JP5826371B2 - ペメトレキセド塩の製造方法 - Google Patents
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Description
a)前記ペメトレキセド塩を含有する第1の混合物を得るために、構造式II
b)前記第1の混合物から前記ペメトレキセド塩を分離する、
ことを含む。
b1)第2の混合物を作るために、ステップa)の前記第1の混合物に有機抗溶媒を加え、
b2)第3の混合物を作るために、前記第2の混合物のpHを約6.5から約9.5の範囲内に調整し、
b3)前記第3の混合物からペメトレキセド塩を分離する、
ことを含んでもよい。
1)構造式(II)の化合物またはその塩の塩基性水溶液との反応は、特許文献1および特許文献2の室温下と比較して、好ましくは例えば10℃以下の低温度下において行われる。後述の表1において示されるように、本発明の発明者らは、意外なことに、当該反応を低温度下において行うことによって不純物を減少または最小化できることを発見した。上述したように、当該反応ステップの後、当該低温度は好ましくはpHの調整および抗溶媒の添加のステップの間にも維持される。
2)抗溶媒は、好ましくはpH値の調整の前に添加される。本発明者らは、意外なことに、そのようにすることで調整ステップの前に抗溶媒の添加によって当該混合物を希釈させることができ、それゆえ局所的熱効果および不純物の形成を最小化できるということを発見した。対照的に、特許文献1では、抗溶媒の添加の前にpH値の調整を行うことが開示されている。
3)本発明によると、構造式(II)の化合物はペメトレキセド塩へと(例えばpH6.5から9.5において)変換させることができる。対照的に、特許文献2の工程では、最初に(約3のpHにおいて)ペメトレキセド遊離型を製造し、その後当該遊離型を(約6.5から9.5のpHにおいて)塩へと変換させることを含む。本発明の方法は、より簡易的で便利なものとなっている。
4)本発明の実施の形態によると、未精製ペメトレキセド塩を室温下において結晶化させてもよい。一方で、特許文献1によると、当該結晶化は約70℃において行われる。本発明の実施の形態によると、特許文献1での冷却、加熱およびpH調整ステップを避けることができる。本発明の方法では作業手順を省くことができ、より改善された不純物の制御能を有し得る。
表1 異なる温度における、水酸化ナトリウム中のペメトレキセド二ナトリウムの安定性
N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−L−グルタミン酸ジエチルエステル4−メチルベンゼンスルホン酸塩および精製水(purifiled process water:PPW)(約10kg)を窒素下において適当な容器に加える。当該反応器は窒素下において10℃以下に冷却される。予め冷却しておいた水酸化ナトリウム溶液(約1.5kg)/PPW(約11.4kg)を加え、温度を10℃以下に維持する。その後当該混合液を、固体が溶解するまで10℃以下の温度下において攪拌する。次いで、予め冷却しておいたイソプロパノール(約62.8kg)を加え、当該混合物温度を5℃以下に維持する。さらに、予め冷却しておいたイソプロパノール中における1Nの塩酸を、5℃以下の温度下において、pHが6.5から9.5の間となるよう調整するために加える。当該pHは、好ましくは7.5から8.5の間である。混合物を室温(すなわち、15から30℃、好ましくは20℃から25℃)まで温め、攪拌する。その後、固体をろ過し、イソプロパノール/PPWによって洗浄する。そして、当該ウェットケークを真空乾燥し、未精製ペメトレキセド二ナトリウム(約2.30kg)を得る。
未精製ペメトレキセド二ナトリウム(約2.1kg)およびPPW(約23.3kg)を、窒素下、15から30℃の温度下において、適当な容器に加える。次いで、イソプロパノール(約28.3kg)をゆっくりと曇り点まで加え、攪拌する。さらに、イソプロパノール(約55kgまで)を加え攪拌する。その後固体をろ過し、イソプロパノール/PPWによって洗浄する。そして、当該ウェットケークを真空乾燥し、ペメトレキセド二ナトリウム(約1.9kg)を得る(収率90%)。1H NMR(D2O):δ7.51(2H,d,J=8.0Hz),6.98(2H,d,J=8.0Hz),6.20(1H,s),4.26−4.23(H,m),2.27−2.23(2H,m),2.13−2.08(1H,m),2.00−1.94(1H,m)。
Claims (14)
- 前記ステップb1)−b2)は、10℃以下の温度下において行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記ステップb1)−b2)は、5℃以下の温度下において行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記ステップa)は、5℃以下の温度下において行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記有機抗溶媒は、イソプロパノール、プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THFおよびこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記酸性塩は、p−TSA、スルフリック、ヒドロクロリック、ヒドロブロミック、ホスホリック、ヒポホスホリック、ヒドロアイオディック、スルファミック、シトリック、アセチック、マレイック、マリック、スクシニック、タータリック、シンナミック、ベンゾイック、アスコルビック、マンデリック、ベンゼンスルホニック、メタンスルホニック、トリフルオロアセチック、ヒプリックの塩およびこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の方法。
- 反応ステップにおいて、構造式(II)の前記化合物のp−TSA塩が使用される、請求項1に記載の方法。
- R1およびR2のそれぞれは、エチル基である、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム溶液である、請求項1に記載の方法。
- 前記ペメトレキセド塩は、ペメトレキセド二ナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記ステップb3)において分離された前記ペメトレキセド塩を、15から30℃の温度下において再結晶化するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記再結晶化は、水および有機抗溶媒中において行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記ステップa)−c)は、10℃以下の温度下において行われる、請求項13に記載の方法。
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