CN105130958B

CN105130958B - 5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的制备工艺

Info

Publication number: CN105130958B
Application number: CN201510542012.1A
Authority: CN
Inventors: 张颖; 宋柱文; 朱玉正; 高国锐; 王瑞林
Original assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-08-31
Filing date: 2015-08-31
Publication date: 2017-10-31
Anticipated expiration: 2035-08-31
Also published as: CN105130958A

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体公开了一种5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑(托匹司他)的制备工艺，其特征在于采用化合物II异烟酸甲酯为起始原料和三氯氧磷、N,N‑二甲基甲酰胺、碘单质、28％氨水通过一锅法合成化合物III 2‑氰基异烟酸甲酯，再合成化合物IV 2‑氰基异烟酰肼，然后化合物IV2‑氰基异烟酰肼同4‑氰基吡啶缩合制备托匹司他粗品Ia，粗品Ia通过与对甲苯磺酸成盐后，形成托匹司他对甲苯磺酸盐Ib，最后脱盐精制得到托匹司他成品I。本发明减少反应步骤，提高成品收率，且反应过程毒性低，对环境影响小，反应路线短，极大的降低了成本，产品纯度大于99.7％，单杂小于0.1％，符合标准要求。

Description

5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑(托匹司他)的制备工艺。

技术背景

托匹司他(Topiroxostat，CAS：577778-58-6)，化学名称：5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，英文名称：4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile，其化学结构式如下：

该药品由日本富士制药工业株式会社研发，具有选择性和可逆性地抑制黄嘌呤氧化还原酶，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可降低血清尿酸水平；该药于2004年开始进行临床试验，Ⅰ期及Ⅱ期临床试由日本富士制药工业株式会社进行，Ⅲ期临床由日本三和化学工业株式会社与富士制药工业株式会社共同进行，结果显示：本品在826例痛风及高尿酸血症患者的给药试验中确定了其有效性及安全性，并于2013年6月以适应症(痛风、高尿酸血症)被批准生产销售。

目前关于托匹司他的制备已报道的几种合成方法，如下：

专利CN1561340A中公开了异烟酸酸甲酯-N-氧化物经由Reissert Henze反应制成2-氰基异烟酸甲酯，继而将其制成酰肼，最后使其与4-氰基吡啶缩合的方法制备成托匹司他(实施例12)，具体制备工艺为：

本专利中公开的第二种制备工艺为：由异烟酸N-氧化物获得酰肼后，经由Reissert Henze反应导入氰基，再与4-氰基吡啶缩合的方法(实施例39)，具体反应路线为：

同时，中国专利CN1826335A也公开了以4-氰基吡啶N-氧化物为起始原料，与异烟酰肼缩合形成三氮唑后，经由Reissert Henze反应导入氰基获得化合物的方法，具体反应路线为：

上述三种方法共同特点是通过Reissert Henze反应导入氰基，但是该反应中使用的反应物三甲基硅氰是剧毒化合物，并且价格昂贵，操作危险性高，对环境污染较大。

专利CN104151297A公开了由异烟酸甲酯-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基异烟酸甲酯，经肼解得到2-氰基异烟肼，最后与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，此方法中采用氰化物：氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化铜同样为剧毒反应试剂，操作危险性高，而且对环境污染较大，反应路线如下：

为避免上述三甲基硅氰剧毒化合物和剧毒金属氰化物的应用，专利CN103724329A报道以异烟酸甲酯为原料，酰胺化后，脱水形成氰基，避免使用剧毒的氰化物，但酰胺化反应工艺繁琐，对生产设备要求较高，且收率较低，增加了生产成本，具体反应路线为：

综上所述，现阶段托匹司他化合物中氰基的引入方法主要有两种：其一，以吡啶氮氧化物为反应底物，利用氰化试剂引入氰基，此方法较为简便但要使用剧毒氰化物，对于生产操作及废液后处理要求较高，存在较大安全隐患；其二，采用酰胺法上氰基，安全性较高，但此方法操作繁琐，实验过程中要用到大量的甲酰胺和浓硫酸，对设备要求高，且后处理过程较为繁琐；另外产率较低，最终得到目标化合物2-氰基异烟酸甲酯产率只有30％。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种新的托匹司他制备方法。该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本低、纯度高，适合工业化生产。

本发明的技术方案包括以下步骤:

(1)化合物Ⅱ异烟酸甲酯在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺的条件下，形成过渡态，再加入碘单质和28％氨水继续反应，通过一锅法制备化合物III 2-氰基异烟酸甲酯；

(2)化合物III 2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到化合物IV 2-氰基异烟酰肼；

(3)化合物IV 2-氰基异烟酰肼在甲醇钠溶液下同4-氰基吡啶缩合，合成托匹司他粗品Ia；

(4)托匹司他粗品Ia与对甲苯磺酸一水合物成盐形成Ib；

(5)脱盐精制得化合物I，即托匹司他成品。

其合成路线如下所示：

其中步骤(1)的反应过程为：将化合物Ⅱ加入到0-5℃三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺的混合体系中，0-40℃反应3-6小时，再向体系中加入碘单质和28％氨水，20-25℃条件下反应3-4小时，从反应物中分离收集化合物III。

步骤(1)中所用化合物的摩尔比为：异烟酸甲酯：三氯氧磷：N,N-二甲基甲酰胺：碘单质：28％氨水＝1:1.0-1.1:4.0-6.0:1.1-2.0:10-15。优选比例为：1:1.1:4:2:15。

所述步骤(2)的反应过程为：将化合物III加到甲醇、乙醇、四氢呋喃任意一种的溶剂中，再加入水合肼，0-25℃反应1-4小时；优选溶剂为甲醇，20-25℃下反应1小时；其中化合物III和水合肼的摩尔为：1:1.5。

所述步骤(3)的反应过程为：先将4-氰基吡啶溶解在醇类溶剂中，加入甲醇钠，20-25℃下反应2-4小时，再加入化合物IV，回流反应14-30小时，反应完后冷却到20-25℃，过滤，得到1a；所述的醇类是指甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选4-氰基吡啶溶解异丙醇中；其中甲醇钠用量为化合物IV投料量的1-2当量，化合物IV和4-氰基吡啶的摩尔比为1：1。

所述步骤4)中将Ia和对甲苯磺酸按照摩尔比为：1:1.1的量加入到水和醇体积比例为10:1的混合溶剂中，加热到80℃溶清，反应1h后冷却至20-25℃析晶，过滤得到Ib。上述的醇类为甲醇、乙醇、2-丁醇中的一种，优选2-丁醇。

所述步骤5)中Ib加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌均匀后20-25℃下加入碳酸氢钠水溶液，Ib与碳酸氢钠的摩尔比为：1:1.5，搅拌析晶2小时，过滤，得化合物I。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

1)本发明中得到的2-氰基异烟酸甲酯，直接采用一锅法合成，简化了工艺路线和生产操作，大大缩短工艺耗时，并且所用试剂廉价易得，毒性和对环境的压力较小，工艺操作稳定简单，产率高。

2)托匹司他合成过程中，经精制处理后，可以得到性质稳定、性状优良、纯度符合日本药典的要求；本发明的制备方法，成本较低，操作简便，收率较高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不作为对本发明的限定。

实施例1：化合物III的制备方法

方法一：将化合物II(137.0g，1.0mol),加到冷却0-5℃的三氯氧磷(137g，1.0mol)和N,N-二甲基甲酰胺(292g，4.0mol)的混合溶液中，保持0-5℃搅拌反应6小时。反应结束后，将I₂(279.4g，1.1mol)和28％氨水(674ml，10mol)加入到反应液中，20-25℃下继续搅拌反应3小时。反应液倒入饱和亚硫酸钠的水溶液中，二氯甲烷萃取，分离有机相无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25℃析晶2小时，过滤，干燥，得白色针状结晶，66.7g，收率：41.2％

方法二：将化合物II(137.0g，1.0mol),加到冷却0-5℃的三氯氧磷(150.7g，1.1mol)和N,N-二甲基甲酰胺(292.0g，4.0mol)的混合溶液中，自然升温至20-25℃搅拌反应3小时。反应结束后，将I₂(508.0g，2.0mol)和28％氨水(1011.9ml，15mol)加入到反应液中，20-25℃下继续搅拌反应3h。反应液倒入饱和亚硫酸钠的水溶液中，二氯甲烷萃取，分离有机相无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25℃析晶2小时，过滤，干燥，得白色针状结晶，84.2g，收率：52.9％

方法三：将化合物II(137.0g，1.0mol),加到冷却0-5℃的三氯氧磷(150.7g，1.1mol)和N,N-二甲基甲酰胺(365.0g，5.0mol)的混合溶液中，升温40℃搅拌反应3h。反应结束后，将I₂(508.0g，2.0mol)和28％氨水(1011.9ml，15mol)加入到反应液中，20-25℃下继续搅拌反应6小时。反应液倒入饱和亚硫酸钠的水溶液中，二氯甲烷萃取，分离有机相无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25℃析晶2小时，过滤，干燥，得白色针状结晶，78.9g，收率：48.7％

实施例2：化合物IV的制备方法

方法一：分别加入化合物III(64.8g，0.4mol)和甲醇(650ml)，搅拌均匀后，再加入80％水合肼(37.5g，0.6mol)，加完后反应体系显黄色浑悬液，20-25℃条件下搅拌反应2小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，过滤，用30ml冰甲醇清洗，干燥，得到31.2g，淡黄色固体，收率：48.1％

方法二：分别加入化合物III(64.8g，0.4mol)和甲醇(650ml)，搅拌均匀后，再加入80％水合肼(37.5g，0.6mol)，加完后反应体系显黄色浑悬液，0℃搅拌反应4小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，过滤，用20ml冰甲醇清洗，干燥，得到26.2g，淡黄色固体，收率：40.5％

方法三：分别加入化合物III(64.8g，0.4mol)和乙醇(650ml)，搅拌均匀后，再加入80％水合肼(37.5g，0.6mol)，加完后反应体系显黄色浑悬液，20-25℃条件下搅拌反应2小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，过滤，用30ml冰乙醇清洗，干燥，得到29.7g，淡黄色固体，收率：45.8％

方法四：分别加入化合物III(64.8g，0.4mol)和四氢呋喃(650ml)，搅拌均匀后，再加入80％水合肼(37.5g，0.6mol)，加完后反应体系显黄色浑悬液，20-25℃条件下搅拌反应2小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，过滤，用30ml冰四氢呋喃清洗，干燥，得到25.5g，淡黄色固体，收率：39.3％

方法五：分别加入化合物III(64.8g，0.4mol)和甲醇(650ml)，搅拌均匀后，再加入80％水合肼(37.5g，0.6mol)，加完后反应体系溶清，20-25℃条件下搅拌反应1小时，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，加水稀释后，二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取，收集有机相干燥，过滤，蒸干，得到40.9g，淡黄色固体，收率：63.2％

实施例3：粗品的制备方法

方法一：加入原料4-氰基吡啶(20.8g,0.2mol)，溶于350ml甲醇中，20-25℃下加入27％甲醇钠的甲醇溶液(40g,0.2mol)，反应液于20-25℃搅拌2小时，此过程中反应液为澄清透明溶液。向此反应液中加入化合物IV(32.4g,0.2mol)，随后加热回流，2-氰基异烟酰肼逐渐溶解，加热回流14小时，析出大量固体，反应完毕，搅拌下冷却至20-25℃，固体过滤，滤饼用150ml甲醇洗涤两次，干燥，得黄色固体30.0g，收率60.5％。

方法二：加入原料4-氰基吡啶(20.8g,0.2mol)，溶于350ml乙醇中，20-25℃下加入27％甲醇钠的甲醇溶液(40g,0.4mol)，反应液于20-25℃搅拌4h，此过程中反应液为澄清透明溶液。向此反应液中加入化合物IV(32.4g,0.2mol)，随后加热回流，2-氰基异烟酰肼逐渐溶解，加热回流20小时，析出大量固体，反应完毕，搅拌下冷却至20-25℃，固体过滤，滤饼用150ml乙醇洗涤两次，干燥，得黄色固体32.6g，收率65.8％

方法三：加入原料4-氰基吡啶(20.8g,0.2mol)，溶于350ml异丙醇中，20-25℃下加入27％甲醇钠的甲醇溶液(40g,0.2mol)，反应液于20-25℃搅拌3h，此过程中反应液为澄清透明溶液。向此反应液中加入化合物IV(32.4g,0.2mol)，随后加热回流，2-氰基异烟酰肼逐渐溶解，加热回流30小时，析出大量固体，反应完毕，搅拌下冷却至20-25℃，固体过滤，滤饼用150ml异丙醇洗涤两次，干燥，得黄色固体42.8g，收率86.4％

方法四：加入原料4-氰基吡啶(20.8g,0.2mol)，溶于350ml甲醇中，20-25℃下加入27％甲醇钠的甲醇溶液(40g,0.3mol)，反应液于20-25℃搅拌3小时，此过程中反应液为澄清透明溶液。向此反应液中加入化合物IV(32.4g,0.2mol)，随后加热回流，2-氰基异烟酰肼逐渐溶解，加热回流30h，析出大量固体，反应完毕，搅拌下冷却至20-25℃，固体过滤，滤饼用150ml甲醇洗涤两次，干燥，得黄色固体27.4g，收率55.2％。

实施例4：对甲苯磺酸盐的制备方法

方法一：水：2-丁醇＝10:1的混合溶液700mL中加入对甲苯磺酸-水合物(84.2g，0.44mol)后，加热至80℃下添加托匹司他粗品(100g，0.4mol)，在相同温度下搅拌1小时，冷却至20-25℃后，滤取析出得晶体，利用水:2-丁醇＝10:1 的混合溶液200mL进行清洗。干燥，得淡黄色固体，147.3g，产率；87.7％

方法二：水：乙醇＝10:1的混合溶液700mL中加入对甲苯磺酸-水合物(84.2g，0.44mol)后，加热至80℃下添加托匹司他粗品(100g，0.4mol)，在相同温度下搅拌1小时，冷却至20-25℃后，滤取析出得晶体，利用水:乙醇＝10:1的混合溶液200mL进行清洗。干燥，得淡黄色固体，121.8g，产率；72.5％

方法三：水：甲醇＝10:1的混合溶液700mL中加入对甲苯磺酸-水合物(84.2g，0.44mol)后，加热至80℃下添加托匹司他粗品(100g，0.4mol)，在相同温度下搅拌1小时，冷却至20-25℃后，滤取析出得晶体，利用水:甲醇＝10:1的混合溶液200mL进行清洗。干燥，得淡黄色固体，110.0g，产率；65.5％

实施例5：化合物I的制备方法

托匹司他对甲苯磺酸(92.5g，0.22mol)加入水：乙醇＝1:1的混合溶液1850mL，搅拌均匀后，20-25℃下滴加925ml碳酸氢钠(27.7g，0.33mol)水溶液，滴完后，20-25℃搅拌析晶2小时，滤取析出得晶体，分别用150ml水和150ml乙醇进行清洗。干燥，类白色固体，49.3g，产率：90.3％，产品纯度大于99.7％，单杂小于0.1％，符合标准要求。

Claims

1.(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(2)化合物III 2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到化合物IV2-氰基异烟酰肼；

(3)化合物IV2-氰基异烟酰肼在甲醇钠溶液下同4-氰基吡啶缩合，合成托匹司他粗品Ia；

(4)托匹司他粗品Ia与对甲苯磺酸一水合物成盐形成Ib；

(5)脱盐精制得化合物I，即托匹司他成品；

其合成路线如下所示：

所述步骤(1)的反应过程为：将化合物Ⅱ加入到0-5℃三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺的混合体系中，0-40℃反应3-6小时，再向体系中加入碘单质和28％氨水，20-25℃条件下反应3-4小时，从反应物中分离收集化合物III；

所述步骤(1)所用化合物的摩尔比为：异烟酸甲酯：三氯氧磷：N,N-二甲基甲酰胺：碘单质：28％氨水＝1:1.0-1.1:4.0-6.0:1.1-2.0:10-15。

2.根据权利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺，其特征在于，步骤(1)所用化合物的摩尔比为异烟酸甲酯：三氯氧磷：N,N-二甲基甲酰胺：碘单质：28％氨水＝1:1.1:4:2:15。

3.根据权利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺，其特征在于，步骤(2)的反应过程为：将化合物III加到甲醇、乙醇、四氢呋喃任意一种的溶剂中，再加入水合肼，0-25℃反应1-4小时。

4.根据权利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺，其特征在于，步骤(2)所用化合物III和水合肼的摩尔为：1:1.5，溶剂为甲醇，在20-25℃下反应1小时。

5.根据权利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺，其特征在于，步骤(3)的反应过程为：先将4-氰基吡啶溶解在醇类溶剂中，加入甲醇钠，20-25℃下反应2-4小时，再加入化合物IV，回流反应14-30小时，反应完后冷却到20-25℃，过滤，得到1a；所述的醇类是指甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；甲醇钠用量为化合物IV投料量的1-2当量。

6.根据权利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺，其特征在于，步骤4)中将Ia和对甲苯磺酸一水合物按照摩尔比为：1:1.1，加入体积比例为10:1的水和醇的混合溶剂中，加热到80℃溶清，反应1h后冷却至20-25℃析晶，过滤得到Ib。

7.根据权利要求6所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺，其特征在于，步骤4)中所述的醇为甲醇、乙醇、2-丁醇中的一种。

8.根据权利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺，其特征在于，步骤5)中Ib加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌均匀后20-25℃下加入碳酸氢钠水溶液，Ib与碳酸氢钠的摩尔比为：1:1.5，搅拌析晶2小时，过滤，得化合物I。