CN108586450B - 一种胆碱m受体抗结剂的重结晶纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种胆碱M受体抗结剂的重结晶纯化方法，该重结晶纯化方法包括如下步骤：(1)将阿地溴铵粗品和DMF加热至90～130℃，搅拌，溶解澄清；(2)将步骤(1)得到的溶液降温，搅拌；(3)将步骤(2)得到的溶液降温后滴入反溶剂，后继续降温，搅拌，过滤，真空干燥，得到阿地溴铵纯品。该方法能有效的降低阿地溴铵成品杂质，控制DMF残留，反应操作简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种胆碱M受体抗结剂的重结晶纯化方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病是常见的呼吸系统疾病，是一种可预防和治疗的具有气流受限特征的疾病，其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。而阿地溴铵为属于吸入性长效抗M胆碱药，该药是选择性M3受体拮抗剂，可用于长期治疗慢性阻塞性肺病相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后的第三个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。阿地溴铵对M3胆碱能受体有高度的选择性，其进入体内后可与M2和M3受体结合，但与M3受体结合的更加牢固，其半衰期是M2受体的6倍，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔胺基季铵化后降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。
阿地溴铵，化学名称为：(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，有关阿地溴铵的合成，现有技术中的合成路线主要有以下五种合成方法：
美国专利US6750226(B2)或中国专利CN1272334C中公开的阿地溴铵的制备方法，合成路线如下：
该方法是以2-噻吩基乙醛酸为起始原料，其先与草酰氯进行氯代反应，再与R-奎宁醇酯化，然后与2-溴镁噻吩进行格氏反应，最后季胺化反应得到产品。
中国化工贸易(2013年6月第六期)中公开的阿地溴铵的制备方法，具体合成路线如下：
该方法是以2-溴噻吩为起始原料，先与镁反应生成格氏试剂，再与草酸二甲酯进行格氏反应，然后与R-奎宁醇进行酯交换反应，最后季胺化反应得到阿地溴铵。
中国专利CN104478871A中公开的阿地溴铵的制备方法，具体合成路线如下：
该方法是以R-奎宁醇为起始原料，先与草酰氯甲酯成酯反应，再与2-镁溴噻吩进行格氏反应，最后季胺化反应得到阿地溴铵。
中国专利CN103755699A中公开的阿地溴铵的制备方法，合成路线如下：
该方法是以R-奎宁醇为起始原料，先与草酰氯甲酯成酯反应，再与2-镁溴噻吩进行格氏反应，最后季胺化反应得到阿地溴铵。
发明内容
上文所述胆碱M受体抗结剂阿地溴铵的合成方法均未体现重结晶纯化过程，虽然CN106831756公开了使用无水乙醇作为重结晶溶剂并进行阿地溴铵粗品纯化，但本发明技术人员研究发现，使用大量加热乙醇(70倍)也无法溶解阿地溴铵粗品，无法进行重结晶操作，产品纯度也大受影响。而本发明经过研究发现，所述阿地溴铵粗品在大部分的溶剂中的溶解度均不理想，只有在加热的DMF和DMSO中能够溶解澄清，但由于DMSO沸点非常高，使用其重结晶后的溶剂残留均超标。本发明中，虽然使用DMF重结晶虽然也存在溶剂残留超标的问题，但经本发明所述重结晶纯化方法处理后能够将杂质和DMF溶剂残留控制在较低水平。
本发明的目的在于提供一种胆碱M受体抗结剂阿地溴铵粗品的重结晶纯化方法，该方法能有效地降低阿地溴铵成品杂质，控制DMF残留，反应操作简单，易于工业化生产。
用于实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供一种胆碱M受体抗结剂阿地溴铵的重结晶纯化方法，该重结晶纯化方法包括如下步骤：
(1)将阿地溴铵粗品和DMF加热，搅拌，溶解澄清；
(2)将步骤(1)得到的溶液降温，保温搅拌；
(3)将步骤(2)得到的溶液降温，滴入反溶剂，然后降温，搅拌，过滤，真空干燥。
优选地，所述步骤(1)中，所述DMF与阿地溴铵粗品的比例为8～15ml：1g，优选为10ml：1g；
优选地，所述步骤(1)中，所述加热至90～130℃，优选至90～100℃；
优选地，所述步骤(1)中，所述搅拌时间为0.5～1.5h，优选1h。
优选地，所述步骤(2)中，还包括将步骤(1)得到的溶液降温后添加阿地溴铵晶种的步骤；优选地，所述阿地溴铵晶种的添加量为所述步骤(1)得到的溶液的重量的1-5％；
优选地，将步骤(1)得到的溶液降温至60～80℃，优选75～80℃；
优选地，所述保温搅拌时间为1～5h，优选1h。
优选地，所述步骤(3)中，将步骤(2)得到的溶液降温至40～80℃后滴入反溶剂，优选降温至40～45℃后滴入反溶剂；
优选地，所述反溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种；
优选地，所述滴入反溶剂后继续降温至0～40℃，优选20～30℃；
优选地，所述搅拌时间为0.5～1.5h，优选1h；
优选地，所述过滤为真空抽滤；
优选地，所述真空干燥的温度为55～65℃，优选60℃；优选地，所述真空度为-0.8～-0.1Mpa。
优选地，所述胆碱M受体抗结剂阿地溴铵的重结晶纯化方法包括如下步骤：
(1)将阿地溴铵粗品和DMF加热至90～100℃，搅拌1h，溶解澄清；其中，所述DMF与阿地溴铵粗品的比例为10ml：1g；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至75～80℃，加入阿地溴铵晶种，搅拌1h；其中，所述阿地溴铵晶种的添加量为所述步骤(1)得到的溶液的重量的1-5％；
(3)将步骤(2)得到的溶液降温40～45℃后滴入反溶剂，后继续降温至20～30℃，搅拌1h，真空抽滤，60℃和-0.8～-0.1Mpa下真空干燥，得到阿地溴铵纯品。
本发明提供的一种阿地溴铵粗品的重结晶纯化方法能够更好的降低阿地溴铵的杂质水平，提高成品质量，特别是通过重结晶过程在一定的温度养晶，增大颗粒，使阿地溴铵成品的DMF残留降至符合ICH标准(小于0.088％)，重结晶产品的收率最高可达95％，反应操作简单，易于工业化生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明所述阿地溴铵成品的粉末衍射XRD图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品，所述原料2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸根据印度专利IN2005DN01810制备。
所用仪器：核磁共振(Bruker AVANCE III HD 500)；质谱(LTQ Orbitrap Elite)；液相色谱(Agilent 1260)。
本发明中以下液相检测均采用以下方法：
色谱柱：Waters XBridge 5μm 4.6*250mm
流动相：A：0.1％庚烷磺酸钠(ph3.2)；B：乙腈
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 73 | 27 |
| 3 | 69 | 27 |
| 23 | 49 | 51 |
| 43 | 35 | 65 |
| 55 | 32 | 68 |
| 55.1 | 73 | 27 |
| 60 | 73 | 27 |
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
检测波长：238nm
进样体积：10μL
稀释液：乙腈
本发明中所述DMF溶剂残留气相检测方法：
实施例1：本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃和-0.08Mpa下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.本发明所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMF加入至反应瓶中，加热至90～100℃下搅拌1小时，溶解澄清，后降温至70～80℃，加入溶液重量1％的阿地溴铵作为晶种，继续搅拌1小时，然后降温至40～45℃，滴入40ml的乙酸乙酯，滴完后继续降温至20～30℃，搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到3.8g白色固体，收率为95％，纯度为99.9％，DMF残留为0.05％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.75(d，2H)，1.96(dd，2H)，2.14(d，2H)，2.33(s，1H)，3.21(d，1H)，3.36-3.78(m，6H)，3.93-4.11(m，3H)，5.25(s，1H)，6.98(dd，5H)，7.19(s，2H)，7.32(t，2H)，7.50(s，1H)，7.53(d，2H)。MS(ESI)484m/z(M-Br)+。
实施例2：本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.本发明所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
将4g的阿地溴铵粗品和32ml的DMF加入至反应瓶中，加热至120～130℃下搅拌1小时，溶解澄清，后降温至60～65℃，加入溶液重量1％的阿地溴铵作为晶种，继续搅拌1小时，然后降温至40～45℃，滴入32ml乙腈，滴完后继续降温至20～30℃，搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到3.3g白色固体，收率为82.5％，纯度为99.8％，DMF残留为0.03％。粉末衍射XRD图谱见图1。
实施例3：本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.本发明所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
将4g的阿地溴铵粗品和60ml的DMF加入至反应瓶中，加热至90～100℃下搅拌1小时，溶解澄清，后降温至60～65℃，加入溶液重量3％的阿地溴铵作为晶种，继续搅拌1小时，然后降温至40～45℃，滴入60ml的二氯甲烷，滴完后继续降温至20～30℃，搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.08Mpa下真空干燥，得到3.4g白色固体，收率为85％，纯度99.9％，DMF残留为0.08％。
实施例4：本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃和-0.01Mpa下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.本发明所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMF加入至反应瓶中，加热至90～100℃下搅拌1小时，溶解澄清，后降温至70～80℃，加入溶液重量5％的阿地溴铵作为晶种，继续搅拌1小时，然后降温至40～45℃，滴入40ml的乙酸乙酯，滴完后继续降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.01Mpa下真空干燥，得到3.8g白色固体，收率为95％，纯度为99.9％，DMF残留为0.06％。
实施例5：本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.本发明所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMF加入至反应瓶中，加热至90～100℃搅拌1小时，溶解澄清，后降温至75～80℃，加入溶液重量5％的阿地溴铵作为晶种，继续搅拌1小时，然后降温至40～45℃，滴入40ml乙腈，滴完后继续降温至35～40℃，搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到2.6g白色固体，收率为65％，纯度为99.8％，DMF残留为0.08％。
实施例6：本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.本发明所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.本发明所述阿地溴铵粗品的重结晶纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMF加入至反应瓶中，加热至90～100℃下搅拌1小时，溶解澄清，降温至60～65℃，加入溶液重量1％的阿地溴铵作为晶种，继续搅拌1小时，然后降温至40～45℃，滴入40ml的四氢呋喃，滴完后继续降温至20～30℃，搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到3.2g白色固体，收率为80％，纯度为99.9％，DMF残留为0.07％。
对比实施例1：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和20ml的DMF加入至反应瓶中，在120～130℃搅拌1小时，不溶清，后降温至70～80℃，搅拌1小时，然后再次降温至40～45℃，滴入20ml的乙酸乙酯，滴完后继续降温至20～30℃，搅拌1小时，过滤后于60℃下真空干燥得3.9g白色固体，收率为97.5％，纯度为99.1％，DMF残留为0.29％。
对比实施例2：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和80ml的DMF加入至反应瓶中，在100～110℃下搅拌1小时，溶解澄清，降温至60～65℃，加入溶液重量1％的阿地溴铵作为晶种仍无固体析出，搅拌1小时，然后再次降温至40～45℃，滴入80ml的乙酸乙酯，滴完后继续降温至20～30℃，搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到3.4g白色固体，收率为85％，纯度为99.9％，DMF残留为0.54％。
对比实施例3：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMF加入至反应瓶中，在90～100℃搅拌1小时，溶解澄清，降温至85～90℃，加入溶液重量1％的阿地溴铵作为晶种，搅拌1小时，然后再次降温至40～45℃，滴入40ml的二氯甲烷，滴完后降温至20～30℃，搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到3.6g白色固体，收率为90％，纯度为99.8％，DMF残留为0.18％。
对比实施例4：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMF加入至反应瓶中，在90～100℃下搅拌1小时，溶解澄清，降温至0～5℃，搅拌1小时，滴入40ml的四氢呋喃，滴完后继续搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到3.3g白色固体，收率为82.5％，纯度为99.1％，DMF残留为0.78％。
对比实施例5：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMF加入至反应瓶中，在90～100℃下搅拌1小时，溶解澄清，降温至35～40℃，搅拌1小时，滴入40ml的二氯甲烷，滴完后继续搅拌1小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到3.1g白色固体，收率为77.5％，纯度为99.9％，DMF残留为0.18％。
上述实施例1-6与对比实施例1-5的结果表明，重结晶纯化工艺条件对阿地溴铵成品的纯度有重大影响。DMF溶剂量偏高或者偏低都会导致养晶效果差，溶剂残留超标，析晶温度过高和过低都会导致养晶效果不充分，颗粒小，溶剂残留超标，这两个指标对产品的溶剂残留有重要影响，超出范围则经纯化所得到的阿地溴铵成品的DMF残留不符合ICH标准(小于0.088％)，产品质量不合格(如对比实施例1-5)，无法进行药用生产。
对比实施例6：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMSO加入至反应瓶中，在40～45℃下搅拌1小时，溶解澄清，滴入80ml乙腈，滴完后降温至20～25℃，搅拌2小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到2.5g白色固体，收率为62.5％，纯度为99.3％，DMSO残留为1.3％(ICH标准0.5％)。
对比实施例7：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的DMSO加入至反应瓶中，在40～45℃下搅拌1小时，溶解澄清，滴入80ml的异丙醇，滴完后降温至20～25℃，搅拌2小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到1.9g白色固体，收率为47.5％，纯度为99.1％，DMSO残留为1.2％(ICH标准0.5％)。
对比实施例8：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和40ml的乙腈加入至反应瓶中，回流搅拌1小时，不溶解澄清，降温至20～25℃，搅拌2小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到3.9g白色固体，收率为97.5％，纯度为98.9％，乙腈残留0.01％(ICH标准0.041％)。
对比实施例9：阿地溴铵粗品的纯化
1.2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸(0.21mol)50g和DMF 500ml加入至反应瓶中，慢慢加入CDI(0.23mol)固体37.45g，在15～25℃下搅拌1小时，然后加入R-3-奎宁醇(0.21mol)26.7g，在30～35℃下搅拌12小时，采用TLC监控原料完全反应，后冰浴降温至0～5℃，慢慢滴入500ml的水，滴完后在0～10℃下搅拌0.5小时，过滤后于60℃下真空干燥，得到58.1g类白色固体，收率79.9％，纯度HPLC：98.5％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.2-1.34(m，1H)，1.37-1.68(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，2.34-2.75(m，5H)，3.04-3.15(ddd，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.37(brs，1H)，7.46-7.54(m，2H).MS(ESI)350m/z(M+H)+
2.所述阿地溴铵粗品的制备
将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(0.17mol)58.1g、3-苯氧基溴丙烷(0.2mol)43g和乙腈600ml加入至反应瓶中，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤后于50℃下真空干燥，得到87.3g白色固体，收率为93％，纯度为98.5％。
3.所述阿地溴铵粗品的纯化
将4g的阿地溴铵粗品和80ml的乙醇加入至反应瓶中，回流搅拌1小时，不溶解澄清，降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤后于60℃和-0.09Mpa下真空干燥，得到2.7g白色固体，收率为67.5％，纯度为99.4％，乙醇残留0.08％(ICH标准0.5％)。
从上述对比实施例6～9可以看出，使用DMSO做溶剂时的溶剂残留超标明显，而使用其它溶剂则导致收率较低，并且在重结晶时无法溶清，不利于杂质的去除。
Claims (16)
1.一种胆碱M受体抗结剂阿地溴铵的重结晶纯化方法，该重结晶纯化方法包括如下步骤：
(1)将阿地溴铵粗品和DMF加热至90～130℃，搅拌，溶解澄清；
(2)将步骤(1)得到的溶液降温至60～80℃，添加阿地溴铵晶种的步骤，所述阿地溴铵晶种的添加量为所述步骤(1)得到的溶液的重量的1-5％，保温搅拌1-5h；
(3)将步骤(2)得到的溶液降温40～80℃后滴入反溶剂，然后降温至0～40℃，搅拌，过滤，真空干燥；
其中，所述DMF与阿地溴铵粗品的比例为8～15ml：1g；
所述反溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述DMF与阿地溴铵粗品的比例为10ml：1g。
3.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述加热至90～100℃。
4.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述搅拌时间为0.5～1.5h。
5.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述搅拌时间为1h。
6.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，将步骤(1)得到的溶液降温至75～80℃。
7.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述保温搅拌时间为1h。
8.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将步骤(2)得到的溶液降降温至40～45℃后滴入反溶剂。
9.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述滴入反溶剂后继续降温至20～30℃。
10.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述搅拌时间为0.5～1.5h。
11.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述搅拌时间为1h。
12.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述过滤方式为真空抽滤。
13.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述真空干燥的温度为55～65℃。
14.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述真空干燥的温度为60℃。
15.根据权利要求1所述的重结晶纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述真空度为-0.8～-0.1Mpa。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的重结晶纯化方法，其特征在于，该重结晶纯化方法包括如下步骤：
(1)将阿地溴铵粗品和DMF加热至90～100℃，搅拌1h，溶解澄清；其中，所述DMF与阿地溴铵粗品的比例为10ml：1g；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至75～80℃，加入阿地溴铵晶种，搅拌1h；其中，所述阿地溴铵晶种的添加量为所述步骤(1)得到的溶液的重量的1-5％；
(3)将步骤(2)得到的溶液降温40～45℃后滴入反溶剂，后继续降温至20～30℃，搅拌1h，真空抽滤，60℃下和-0.8～-0.1Mpa真空干燥，得到阿地溴铵纯品。
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