CN107235967A - 抗肿瘤药物替加氟的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及抗肿瘤药物替加氟的合成工艺。本发明以5‑氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，在碱和氧化剂的作用下，加热至50～100度，得到1,3‑二取代替加氟衍生物，简单过滤后，在醇的水溶液中加热，反应数小时，制得替加氟，所得产物经过重结晶加以分离纯化。本发明制备方法绿色高效，与现有方法相比，该工艺原料廉价易得，反应条件温和，无需高温、碱、Lewis酸及其他添加剂，原子经济性高，仅少量废料排放。

Description

抗肿瘤药物替加氟的合成工艺
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及抗肿瘤药物替加氟的合成工艺。
背景技术
替加氟是抗代谢类肿瘤化疗第二代氟尿嘧啶类药物，自1967年发现替加氟作为5-氟尿嘧啶的前药体，具有更好的亲油性和水溶性，（Giller, S. A.; Zhuk, R. A.; Lidak,M. Yu. Dokl. Akad Nauk SSSR. 1967, 176, 332.），目前在肠癌、胃癌和转移性肠癌的治疗中被广泛应用。工业生产替加氟是通过5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃，在150度至180度的高温下反应，并增加添加剂（如Lewis 酸，有机质子酸，胺盐等）以使反应进行。或者是使用5-氟尿嘧啶的前硅烷化衍生物与四氢呋喃衍生物，在Lewis酸作用下加热得到目标产物（Lukevits, É.; Zablotskaya, A. Chem. Heterocycl. Compd. 1991, 27,1271）。但是，这些方法都有一定的局限性，如反应条件相对复杂严苛（高温，增加添加剂等），有副产物（原子经济性不高），或者是原料需要预官能团化。因而发展一种原料廉价易得、步骤简单、操作方便，条件温和，效率高的合成替加氟的方法是重点和难点。本发明人发展的是以5-氟尿嘧啶、四氢呋喃为原料，无需催化剂和添加剂，在氧化剂的存在下，采用合适的碱合成替加氟的方法为一种简便实用的合成方法。
发明内容
本发明目的是要提供一种抗肿瘤药物替加氟的新合成工艺。该方法是以5-氟尿嘧啶和廉价的工业原料四氢呋喃为原料，只加氧化剂和合适的碱，无需催化剂和添加剂，就能高效合成替加氟。
本发明的替加氟是在有机溶剂四氢呋喃中，加氧化剂和碱，以5-氟尿嘧啶为原料，加热反应数小时后，简单过滤，旋干溶剂，加醇的水溶液加热反应几小时，就能得到目标产物。
可用下式表示
所述的氧化剂为四溴化碳，四氯化碳，溴代三氯甲烷，全氟卤代烷，二氯乙烷，过氧叔丁醇中的一种；
所述的碱为氢氧化钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，叔丁醇钾的一种；
所述的5-氟尿嘧啶与氧化剂的摩尔比为2:1 ~1:4；
所述的5-氟尿嘧啶与碱的摩尔比为2:1 ~1:4；
反应温度为50-100℃，后为50℃；
所述有机溶剂是四氢呋喃。
本发明制备所得产物经过重结晶等方法加以分离，使用无水乙醇作为溶剂。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种绿色高效的5-氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，在氧化剂和碱的作用下，无需催化剂和添加剂，高效合成替加氟的方法。与现有方法相比，该方法原料廉价易得，工艺条件温和，无需高温、碱、Lewis酸及其他添加剂，原子经济性高，仅少量废料排放，也很好的体现了绿色化学的理念。产品仅需简单精制，纯度达到99%以上。
附图说明
图1为实施例1产物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1产物的核磁共振氟谱。
图3为实施例1产物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
氮气保护下，向一干燥反应管中依次加入5-氟尿嘧啶 (10 mmol)，碳酸钾(15 mmol)，四溴化碳(15 mmol)，和四氢呋喃100 mL，加热至60℃，反应8 h结束，固体简单过滤，旋干溶剂。加入150 mL乙醇水溶液（无水乙醇：水= 1:1，体积比）, 在50℃下加热1.5h，反应结束。无水乙醇重结晶得相应产物为白色固体，产率82%，HPLC纯度 > 99%。产物的名称为：替加氟。结构式如下：
该产物化合物的熔点如下：Mp164-165°C；化合物的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H),4.20 (s, 1H), 3.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.14 – 1.81(m, 3H)；化合物的核磁共振碳谱数据如下：13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.25 (d, J =26.4 Hz), 148.98 (s), 140.34 (d, J = 236.6 Hz), 123.63 (d, J = 33.9 Hz),87.50 (s), 70.16 (s), 32.74 (s), 23.76 (s)；化合物的高分辨质谱数据如下：HRMS(ESI) calcd for C8H10FN2O3 (M+H+): 201.0593
实施例2
氮气保护下，向一干燥反应管中加入氢化钠(15 mmol)和四氢呋喃100 mL，室温搅拌30分钟后，依次加入5-氟尿嘧啶(10 mmol)，过氧叔丁醇(15 mmol)，加热至50℃，反应8 h结束，固体简单过滤，旋干溶剂。加入150 mL乙醇水溶液（无水乙醇：水= 1:1，体积比）,在50℃下加热1.5 h，反应结束。无水乙醇重结晶得相应产物为白色固体，产率76%，HPLC纯度 >99%。产物的名称为：替加氟。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (6)

1.抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：以5-氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，在氧化剂和碱的作用下，加热至50-100℃，反应数小时制得1，3-二取代替加氟衍生物，过滤固体后旋干溶剂，加入醇的水溶液，加热至50℃，反应数小时，所得产物经过重结晶加以分离纯化。
2. 根据权利要求1所述的抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：所述的1,3-二取代替加氟衍生物的结构式为：。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：所述的氧化剂为四溴化碳，四氯化碳，溴代三氯甲烷，全氟卤代烷，二氯乙烷，过氧叔丁醇中的一种。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：所述无机碱为碳酸钾，氢化钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，碳酸铯中的一种。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：所述的5-氟尿嘧啶与氧化剂的摩尔比为2:1~1:4。
6.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：所述的5-氟尿嘧啶与碱的摩尔比为2:1~1:4。
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