CN106045979A - 一锅法合成托匹司他的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一锅法合成托匹司他的方法，2‑氰基异烟酸甲酯溶于溶剂中，与水合肼反应生成中间体2‑氰基异烟肼，然后在同一反应器中加入碱反应，再加入4‑氰基吡啶成环，最后纯化，得到托匹司他。本发明方法工艺流程短，操作简单，原料利用率高，生产成本低，具有更好的生产和实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成托匹司他的方法；尤其涉及一种一锅法合成托匹司他的方法。
背景技术
托匹司他是由日本富士药品株式会社和三和化学共同研发的新一代抗高尿血酸和痛风的药物。托匹司他为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，抑制尿酸的生成，于2013年8月在日本上市。相对于目前临床应用的抗痛风症药物秋水仙碱、非甾体类抗炎药等，托匹司他具有降低尿酸作用强、不良反应少、安全性好等优点。
托匹司他(topiroxostat)，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)—3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，其结构如下：
WO2003064410中描述了托匹司他的制备方法，以2-氰基异烟酸甲酯为原料与水合肼反应生成2-氰基异烟酸酰肼，所得中间体与4-氰基吡啶缩合成环得到托匹司他，上述方法分两步进行合成托匹司他操作繁琐，且中间体2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应易于水解，使得2-氰基异烟酸甲酯的提纯方法繁琐，限制了其工业化应用。
2014年庄妍等以异烟酸甲酯N-氧化物为原料通过氰化，肼解，缩合成环得到托匹司他，该方法与JP017825所述方法并无太大创新点，且后处理不明确，操作繁琐。
综上所述：探索一条成本低，操作简便，反应条件温和，易于现实工业化生产的托匹司他合成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的为了改进现有技术的不足而提供的一种经济的，适合大规模生产的一锅法合成托匹司他的方法。
本发明的技术方案为：一锅法合成托匹司他的方法，其反应式为：
其具体步骤如下：2-氰基异烟酸甲酯溶于溶剂后控制温度(一般0℃～室温)，加入水合肼进行肼解反应，生成2-氰基异烟肼；然后再在同一反应器中加入碱反应，最后加入4-氰基吡啶成环反应，经纯化后得托匹司他。
优选上述溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。所用溶剂的量均以溶解反应物即可。
优选上述的肼解反应的温度为10～40℃，反应时间为1～4h。
优选所述的碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾。
优选加入碱反应的时间20～30min。
优选上述2-氰基异烟酸甲酯、水合肼、碱、4-氰基吡啶的摩尔比为是1：(1～3)：(0.1～0.5)：(1～1.5)。
优选上述的成环反应的温度为60～80℃，反应时间为2～10h。反应时间随温度的增加而减少。
有益效果：
本发明通过改变投料顺序：用2-氰基异烟酸甲酯，与水合肼反应生成，2-氰基异烟酸酰肼，该步骤操作简单，反应收率高，所得中间体不经纯化直接与4-氰基吡啶在碱性条件下加热反应，反应结束后直接抽滤，得淡黄色固体，溶剂洗涤，即得产物托匹司他。与现有工艺相比，本发明方法工艺流程短，操作简单，原料利用率高，生产成本低，具有更好的生产和实用价值。
附图说明
图1为实施例1所制备的托匹司他的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
实施例1：
将2-氰基异烟酸甲酯加入(487.1g，3mol)溶于1L乙醇中于反应器中，室温搅拌，滴加水合肼(187.9g，3mol)，然后升温至40℃搅拌4h，TLC检测反应(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，反应完毕。再加入甲醇钠(28g，0.5mol)，搅拌20min至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(312.33g，3mol)，80℃反应10h，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)，反应结束后，冷却常温析晶，将析出固体过滤，用500ml乙醇清洗后，真空干燥得淡黄色粉末状产物托匹司他405.5g，产率63％。mp：323.5～325.7℃。ESI-MS(m/z):249[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.41(s,1H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.79(d,J＝5.9Hz,2H),8.53(s,1H),8.31(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H).所制备的托匹司他的核磁共振氢谱如图1所示。
实施例2
将2-氰基异烟酸甲酯加入(487.1g，3mol)溶于1L甲醇于反应器中，O℃搅拌，滴加水合肼(187.9g，3mol)，然后升温至10℃搅拌1h，TLC检测反应(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，反应完毕。再加入碳酸钾(207g，1.5mol)，搅拌20min至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(312.33g，3mol)，80℃反应2h，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)，反应结束后，冷却常温析晶，将析出固体过滤，用500ml甲醇清洗后，真空干燥得淡黄色粉末状产物托匹司他399.8g，产率62.1％。mp：323.8～326.7℃。ESI-MS(m/z):249[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.41(s,1H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.79(d,J＝5.9Hz,2H),8.53(s,1H),8.31(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H)。
实施例3
将2-氰基异烟酸甲酯加入(487.1g，3mol)溶于1L乙酸乙酯中于反应器中，室温搅拌，滴加水合肼(187.9g，3mol)，然后升温至30℃搅拌2h，TLC检测反应(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，反应完毕。再加入甲醇钠(28g，0.5mol)，搅拌20min至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(468g，4.5mol)，60℃反应2h，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)，反应结束后，冷却常温析晶，将析出固体过滤，用500ml乙酸乙酯清洗后，真空干燥得淡黄色粉末状产物托匹司他385.5g，产率59.8％。mp：323.2～325.8℃。ESI-MS(m/z):249[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.41(s,1H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.79(d,J＝5.9Hz,2H),8.53(s,1H),8.31(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H)。
实施例4
将2-氰基异烟酸甲酯加入(487.1g，3mol)溶于1LN，N-二甲基甲酰胺中于反应器中，0℃搅拌，滴加水合肼(563.9g，9mol)，然后升温至20℃搅拌2h，TLC检测反应(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。再加入叔丁醇钾(56g，0.5mol)，搅拌30min至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(460g，4.5mol)，60℃反应10h，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)，反应结束后，冷却常温析晶，将析出固体过滤，用500ml乙酸乙酯清洗后，真空干燥得淡黄色粉末状产物托匹司他392.2g，产率60.9％。mp：323.2～325.8℃。ESI-MS(m/z):249[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.41(s,1H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.79(d,J＝5.9Hz,2H),8.53(s,1H),8.31(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H)。
实施例5
将2-氰基异烟酸甲酯加入(487.1g，3mol)溶于1L中二甲基亚砜于反应器中，室温搅拌，滴加水合肼(563.9g，9mol)，然后升温至40℃搅拌2h，TLC检测反应(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。再加入甲醇钠(28g，0.5mol)，搅拌20min至溶解，然后加入化合物4-氰基吡啶(468g，4.5mol)，80℃反应10h，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)，反应结束后，冷却常温析晶，将析出固体过滤，用500ml二甲基亚砜清洗后，真空干燥得淡黄色粉末状产物托匹司他352.6g，产率54.8％。mp：323.2～325.8℃。ESI-MS(m/z):249[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.41(s,1H),8.92(d,J＝5.1Hz,1H),8.79(d,J＝5.9Hz,2H),8.53(s,1H),8.31(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H)。
Claims (7)
1.一锅法合成托匹司他的方法，其具体步骤如下：2-氰基异烟酸甲酯溶于溶剂，加入水合肼进行肼解反应，生成2-氰基异烟肼；然后再加入碱反应，最后加入4-氰基吡啶成环反应，经纯化后得托匹司他。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述的肼解反应的温度为10～40℃，反应时间为1～4h。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述的碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于加入碱反应的时间为20～30min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于2-氰基异烟酸甲酯、水合肼、碱、4-氰基吡啶的摩尔比为是1：(1～3)：(0.1～0.5)：(1～1.5)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的成环反应的温度为60～80℃，反应时间为2～10h。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610620632.7A Pending CN106045979A (zh) | 2016-08-01 | 2016-08-01 | 一锅法合成托匹司他的方法 |
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| CN (1) | CN106045979A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107573330A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-01-12 | 河北中医学院 | 一种托匹司他的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105130958A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-12-09 | 济南康和医药科技有限公司 | 5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺 |
-
2016
- 2016-08-01 CN CN201610620632.7A patent/CN106045979A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105130958A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-12-09 | 济南康和医药科技有限公司 | 5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制备工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 郭生金，等，: "一锅合成杂环化合物的新进展", 《化学研究与应用》 * |
| 高瑞，等，: "托匹司他的合成工艺", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107573330A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-01-12 | 河北中医学院 | 一种托匹司他的制备方法 |
| CN107573330B (zh) * | 2017-09-30 | 2020-11-10 | 河北中医学院 | 一种托匹司他的制备方法 |
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