成培美曲塞二酸(pemetrexed diacid，亦稱「自由形式的培美曲塞」)與局部熱效應(local heat effect)等問題，故如何減少雜質與降低局部熱效應皆為本技術領域者努力研究改進的目標。
因此，本發明之目的，即在提供一種培美曲塞鹽的製法。該製法包含下列步驟：
(a)　將一由下式(II)所示化合物或其酸式鹽與一鹼性水溶液在一不高於10℃的溫度下反應，以得到一含有培美曲塞鹽的第一混合物；
於式(II)中，R1 與R2 分別為C1 ~C6 烷基；及(b)　自該第一混合物中分離出該培美曲塞鹽。
該式(II)所示化合物的酸式鹽可為任何具有至少一相對陰離子(counter anion)的鹽。例如：該酸式鹽可選自於對甲苯磺酸(p -TSA,p -toluenesulfonic acid)鹽、硫酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、連二磷酸(hypophosphoric acid)鹽、氫碘酸鹽、胺磺酸(sulfamic acid)鹽、檸檬酸(citric acid)鹽、醋酸鹽、順-丁烯二酸(maleic acid)鹽、蘋果酸(malic acid)鹽、琥珀酸(succinic acid)鹽、酒石酸(tartaric acid)鹽、肉桂酸(cinnamic acid)鹽、苯甲酸(benzoic acid)鹽、抗壞血酸(ascorbic acid)鹽、苦杏仁酸(mandelic acid)鹽、苯磺酸(benzensulfonic acid)鹽、甲磺酸(methanesulfonic acid)鹽、三氟醋酸(trifluoroacetic acid)鹽、馬尿酸(hippuric acid)鹽或此等之組合。較佳地，該酸式鹽是對甲苯磺酸鹽。
較佳地，該式(II)所示化合物之R1 與R2 分別為乙基。
較佳地，該鹼性水溶液為氫氧化鈉水溶液。
較佳地，該培美曲塞鹽之製法的步驟(b)包括：
(b1)　將一有機反溶劑加入該步驟(a)之第一混合物中，以得到一第二混合物；
(b2)　將該第二混合物之pH值調整至約為6.5~9.5的範圍中，得到一第三混合物；
(b3)　自該第三混合物中分離出該培美曲塞鹽。
較佳地，該步驟(b1)~(b2)是在不高於10℃下反應。更佳地，該步驟(b1)~(b2)是在不高於5℃下反應。
較佳地，該培美曲塞鹽之製法的步驟(a)是在不高於5℃下反應。
上述步驟(b1)之有機反溶劑可為任何適合的有機溶劑。較佳地，該有機反溶劑為一與水互溶的溶劑(water miscible solvent)；更佳地是一選自於異丙醇、丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃或此等組合之溶劑。
較佳地，該步驟(b1)有機反溶劑的用量與在該步驟(a)之第一混合物中的水之體積比例為3：1~7：1。
較佳地，該培美曲塞鹽可為二鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽。更佳地，該培美曲塞鹽為培美曲塞二鈉鹽。
根據上述製法所製得的培美曲塞二鈉鹽粗產物可進一步再結晶，較佳地是在15~30℃下再結晶，更佳地是在20~25℃下再結晶。
較佳地，在步驟(b2)中，所得到的溶液之pH值是被調整至約為7.5~8.5。在該步驟(b2)中所討論的pH值，較佳地是使用一pH值調整溶液(例如：配於一適合溶劑中之氫氯酸，該溶劑較佳地為一與水互溶之溶劑；更佳地是選自於異丙醇、丙醇、水、乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃及丙酮)，更佳地是一pH值調整水溶液。
本發明之功效在於：透過在不高於10℃下，使該式(II)之化合物或其酸式鹽與鹼性水溶液進行反應而製得培美曲塞鹽，可有效減少不純物的產生。此外，本發明培美曲塞鹽水合物製法除了同樣在不高於10℃進行反應外，更透過加入有機反溶劑以及調整pH值的步驟，可避免自由形式的培美曲塞形成，而簡化操作步驟，且可有效減少不純物產生並降低局部熱效應。
具有本發明特徵之各種新穎性特點將特別在隨附且構成揭示內容一部份之申請專利範圍中指出。為了更瞭解本發明、其操作優點及透過其使用所達成之特定目的，將參酌本發明之較佳具體例所例示及說明之描述內容。
下列的實施例是供進一步說明本發明，而非作為本發明的限制。
如前述，該培美曲塞鹽是由該式(II)所示化合物與該鹼性水溶液進行反應而製得。本發明製法之較佳具體例揭示一種培美曲塞二鈉鹽粗產物的製法，反應過程如下：
式(II-1)為一酸式鹽，其中，R1 與R2 分別為C1 ~C6 烷基，較佳地，該R1 與R2 皆為乙基；X- 為一相對陰離子，較佳地，該X- 為p -TSA。n表示水分子數目，通常為2.5~7.0。
根據本發明製法之較佳具體例，前述的製法可包含一在低溫下將該式(II-1)所示化合物水解成一培美曲塞二鈉鹽粗產物的步驟，接著加入異丙醇，並利用氫氯酸調整pH值。上述反應式中之該粗產物可進一步被純化為培美曲塞二鈉鹽‧2.5水合物結晶。
與先前技術相比，本發明具有以下優點：
(1)　相較於WO2001014379與WO1999016742在室溫下進行反應，本發明製法之該式(II)所示化合物或其鹽與該鹼性水溶液的反應較佳在低溫(不高於10℃)下進行。如表1所示，本發明之發明人意外發現在低溫下進行該反應時，可減少不純物的產生。如前述，在該反應步驟後，較佳可在加入該有機反溶劑與調整pH值期間維持低溫。
* 不純物含量是以高效能液相層析儀配合光譜儀測定而得
由表1之結果可發現，當反應溫度在15℃時，不純物的含量皆高於5℃及10℃，證明反應溫度較佳控制不高於10℃。
(2)　本發明之發明人意外發現在調整pH值的步驟之前將該有機反溶劑加入，可在調整pH值的步驟之前稀釋該混合物，以減少局部熱效應並減少不純物的產生(如下表2所示)。相較而言，WO2001014379則揭示在加入該反溶劑之前先調整pH值。
* 不純物含量是以高效能液相層析儀配合光譜儀測定而得
由表2可知，如未加入有機反溶劑進行稀釋，不純物含量較高；因此，在調整pH值前，加入有機反溶劑進行稀釋，將有助於降低不純物的產生。
(3)　根據本發明，該式(II)所示化合物在pH值6.5~9.5可轉變為一培美曲塞鹽。反之，WO1999016742揭示的製法則包含首先製備一自由形式的培美曲塞(在pH值約為3時)，接著將該自由形式的培美曲塞轉變為一培美曲塞鹽(在pH值約為6.5~9.5時)。因此本發明之製法過程較為簡便。
(4)　根據本發明之較佳具體例，該培美曲塞鹽粗產物在室溫下結晶；而根據WO2001014379，則是在約70℃下進行結晶。在本發明之較佳具體例中，可以免除WO2001014379所揭示的冷卻、加熱與調整pH值的步驟，同時達到簡化過程與抑制不純物產生的功效。由下表3的實驗，可證明在70℃下結晶，將致使不純物含量增加。
* 不純物含量是以高效能液相層析儀配合光譜儀測定而得
在表3中，隨著時間的增加，不純物含量也增加，顯見在70℃下結晶，並無法抑制不純物的產生。
本發明將就以下實施例作進一步說明，但應瞭解的是，該實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。
<實施例> [實施例1]製備培美曲塞二鈉鹽粗產物
在氮氣的環境下，將N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-氧基-1H-吡咯[2,3-d ]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-L-麩胺酸二乙酯4-甲苯磺酸鹽{N-[4-2-(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic Acid Diethyl Ester 4-Methylbenzenesulfonic Acid Salt}與純水(約10公斤)置於一適合的反應器內。於氮氣下，使該反應器冷卻至不高於10℃。將已預先冷卻之氫氧化鈉水溶液(約1.5公斤氫氧化鈉溶解於約11.4公斤純水)加入至該反應器中，並將反應器溫度維持在不高於10℃。於不高於10℃溫度下攪拌，直至固體溶解，以獲得該第一混合物。將已預先冷卻之異丙醇(約62.8公斤)加入該第一混合物，以獲得該第二混合物，並維持溫度於不高於5℃。將已預先冷卻的1N氫氯酸之異丙醇溶液加入該第二混合物，以調整該第二混合物之pH值介於6.5~9.5，以獲得該第三混合物。較佳地是調整該第二混合物之pH值介於7.5~8.5，並維持溫度於不高於5℃。將該第三混合物加熱至室溫(15~30℃，較佳地是20~25℃)並攪拌。將該第三混合物過濾以獲得其固體部分，並以異丙醇之水溶液(由水與異丙醇混合而得，水：異丙醇的體積比例為1：5)清洗。最後真空抽乾該固體，以獲得該培美曲塞二鈉鹽粗產物(約2.30公斤)。
[實施例2]培美曲塞二鈉鹽之純化
在氮氣的環境下，將該培美曲塞二鈉鹽粗產物(約2.1公斤)與純水(約23.3公斤)置於一適合的容器內，並維持溫度在15~30℃。將異丙醇(需加入約28.3公斤異丙醇)緩慢加入至該容器中，直到溶液之濁點(cloud point)並攪拌。再將異丙醇(最多約55公斤)加入至該容器中並攪拌，以獲得一混合液。將該混合液過濾，以獲得其固體部分，並以異丙醇之水溶液(由水與異丙醇混合而得，水：異丙醇的體積比例為1：3)清洗。最後真空抽乾該固體，以獲得該培美曲塞二鈉鹽(約1.9公斤)(產率為90%)。鑑定結果如下， 1 H-NMR (D2 O,ppm)：δ 7.51(2H,d,J =8.0 Hz),6.98(2H,d,J =8.0 Hz),6.12(1H,s),4.26-4.23(1H,m),3.60-3.54(4H,m),2.27-2.23(2H,m),2.13-2.08(1H,m),2.00-1.94(1H,m)。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例與具體例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。

Claims (9)

  1. 一種培美曲塞鹽的製法，包含之步驟為：(a)將一由下式(II)所示化合物或其酸式鹽與一鹼性水溶液在一不高於10℃的溫度下反應，以得到一含有培美曲塞鹽的第一混合物； 於式(II)中，R1 與R2 分別為C1 ~C6 烷基，其中，該酸式鹽是選自於對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、連二磷酸鹽、氫碘酸鹽、胺磺酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、順-丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、苦杏仁酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟醋酸鹽、馬尿酸鹽或此等之組合；及(b)自該第一混合物中分離出該培美曲塞鹽，其中，該步驟(b)包括：(b1)將一有機反溶劑加入該步驟(a)之第一混合物中，以得到一第二混合物；(b2)將該第二混合物之pH值調整至6.5~9.5，以得到一第 三混合物；及(b3)自該第三混合物中分離出該培美曲塞鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之製法，其中，該步驟(b1)~(b2)是在不高於5℃下反應。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述之製法，其中，該有機反溶劑是選自於異丙醇、丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃或此等之組合。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述之製法，其中，該步驟(a)是使用該式(II)所示化合物的對甲苯磺酸鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述之製法，其中，該鹼性水溶液為氫氧化鈉水溶液，且該R1 與R2 分別為乙基。
  6. 根據申請專利範圍第1項所述之製法，其中，該培美曲塞鹽為培美曲塞二鈉鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述之製法，還包含一再結晶步驟，該再結晶步驟是將該步驟(b)所分離出之培美曲塞鹽在15~30℃下再結晶。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述之製法，其中，該再結晶步驟是在水與一有機反溶劑中進行。
  9. 一種製備一由下式(III)所示化合物的方法，包含之步驟為： (a)將一由下式(II-2)所示之培美曲塞對甲苯磺酸鹽與氫氧化鈉水溶液在不高於10℃下反應，以獲得一反應液； 於式(II-2)中，p -TSA- 表示對甲苯磺酸根離子；(b)在不高於5℃下，將一有機反溶劑加入該步驟(a)之反應液中，以獲得一混合液；(c)在不高於5℃下，將該步驟(b)之混合液的pH值調整至6.5~9.5；及(d)使該步驟(c)之經pH值調整的混合液加熱至室溫並進行過濾。
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