JP6158811B2 - ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法 - Google Patents
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形、及びその製造方法に関する。
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１）は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、血清尿酸値を低下させる薬剤として知られている（特許文献１）。
上記化合物（１）の製造方法としては、例えば、イソニコチン酸メチルＮ−オキシドをＲｅｉｓｓｅｒｔ Ｈｅｎｚｅ反応により２−シアノイソニコチン酸メチルとし、次にこれをヒドラジドとし、これを４−シアノピリジンと縮合させる方法（特許文献１、実施例１２）、およびイソニコチン酸Ｎ−オキシドからヒドラジドを得た後、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ Ｈｅｎｚｅ反応によりシアノ基導入後、４−シアノピリジンと縮合させる方法が知られている（特許文献１、実施例３９）。また、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドを出発原料とし、イソニコチン酸ヒドラジドと縮合させてトリアゾール環構築後、環を保護し（特許文献２）又は保護せずに（特許文献３）、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ Ｈｅｎｚｅ反応によりシアノ基を導入して化合物（１）を得る方法も報告されている。
結晶多形とは、同一化学組成で同一分子でありながら、結晶中における分子配列が異なり、異なる結晶状態のものである。そのような結晶多形をもつ医薬化合物は、その物理化学的な性質の違いにより、薬理活性、溶解性、バイオアベイラビリティー、安定性等に影響を及ぼすことが知られている。したがって、医薬として有用な化合物に結晶多形が存在する場合には、これら結晶多形の中から有用性の高い結晶形の化合物を製造する事が望ましい。
しかしながら、上記特許文献には４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルに関する結晶多形の存在については何ら記載されておらず、これら製造方法は、収量および化学的な純度の向上を目的とする製造方法の開示であり、結晶学的な面についての記載は全くない。
したがって、本発明の課題は、これまで結晶多形の存在が明らかとなっていなかった４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルより、医薬として有用な新規結晶形およびその製造方法を提供することにある。
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのフリー体を、酸で塩とした後、塩基処理後、酸で中和することによりＩ型結晶を得ることができることを見出した。また、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのフリー体を、有機溶媒にて再結晶することによりII型結晶を得ることができることを見出した。さらに４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのフリー体を、加湿条件下保存することにより、水和物を得ることができることを見出した。
すなわち、本発明は、次の［１］〜［９］を提供するものである。
［１］粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的なピークを有する４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのＩ型結晶。
［２］粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的なピークを有する４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのII型結晶。
［３］粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）の値が８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的なピークを有する４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの水和物。
［４］４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの酸塩を塩基で処理し、次いで酸で中和することを特徴とする、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのＩ型結晶の製造方法。
［５］４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを有機溶媒で再結晶することを特徴とする、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのII型結晶の製造方法。
［６］４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを加湿条件下に保存することを特徴とする、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの水和物の製造方法。
［７］［１］記載のＩ型結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［８］［２］記載のII型結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［９］［３］記載の水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［１］粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的なピークを有する４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのＩ型結晶。
［２］粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的なピークを有する４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのII型結晶。
［３］粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）の値が８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的なピークを有する４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの水和物。
［４］４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの酸塩を塩基で処理し、次いで酸で中和することを特徴とする、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのＩ型結晶の製造方法。
［５］４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを有機溶媒で再結晶することを特徴とする、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのII型結晶の製造方法。
［６］４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを加湿条件下に保存することを特徴とする、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの水和物の製造方法。
［７］［１］記載のＩ型結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［８］［２］記載のII型結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［９］［３］記載の水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
本発明により、医薬として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのＩ型、II型結晶又は水和物を提供できる。
また、本発明により、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルより、結晶形Ｉ型、II型結晶又は水和物を分別して製造する方法を提供することができる。
特にＩ型結晶は、工業的優位性、溶解性及び結晶形としての安定性の観点から、他の結晶形より有用である。
以下、本発明を具体的に説明する。
Ｉ型結晶は４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（以下、化合物（１）という）の酸塩を塩基で処理し、次いで酸で中和することにより得られる。
化合物（１）の酸塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。これらの酸塩は、前記特許文献１〜３に記載の方法によって製造できる。
化合物（１）の酸塩を塩基で処理するには、塩基を溶媒に溶解し、これに化合物（1）の酸塩を添加するのが好ましい。化合物（１）の酸塩を溶かす溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブチルアルコール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、エチレングリコール等のプロトン性溶媒が挙げられる。これら溶媒は任意の割合で混合溶媒として使用することもできる。好ましくは水−アルコール混合溶媒であり、より好ましくは水：エタノール＝３：１〜１０：１である混合溶媒である。
上記溶媒の使用量、温度等は特に限定されないが、化合物（１）の酸塩を溶解させるのに十分な量、温度等であればよい。
化合物（１）の酸塩の処理に用いる塩基としては、化合物（１）の酸塩の溶液を弱塩基性にすることができる塩基であればよい。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン等が挙げられるが、炭酸カリウム、リン酸三カリウムが好ましい。
これらの塩基の使用量は、化合物（１）の酸塩１モルに対して２〜５モルが好ましく、２〜４モルがより好ましい。
これらの塩基の使用量は、化合物（１）の酸塩１モルに対して２〜５モルが好ましく、２〜４モルがより好ましい。
塩基で処理された溶液を中和するための酸としては、クエン酸、塩酸、硫酸、リン酸等が使用できるが、塩酸が好ましい。
酸による中和において、反応温度については特に限定されないが、好ましくは−１０℃から３０℃であり、より好ましくは２０〜３０℃である。
酸の中和により化合物（１）のＩ型結晶が析出するので、例えば加温下に減圧乾燥すれば化合物（１）のＩ型結晶が得られる。
II型結晶は化合物（１）を、有機溶媒にて再結晶を行うことにより得ることができる。再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブチルアルコール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキド、酢酸エチル、エーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられ、これら１種又は複数種を組み合わせて使用することができる。上記再結晶溶媒として好ましくはアミド系溶媒であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。再結晶操作は、６０〜１６０℃、好ましくは１２０〜１５０℃にて化合物（１）を溶解した後、１５〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃に溶解液を冷却することにより行うことができる。
化合物（１）の水和物は、化合物（１）を高温度条件下、例えば２０〜３０℃、８５％〜９７％相対湿度の条件で保存することにより得ることができる。保存時間は、１０日以上であればよい。
上記により得られた化合物（１）Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的な回折ピークを有し、その粉末Ｘ線回折スペクトルは、図１に示すパターンを有する。
また、ＤＳＣにおいて、図４に示す３２７℃付近での吸熱パターンを示す。
また、ＤＳＣにおいて、図４に示す３２７℃付近での吸熱パターンを示す。
化合物（１）のII型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的な回折ピークを有し、その粉末Ｘ線回折スペクトルは、図２に示すパターンを有する。
また、ＤＳＣにおいて、図５及び６に示す２７３℃及び３２７℃付近での吸熱パターンを示す。
また、ＤＳＣにおいて、図５及び６に示す２７３℃及び３２７℃付近での吸熱パターンを示す。
化合物（１）の水和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的な回折ピークを有し、その粉末Ｘ線回折スペクトルは、図３に示すパターンを有する。
また、ＤＳＣにおいて、図７に示す１０７℃及び３２７℃付近での吸熱パターンを示す。
化合物（１）の水和物としては、１水和物が好ましい。
また、ＤＳＣにおいて、図７に示す１０７℃及び３２７℃付近での吸熱パターンを示す。
化合物（１）の水和物としては、１水和物が好ましい。
本発明にいう粉末Ｘ線回折スペクトルとは、Ｍｉｎｉ Ｆｌｅｘ（株式会社リガク）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
Ｘ線光源：Ｃｕ
ゴニオメータ：縦型
発散スリット：Ｖａｒｉａｂｌｅ
散乱スリット：４．２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
走査モード：連続
スキャンスピード：２°／分
スキャンステップ：０．０２°
走査軸：θ／２θ
走査範囲：３〜６０°
Ｘ線光源：Ｃｕ
ゴニオメータ：縦型
発散スリット：Ｖａｒｉａｂｌｅ
散乱スリット：４．２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
走査モード：連続
スキャンスピード：２°／分
スキャンステップ：０．０２°
走査軸：θ／２θ
走査範囲：３〜６０°
ＤＳＣにおける吸熱ピークは、ＤＳＣ２２０Ｕ（セイコーインスツルメンツ株式会社）を用いて以下の条件で測定される吸熱ピークをいう。
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：窒素
測定温度範囲：３０〜４００℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：窒素
測定温度範囲：３０〜４００℃
さらに、粉末Ｘ線回折スペクトル、ＤＳＣ等の物性データは結晶成長の方向、粒子径の大きさ等、測定条件により若干の変化は起こり得るものである。本発明の結晶形は明細書記載の物性データにより特定されるべきであるが、上述のとおり、厳密に解されるべきではなく、各物性データの若干の変化、例えばＸ線回折における±０．５度はその許容範囲内のものであり、本発明の権利範囲に包含されるべきである。
本発明の化合物（１）の結晶のうち、Ｉ型結晶は水溶性が良好であること、及び熱安定性に優れていることから、Ｉ型結晶が特に好ましい。
また、本発明の化合物（１）の結晶は、水溶性及び熱安定性が良好であることから、薬学的に許容される担体と併用して種々の形態の医薬組成物とすることができる。そのような医薬組成物としては、固形製剤が好ましく、特に経口用固形製剤が好ましい。
経口用固形製剤を調製する場合は、化合物（１）の結晶に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、コーティング剤、湿潤剤、糖衣剤、防腐剤、保存剤、抗酸化剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
本発明の医薬組成物は、尿酸値低下剤、痛風予防治療剤として有用である。
経口用固形製剤を調製する場合は、化合物（１）の結晶に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、コーティング剤、湿潤剤、糖衣剤、防腐剤、保存剤、抗酸化剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
本発明の医薬組成物は、尿酸値低下剤、痛風予防治療剤として有用である。
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例における略号の意味は下記のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＤＭＳＯ−ｄ6：重水素化ジメチルスルホキシド、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｓ：シングレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｍ：マルチプレット。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＤＭＳＯ−ｄ6：重水素化ジメチルスルホキシド、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｓ：シングレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｍ：マルチプレット。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。
実施例１：４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
水：２−ブタノール＝１０：１の混合溶液５５ｍＬにｐ−トルエンスルホン酸一水和物６．６２ｇを加えた後、８０℃で４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル７．８５ｇを加え、同温で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ取し、水：２−ブタノール＝１０：１の混合溶液４０ｍＬで洗浄した。得られた結晶を８０℃で１０時間減圧乾燥し、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩１２．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８，１．６２Ｈｚ），８．３２−８．３５（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．９４−８．９８（ｍ，３Ｈ）
水：２−ブタノール＝１０：１の混合溶液５５ｍＬにｐ−トルエンスルホン酸一水和物６．６２ｇを加えた後、８０℃で４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル７．８５ｇを加え、同温で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ取し、水：２−ブタノール＝１０：１の混合溶液４０ｍＬで洗浄した。得られた結晶を８０℃で１０時間減圧乾燥し、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩１２．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８，１．６２Ｈｚ），８．３２−８．３５（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．９４−８．９８（ｍ，３Ｈ）
実施例２：Ｉ型結晶の調製法
水：エタノール＝９：１の混合溶液８０ｍＬに炭酸カリウム８．２２ｇ、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩１０．０ｇを溶解した。２０℃で６Ｍ塩酸１５ｍＬを加え５時間撹拌し、析出した結晶をろ取した後、水１００ｍＬで洗浄した。８０℃で２３時間減圧乾燥し、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル５．７８ｇを得た。得られた結晶は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターン及び図４に示すＤＳＣを有し、Ｉ型結晶であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，５．１３，１．０８Ｈｚ）
融点：３２７℃
水：エタノール＝９：１の混合溶液８０ｍＬに炭酸カリウム８．２２ｇ、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩１０．０ｇを溶解した。２０℃で６Ｍ塩酸１５ｍＬを加え５時間撹拌し、析出した結晶をろ取した後、水１００ｍＬで洗浄した。８０℃で２３時間減圧乾燥し、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル５．７８ｇを得た。得られた結晶は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターン及び図４に示すＤＳＣを有し、Ｉ型結晶であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，５．１３，１．０８Ｈｚ）
融点：３２７℃
実施例３：II型結晶の調製法
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル４０．０ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬを加え、１５０℃で２５分撹拌した。溶解液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ取し、結晶を水２００ｍＬで２回洗浄後、８０℃で終夜減圧乾燥し４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル３０．４ｇを得た。得られた結晶は、図２に示す粉末Ｘ線回折パターン及び図５に示すＤＳＣを有し、II型結晶であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，５．１３，１．０８Ｈｚ）
融点：３２７℃
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル４０．０ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬを加え、１５０℃で２５分撹拌した。溶解液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ取し、結晶を水２００ｍＬで２回洗浄後、８０℃で終夜減圧乾燥し４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル３０．４ｇを得た。得られた結晶は、図２に示す粉末Ｘ線回折パターン及び図５に示すＤＳＣを有し、II型結晶であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，５．１３，１．０８Ｈｚ）
融点：３２７℃
実施例４：水和物の調製法
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル約２ｇを、２５℃、９７％相対湿度の条件で１４日間保存した。得られた結晶は図３に示す粉末Ｘ線回折パターン及び図７に示すＤＳＣを有し、水和物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，５．１３，１．０８Ｈｚ）
融点：３２７℃
４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル約２ｇを、２５℃、９７％相対湿度の条件で１４日間保存した。得られた結晶は図３に示す粉末Ｘ線回折パターン及び図７に示すＤＳＣを有し、水和物であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，５．１３，１．０８Ｈｚ）
融点：３２７℃
試験例：結晶形による溶解性試験
Ｉ型結晶、II型結晶、および水和物の水に対する溶解性は、各試料の飽和溶液濃度を、吸光度測定法により算出した。結果を図８に示す。Ｉ型結晶の水に対する溶解度は６．２μｇ／ｍＬであるのに対し、II型結晶は４．２μｇ／ｍＬ、水和物は１．９μｇ／ｍＬであった。
図８より、Ｉ型結晶及びII型結晶の水溶性が良好であり、特にＩ型結晶の水溶性は良好である。
Ｉ型結晶、II型結晶、および水和物の水に対する溶解性は、各試料の飽和溶液濃度を、吸光度測定法により算出した。結果を図８に示す。Ｉ型結晶の水に対する溶解度は６．２μｇ／ｍＬであるのに対し、II型結晶は４．２μｇ／ｍＬ、水和物は１．９μｇ／ｍＬであった。
図８より、Ｉ型結晶及びII型結晶の水溶性が良好であり、特にＩ型結晶の水溶性は良好である。
Claims (3)
- 粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度に特徴的なピークを有し、ＤＳＣにおける吸熱ピークを３２７℃のみに有する４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのＩ型結晶。
- ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの酸塩を塩基で処理し、次いで酸で中和することを特徴とする、請求項１記載の４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルのＩ型結晶の製造方法。
- 請求項１記載のＩ型結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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