KR20140059162A - 페메트렉세드 염의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
a) 하기 식 (II)의 화합물, 또는 그의 산 염(여기서 R1 및 R2의 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬기임)을, 10℃를 넘지 않는 온도에서 염기성 수용액과 반응시켜서 페메트렉세드 염을 포함하는 제1 혼합물을 얻는 단계; b) 상기 제1 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계를 포함하는, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
Description
본 출원은 페메트렉세드 염, 특히 페메트렉세드 디소듐의 제조 방법에 관한 것이다.
페메트렉세드 및 그 염은 항-엽산(anti-folate), 항-신생물제(anti-neoplastic agent)로 알려져 있다. 페메트렉세드의 화학명은 (S)-2-[4-[2-(4-아미노-2-옥소-3,5,7-트리아자비사이클로[4.3.0]노나-3,8,10-덴-9-일)에틸]벤조일]아미노-펜탄이산이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
페메트렉세드의 가장 통상적인 염은 디소듐 염, 즉, 페메트렉세드 디소듐이다. 페메트렉세드 디소듐은 화학명 L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 디소듐 염이다. 페메트렉세드 디소듐 7수화물은 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Company)의 ALIMTA® 주사용 조성물의 활성 성분이다. 페메트렉세드 디소듐 7수화물은 하기 화학 구조를 갖는다:
페메트렉세드 및 페메트렉세드 디소듐의 다양한 제조 방법이 국제 특허 출원 공개 WO2001014379 및 WO1999016742와 같이, 기술분야에 기재되어 있다.
그러나, 페메트렉세드 염의 향상된 제조 방법에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 출원은 하기를 포함하는 페메트렉세드 염의 제조 방법을 제공한다:
a) 식 (II)의 화합물,
또는 그의 산 염(여기서 R1 및 R2의 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬기임)을, 10℃를 넘지 않는 온도에서 염기성 수용액과 반응시켜서 페메트렉세드 염을 포함하는 제1 혼합물을 얻는 단계;
b) 상기 제1 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계.
단계 b)는 하기를 포함할 수 있다:
b1) 유기 반 용매(organic anti-solvent)를 단계 a)의 제1 혼합물에 가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
b2) 상기 제2 혼합물의 pH를 약 6.5 내지 약 9.5의 범위로 조정하여 제3 혼합물을 형성하는 단계;
b3) 상기 제3 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계.
단계 b1)-b2)는 10℃를 넘지 않게, 보다 바람직하게는 5℃를 넘지 않게 수행될 수 있다.
바람직하게는, 단계 a)는 5℃를 넘지 않게 수행된다.
유기 반 용매는 임의의 적절한 유기 용매, 바람직하게는 물 혼합성 용매, 보다 바람직하게는 이소프로판올, 프로판올, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, THF, 및 이들의 조합에서 선택된 용매일 수 있다.
식 (II)의 화합물의 산 염은 하나 이상의 반대 음이온(counter anion)을 갖는 임의의 적절한 염일 수 있다. 예를 들어, 산 염은 p-TSA (p-톨루엔술폰산), 황산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 차인산염, 요오드화수소산염, 설팜산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 신남산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 만델산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 히푸르산염, 및 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 산 염은 p-TSA 염이다.
식 (II)에서 R1 및 R2의 각각은 바람직하게는 에틸기이다.
염기성 수용액은 바람직하게는 수산화나트륨 용액이다.
페메트렉세드 염은 바람직하게는 페메트렉세드 디소듐이다.
전술한 프로세스에 따라 얻어진 조(crude) 페메트렉세드 디소듐은 바람직하게는 15 내지 30℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20-25℃의 온도에서 추가로 재결정화될 수 있다.
단계 b)에서, 결과로 얻어진 용액의 pH는 바람직하게는 약 7.5 내지 약 8.5로 조정된다. 단계 b)에서 논의된 pH는, 바람직하게는 pH 조정 용액, 예를 들어, 적절한 용매, 바람직하게는 물 혼합성 용매, 보다 바람직하게는 이소프로판올, 프로판올, 물, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, THF, 및 아세톤에서 선택된 용매 중 염산에 의해, 보다 바람직하게는 pH 조정 수용액에 의해 조정된다.
본 발명이 특징으로 하는 다양한 신규한 특징들은 특히 상세한 설명의 일부를 형성하고 첨부된 특허청구범위에 나타내었다. 본 발명, 그 작동의 장점, 및 그것의 사용에 의해 얻어지는 특정의 목적을 더 잘 이해하기 위하여, 본 발명의 바람직한 구현예는, 예시하고 상세히 설명한 상세한 설명을 참조해야 한다.
하기 구현예는 추가적인 설명을 위해 제공되지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
전술한 바와 같이, 페메트렉세드 염은 식 (II)의 화합물 및 염기성 수용액 간의 반응으로부터 형성된다. 예를 들어, 페메트렉세드 염은 디소듐 염, 칼륨 염, 리튬 염, 또는 칼슘 염일 수 있다.
본 출원은, 페메트렉세드 디소듐 2.5 H2O 결정형으로 추가로 정제될 수 있는 조 페메트렉세드 디소듐의 제조 방법을 기재하고 있다. 본 발명의 구현예에 따라 전술한 제조 방법은, 저온에서 조 페메트렉세드 디소듐을 제공하기 위한 식 (II)의 가수분해 단계에 이어서 IPA를 가하는 단계, 및 염산을 가하여 pH를 조정하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 식 (II)에서, R1 및 R2의 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬기, 예컨대 에틸이고, 식 (II)의 화합물이 산 염, 예컨대 p-TSA 염이 되도록 X는 반대 음이온이고, n은 물의 수를 나타내며, 이는 통상적으로 2.5 내지 7.0의 범위이다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 구현예는 하기 장점을 갖는다:
1) WO2001014379 및 WO1999016742의 실온과 비교하여, 식 (II)의 화합물 또는 그의 염과 염기성 수용액의 반응은 바람직하게는 저온에서, 예를 들어 10℃를 넘지 않는 온도에서 수행된다. 아래에 나타낸 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 발명자들은, 저온에서 반응을 수행하는 것에 의해 불순물이 감소 또는 최소화될 수 있다는 것을 예측하지 못하게 발견하였다. 앞서 주목한 바와 같이, 반응 단계 후, 바람직하게는 pH를 조정하는 단계 및 반-용매를 가하는 단계 도중 저온이 유지된다.
2) 반 용매는 바람직하게는 pH 값을 조정하기 전에 가해진다. 본 발명자들은, 그렇게 하는 것에 의해, 조정 단계 전에 반 용매를 가하여 혼합물이 희석될 수 있고, 그에 따라 국소적 열 효과 및 불순물의 형성을 최소화한다는 것을 예측하지 못하게 발견하였다. 비교하여, WO2001014379는 반 용매를 가하기 전에 pH 값을 조정하는 것을 기재하고 있다.
3) 본 발명과 비교하여, 식 (II)의 화합물은 페메트렉세드 염(예를 들어, 6.5 내지 9.5의 pH에서)으로 전환될 수 있다. 비교하여, WO1999016472의 프로세스는 첫 번째로 페메트렉세드 유리 형태를 만들고(약 pH 3에서), 이어서 상기 유리 형태를 염으로 전환(약 6.5 내지 9.5의 pH에서)하는 것을 포함한다. 본 발명의 프로세스는 더 간단하고, 보다 편리하다.
4) 본 발명의 구현예에 따라, 조 페메트렉세드 염은 실온에서 결정화될 수 있고; 반면 WO2001014379에 따르면, 결정화는 약 70℃에서 수행된다. WO2001014379의 냉각, 가열, 및 pH 조정 단계는 본 발명의 구현예에 따르면 회피될 수 있다. 본 발명의 프로세스는 워크업 과정(workup procedures)을 세이브할 수 있고, 더 나은 불순물의 조절을 갖는다.
실시예
1. 조
페메트렉세드
디소듐의
제조
N-[4-2-(2-아미노-4, 7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 4-메틸벤젠술폰산 염 및 정제수(PPW) (약 10 kg)를 질소 하에서 적절한 용기에 채웠다. 반응기를 질소 하에서 NMT 10℃로 냉각하였다. 사전-냉각된 수산화나트륨 용액 (약 1.5 kg)/PPW (약 11.4 kg)을 가하고, 온도를 NMT 10℃로 유지하였다. 고체가 용해될 때까지 혼합물을 NMT 10℃에서 교반하였다. 사전-냉각된 이소프로판올(약 62.8 kg)을 가하고, 혼합물 온도를 NMT 5℃로 유지하였다. 사전-냉각된, 이소프로판올 중 1 N 염산을 가하여, NMT 5℃에서, pH를 6.5 내지 9.5, 바람직하게는 pH 7.5 내지 pH 8.5로 조정하였다. 혼합물을 실온(즉, 15-30℃, 바람직하게는 20-25℃)까지 데우고, 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올/PPW로 세척하였다. 습윤 케이크(wet cake)를 진공 건조하여 조 페메트렉세드 디소듐 (약 2.30 kg)을 얻었다.
실시예
2. 조
페메트렉세드
디소듐을
페메트렉세드
디소듐으로
정제
조 페메트렉세드 디소듐 (약 2.1 kg) 및 PPW (약 23.3 kg)를 15 내지 30℃에서 질소 하에서 적절한 용기에 채웠다. 이소프로판올(약 28.3 kg)을 혼탁점까지 서서히 가하고 교반하였다. 이소프로판올(약 55 kg 이하)을 채우고 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올/PPW로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 건조하여 페메트렉세드 디소듐 (약 1.9 kg) (90% 수율)을 얻었다.
Claims (15)
- 청구항 1에 있어서, 단계 b)는:
b1) 유기 반 용매(organic anti-solvent)를 단계 a)의 제1 혼합물에 가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
b2) 상기 제2 혼합물의 pH를 약 6.5 내지 약 9.5의 범위로 조정하여 제3 혼합물을 형성하는 단계;
b3) 상기 제3 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계
를 포함하는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법. - 청구항 2에 있어서, 단계 b1)-b2)는 10℃를 넘지 않는 온도에서 수행되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 2에 있어서, 단계 b1)-b2)는 5℃를 넘지 않는 온도에서 수행되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 단계 a)는 5℃를 넘지 않는 온도에서 수행되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 유기 반 용매는 이소프로판올, 프로판올, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, THF, 및 이들의 조합에서 선택된 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 산 염은 p-TSA, 황산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 차인산염, 요오드화수소산염, 설팜산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 신남산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 만델산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 히푸르산염, 또는 이들의 조합에서 선택된 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물의 p-TSA 염이 반응 단계에서 사용되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, R1 및 R2의 각각은 에틸기인 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 수용액은 수산화나트륨 용액인 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 페메트렉세드 염은 페메트렉세드 디소듐인 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 15 내지 30℃의 온도에서, 단계 b)로부터 분리된 페메트렉세드 염을 재결정화하는 단계를 더 포함하는, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 12에 있어서, 재결정화는 물 및 유기 반 용매 중에서 수행되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
- 청구항 14에 있어서, 단계 a)-c)는 10℃를 넘지 않는 온도에서 수행되는 것인, 식 (III)의 화합물의 제조 방법.
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