CN104211641A - 一种吡唑醚菌酯的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种吡唑醚菌酯的合成工艺，首先环化得到1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮，在氧化剂作用下将吡唑环氧化生成1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，再用2-硝基溴苄醚化生成1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑，再用还原剂进行硝基还原，生成N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺，再用ClCO2CH3进行N-酰基化反应生成N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯，最后在碱性条件下羟基甲基化为吡唑醚菌酯。该工艺使吡唑醚菌酯制备过程中的各工序更加可控，提高了制备过程的稳定性，提高了产品收率，并成功使用低成本药剂，大大降低了生产成本，且使用药剂的毒性更小，更加有利于环保，对塑料管道没有腐蚀性，提高了生产的安全性。

Description

一种吡唑醚菌酯的合成工艺
技术领域
本发明属于原药化合物制备领域，具体涉及一种吡唑醚菌酯的合成工艺。 
背景技术
吡唑醚菌酯（pyraclostrobin），化学名称：N-[2-[[[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧]甲基]苯基]-N-甲氧基-甲酸甲酯，化学结构式为： 
。
吡唑醚菌酯是由巴斯夫开发的具有吡唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂类的优良品种，因其高效低毒，化学性质稳定，杀菌谱广而成为国内外农药企业开发的杀菌品种之一。可广泛用于小麦、花生、水稻果树等各种作物，对白粉病、纹枯病、褐斑病、灰霉病、霜霉病等广范围病害均有较强的防治作用。 
目前，对于吡唑醚菌酯的合成路线主要有两条，一种为用邻硝基甲苯加氢还原生成2-羟胺基甲苯，然后经过乙酰化，甲基化和溴化制得N-[2-（溴甲基）苯基]-N-甲氧基甲酸甲酯，然后与1-（4-氯苯基）-吡唑-3-醇醚化，得到目的产物吡唑菌酰胺。大致工艺路径如下： 
。
这种合成专利方法虽然可以达到合成吡唑醚菌酯的目的，但制备过程中存在的不足之处在于：（1）硝基加氢的还原过程中生成羟胺难以控制，羟胺很容易继续加氢生成胺；（2）使用昂贵的碘甲烷甲基化，对于工业化生产来说成本太高；（3）甲基在溴化时较易生成二溴化物，使反应物难以提纯。 
另一种为2-硝基溴化苄与四氢吡咯反应生成N-（2-硝基苄基）四氢吡咯，然后将硝基还原为羟胺，经过乙酰化，甲基化和去吡咯保护制得N-[2-（氯甲基）苯基]-N-甲氧基甲酸甲酯，然后与1-（4-氯苯基）-吡唑-3-醇醚化，得到目的产物吡唑菌酰胺。大致工艺路径如下： 
 。
这种合成专利方法虽然也可以达到合成吡唑醚菌酯的目的，但制备过程中除了存在硝基加氢还原过程中生成羟胺难于控制，羟胺容易继续加氢生成胺，用昂贵的碘甲烷甲基化，成本高的不足外，利用四氢吡咯保护溴甲基，然后去保护，反应路线较长。且四氢吡咯味道大，对环境造成污染，另外四氢吡咯对塑料管道还有较严重的腐蚀性。 
发明内容
本发明目的在于针对上述存在的缺陷，提供了一种吡唑醚菌酯的合成工艺，通过改进其工艺路线，使吡唑醚菌酯制备过程中的各工序更加可控，提高了制备过程的稳定性，提高了产品收率，并成功使用低成本药剂，大大降低了生产成本，且使用药剂的毒性更小，反应的后处理更加简单，更加有利于环保，对塑料管道没有腐蚀性，提高了生产的安全性。  
本发明的所述的吡唑醚菌酯的合成工艺包括以下几个步骤：
首先将Ⅰ所示化合物
 Ⅰ
在条件下环化为Ⅱ所示1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮
  Ⅱ，
再将Ⅱ所示1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮在氧化剂作用下进行将吡唑环氧化生成Ⅲ所示1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇
 Ⅲ，
再将Ⅲ所示化合物用2-硝基溴苄醚化生成Ⅳ所示1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑
 Ⅳ，
再将Ⅳ所示化合物用还原剂进行硝基还原，生成Ⅴ所示N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺
 Ⅴ，
再将Ⅴ所示化合物用ClCO2CH3进行N-酰基化反应生成Ⅵ所示N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯
Ⅵ，
最后将Ⅵ所示化合物在碱性条件下羟基甲基化为Ⅶ所示化合物
Ⅶ，
Ⅶ所示化合物即为吡唑醚菌酯。
其中以上所述在Ⅱ所示化合物进行吡唑环氧化反应氧化为Ⅲ所示化合物的过程中用的氧化剂为过硫酸钾（K2S2O8），Ⅱ所示化合物1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮与过硫酸钾的摩尔配比为1:1～2。 
在Ⅱ所示化合物氧化为Ⅲ所示化合物的吡唑环氧化反应方法为：将Ⅱ所示1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮、过硫酸钾、硫酸和溶剂A加入反应瓶中，在温度为30-80℃条件下回流反应5-20h，然后在负压-0.095MPa，90℃条件下除去溶剂，加入8-10倍水沉淀得Ⅲ所示1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，收率为90-95%。 
  以上所用溶剂A为乙腈、四氢呋喃、乙醇和甲醇中任意之一。 
  以上Ⅲ所示化合物醚化生成Ⅳ所示1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑的醚化反应步骤如下：将2-硝基溴苄、Ⅲ所示化合物1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇及溶剂乙醇加入到反应瓶中，在相转移催化剂作用下于30-85℃下反应1-10h，将反应物冷却，结晶，过滤得到1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑，收率为90-93%。 
以上所述的醚化反应中1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇与2-硝基溴苄的摩尔配比为1:1～1.5。 
以上所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、三甲基丁基溴化铵、三甲基十六烷基溴化铵中任意之一。 
以上Ⅳ所示化合物进行硝基还原生成Ⅴ所示N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺的过程中所用还原剂为锌粉，Ⅳ所示化合物1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑与锌粉的摩尔配比为1:1～3。 
以上Ⅳ所示化合物生成Ⅴ所示N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺的硝基还原反应为：将Ⅳ所示化合物1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑、氯化铵和水加入反应瓶中，在室温条件下水解，用锌粉还原，反应完成后用乙醚萃取，水洗，硫酸镁干燥，得N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺，收率为90-94%。 
以上Ⅴ所示化合物用N-酰基化反应步骤为：将Ⅴ所示化合物N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺和溶剂B混合，在10-60℃条件下，滴加氯甲酸甲酯进行N-酰基化反应，在10-80℃条件下反应1-5h，反应完毕后冷却至室温，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后浓缩即得N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯，收率为92-96%。 
以上N-酰基化反应中所述N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺与氯甲酸甲酯摩尔配比为1:1～1.5，溶剂B是甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷中任意之一。 
Ⅵ所示化合物的羟基甲基化步骤为：将Ⅵ所示化合物N-羟基-N-[（4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯和溶剂C搅拌均匀，在碱性条件下于0-10℃下滴加甲基化试剂，N-羟基-N-[（4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯与甲基化试剂的摩尔配比为1:1～2，滴加完毕，升至室温搅拌，反应1-10h，分出有机层，加入5倍量的水水洗后用浓缩，加入异丙醇溶解，冷却至0摄氏度，抽滤、烘干得白色固体即为吡唑醚菌酯，收率为92-95%，含量为98.0-99.0%。 
以上所述Ⅵ所示化合物的羟基甲基化中的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中任意之一，溶剂C为四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇中任意之一，在碱性条件下所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中任意之一。 
本发明的有益效果在于：本发明通过改进吡唑醚菌酯的制备工艺路线，改变常规制备方法中先制备N-[2-（卤甲基）苯基]-N-甲氧基甲酸甲酯，再与1-（4-卤苯基）-吡唑-3-醇醚化生成吡唑醚菌酯的反应思路和设计，而是先环化、氧化制备1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，然后与2-硝基溴苄生成1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑，然后在2-硝基溴苄生成1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑的结构基础上用Zn和NH4Cl将硝基还原为羟胺，羟胺生成反应控制更容易、反应过程更加稳定，避免常规工艺中在制备的前期就先进行硝基还原为羟胺的反应，导致还原过程中生成羟胺难以控制，很容易继续加氢生成稳定性较好的胺，影响后续反应的进行。 
本发明所述吡唑醚菌酯的制备工艺的甲基化反应发生在最后一步，是基于N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯的结构用硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中任意之一进行甲基化反应，相比常规工艺中在反应中期用昂贵的碘甲烷进行甲基化，相比碘甲烷成本降低约95%，大大降低了生产的成本。 
本发明所述吡唑醚菌酯的制备工艺的中在2-硝基溴苄与1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇反应过程中无需用四氢吡咯对溴甲基进行保护，避免了常规方法中利用四氢吡咯保护溴甲基，然后去保护，反应路线较长，四氢吡咯味道大，对环境造成污染，并且四氢吡咯对塑料管道还有较严重的腐蚀性等一系列弊端。同时也避免了另一种常规方法中没有直接用苯环上带溴甲基的原料，在反应中段还需要对苯环上的甲基进行溴化，导致甲基在溴化时较易生成二溴化物，使反应物难以提纯的不足。本发明所述工艺反应更加简单，提高了后续产品纯度，大大降低了环境污染，同时对塑料管道没有腐蚀性，提高了生产的安全性。 
本发明所述吡唑醚菌酯的制备工艺中制备中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法中用过硫酸钾为氧化剂，过硫酸钾为白色结晶，无气味，实验证明在本工艺方法中氧化效果好。避免了常规方法中以铁氰化钾为氧化剂制备中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，由于铁氰化钾为黄色，在氧气存在下氧化为深蓝色，使得产品后续工艺中的脱色等工序处理困难。 
本工艺设计思路与常规工艺方法完全不同，使吡唑醚菌酯制备过程中的各工序更加可控，提高了制备过程的稳定性，相比常规方法的收率多为45-50%（以对氯苯肼计），本申请发明技术发难得到的吡唑醚菌酯收率在65%以上（以对氯苯肼计），大大提高了产品收率，并成功使用低成本药剂，大大降低了生产成本，且使用药剂的毒性更小，反应的后处理更加简单，更加有利于环保。 
附图说明
图1为实施例1所得吡唑醚菌酯化合物进行NMR实验的氢谱图谱解析； 
图2为实施例所得吡唑醚菌酯原药氢谱光谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。 
实施例1。
1、1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮的合成 
              。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入80ml无水乙醇和1.38g（0.06mol）金属钠，冷却至室温，加入14.25g（0.1mol）的4-氯苯肼，滴加12g(0.12mol)丙烯酸乙酯，滴加完毕，升至回流，搅拌6h，将反应混合物倾的冰水中，有大量白色固体析出，过滤干燥得18.4g固体，收率92.1%。 
2、1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成 
              。
在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250ml四口反应瓶中加入19.6g(0.1mol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮和100ml乙腈， 搅拌溶解后，加入2g(0.02mol)浓硫酸和32.4g（0.12mol）过硫酸钾，在30-80℃下（最适温度为75-80℃）加热回流6h，蒸除大部分溶剂乙腈，冷却加入50ml水，用盐酸调节pH至1，过滤干燥得产品17.7g，收率91.2%。 
3、1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑的制备 
                  。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入19.5g(0.1mol)3-羟基-N-（对氯苯基）吡唑醇，5%的氢氧化钾134g（0.12mol）和0.5g四丁基溴化铵，反应物加热至80℃，在此温度下，滴加邻硝基溴苄23.7g（0.11mol），滴加时间为0.5h左右，滴加完毕，继续在80-85℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至5℃以下，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得白色固体30.4g，收率92.3%。 
4、N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺的合成 
。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑32.95g(0.1mol)，乙醇60ml和9.75g(0.15mol)锌粉，反应物加热至45℃，在此温度下，滴加10.2g(0.2mol)氯化铵的水溶液150ml，滴加时间为1.5h左右，滴加完毕，继续在45-50℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，旋转蒸除乙醇，用乙醚萃取，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得白色固体30.01g,收率95.1%。 
5、N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯的合成 
。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺31.55g(0.1mol)和甲苯60ml，反应物加热至30℃，在此温度下，滴加11.3g(0.12mol)氯甲酸甲酯，滴加时间为1.5h左右，滴加完毕，继续在45-50℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至室温，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得白色固体35.6g,收率95.3%。 
6、吡唑醚菌酯的合成 
。
将N-羟基-N-[（4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯37.4g(0.1mol)溶于300ml四氢呋喃溶剂中，加入碳酸钠42.0g（0.3mol），混合物冷却至0℃搅拌2h，在0℃下滴加15.1g(0.12mol)硫酸二甲酯，滴加时间为0.5h，滴加完毕，升至室温搅拌15h。加入二氯甲烷150ml和水50ml。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗硫酸镁干燥，浓缩后，加入200ml异丙醇，搅拌溶解，降温至0℃，抽滤、烘干得白色固体36.5g，收率94.2%。含量：98.5%。熔点：64.5-65.5℃。 
实施例2。
1、1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮的合成 
              。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入80ml无水乙醇和1.38g（0.06mol）金属钠，冷却至室温，加入14.25g（0.1mol）的4-氯苯肼，滴加12g(0.12mol)丙烯酸乙酯，滴加完毕，升至回流，搅拌6h，将反应混合物倾的冰水中，有大量白色固体析出，过滤干燥得18.1g固体，收率91.9%。 
2、1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成 
              。
在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250ml四口反应瓶中加入0.1mol1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮和100ml四氢呋喃， 搅拌溶解后，加入0.02mol浓硫酸和0.2mol过硫酸钾，在30-80℃下（最适温度为75-80℃）加热回流6h，蒸除大部分溶剂四氢呋喃，冷却加入50ml水，用盐酸调节pH至1，过滤干燥得产品18.1g，收率92.8%。 
3、1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑的制备 
                  。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入3-羟基-N-（对氯苯基）吡唑醇0.1mol，5%的氢氧化钾0.12mol和0.5g四乙基溴化铵，反应物加热至70℃，在此温度下，滴加邻硝基溴苄0.15mol，滴加时间为0.5h左右，滴加完毕，继续在70-85℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至5℃以下，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得白色固体30.9g，收率92.8%。 
4、N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺的合成 
。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑0.1mol，乙醇60ml和0.3mol锌粉，反应物加热至45℃，在此温度下，滴加0.2mol氯化铵的水溶液150ml，滴加时间为1.5h左右，滴加完毕，继续在40-50℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，旋转蒸除乙醇，用乙醚萃取，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得白色固体30.02g,收率95.3%。 
5、N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯的合成 
。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺0.1mol和二氯甲烷60ml，反应物加热至35℃，在此温度下，滴加0.15mol氯甲酸甲酯，滴加时间为1.5h左右，滴加完毕，继续在45-55℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至室温，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得白色固体35.1g,收率95.1%。 
6、吡唑醚菌酯的合成 
。
将N-羟基-N-[（4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯0.1mol溶于300ml甲醇溶剂中，加入氢氧化钠0.1mol，混合物冷却至0℃搅拌2h，在0℃下滴加0.2mol碳酸二甲酯，滴加时间为0.5h，滴加完毕，升至室温搅拌15h。加入二氯甲烷150ml和水50ml。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗硫酸镁干燥，浓缩后，加入200ml异丙醇，搅拌溶解，降温至0℃，抽滤、烘干得白色固体36.3g，收率94.0%，含量：98.7%，熔点：64.5-65.5℃。 
实施例3。
1、1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮的合成 
              。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入80ml无水乙醇和1.38g（0.06mol）金属钠，冷却至室温，加入14.25g（0.1mol）的4-氯苯肼，滴加12g(0.12mol)丙烯酸乙酯，滴加完毕，升至回流，搅拌6h，将反应混合物倾的冰水中，有大量白色固体析出，过滤干燥得18.6g固体，收率92.3%。 
2、1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成 
              。
在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250ml四口反应瓶中加入0.1mol1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮和100ml乙醇或甲醇，搅拌溶解后，加入0.02mol浓硫酸和0.1mol过硫酸钾，在30-80℃下（75-80℃）加热回流6h，蒸除大部分溶剂四氢呋喃，冷却加入50ml水，用盐酸调节pH至1，过滤干燥得产品17.8g，收率92.2%。 
3、1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑的制备 
                  。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入3-羟基-N-（对氯苯基）吡唑醇0.1mol，5%的氢氧化钾0.12mol和0.5g三甲基丁基溴化铵或三甲基十六烷基溴化铵，反应物加热至70℃，在此温度下，滴加邻硝基溴苄0.1mol，滴加时间为0.5h左右，滴加完毕，继续在70-85℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至5℃以下，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得白色固体30.2g，收率92.1%。 
4、N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺的合成 
。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑0.1mol，乙醇60ml和0.2mol锌粉，反应物加热至45℃，在此温度下，滴加0.2mol氯化铵的水溶液150ml，滴加时间为1.5h左右，滴加完毕，继续在40-55℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，旋转蒸除乙醇，用乙醚萃取，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得白色固体29.92g,收率95.1%。 
5、N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯的合成 
。
在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺0.1mol和二甲苯或氯苯或氯仿或二氯乙烷60ml，反应物加热至35℃，在此温度下，滴加0.1mol氯甲酸甲酯，滴加时间为1.5h左右，滴加完毕，继续在40-55℃下搅拌1.5h。反应完毕后冷却至室温，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得白色固体34.8g,收率94.7%。 
6、吡唑醚菌酯的合成 
。
将N-羟基-N-[（4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯0.1mol溶于300ml乙腈或乙醇溶剂中，加入氢氧化钾或碳酸钾0.1mol，混合物冷却至0℃搅拌2h，在0℃下滴加0.1mol碳酸二甲酯，滴加时间为0.5h，滴加完毕，升至室温搅拌15h。加入二氯甲烷150ml和水50ml。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗硫酸镁干燥，浓缩后，加入200ml异丙醇，搅拌溶解，降温至0℃，抽滤、烘干得白色固体36.0g，收率93.6%，含量：97.7%，熔点：64.5-65.5℃。 
对实施例1所得吡唑醚菌酯化合物进行NMR实验，氢谱图谱解析如图1所示，试验了5批吡唑醚菌酯原药氢谱光谱基本一致，没有明显差异。 
由图2吡唑醚菌酯原药谱图可得到数据如下： 
(DMSO,400MHz)ppm: 7.60-7.70（1Hm）,7.61(1H,d，),7.45(2H,d),
7.30-7.38(2H,m),7.20(1H,t),5.80(1H,d),5.34(2H,s)3.85(6H,s)。

Claims (10)

1.一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在于其工艺步骤包括：
首先将Ⅰ所示化合物
 Ⅰ
在条件下合环为Ⅱ所示1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮
  Ⅱ，
再将Ⅱ所示1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮在氧化剂作用下进行将吡唑环氧化生成Ⅲ所示1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇
 Ⅲ，
再将Ⅲ所示化合物用2-硝基溴苄醚化生成Ⅳ所示1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑
 Ⅳ，
再将Ⅳ所示化合物用还原剂进行硝基还原，生成Ⅴ所示N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺
 Ⅴ，
再将Ⅴ所示化合物用ClCO2CH3进行N-酰基化反应生成Ⅵ所示N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯
Ⅵ，
最后将Ⅵ所示化合物在碱性条件下羟基甲基化为Ⅶ所示化合物
Ⅶ，
Ⅶ所示化合物即为吡唑醚菌酯。
2.如权利要求1所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在于：在Ⅱ所示化合物进行吡唑环氧化反应氧化为Ⅲ所示化合物的过程中用的氧化剂为过硫酸钾（K2S2O8），Ⅱ所示化合物1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮与过硫酸钾的摩尔配比为1:1～2。
3.如权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在于：在Ⅱ所示化合物氧化为Ⅲ所示化合物的吡唑环氧化反应方法为：将Ⅱ所示1-（4-氯苯基）-吡唑烷-3酮、过硫酸钾、硫酸和溶剂A加入反应瓶中，在温度为30-80℃条件下回流反应5-20h，然后在负压-0.095MPa，90℃条件下除去溶剂，加入8-10倍水沉淀得Ⅲ所示1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其中所用溶剂A为乙腈、四氢呋喃、乙醇和甲醇中任意之一。
4.如权利要求1所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在于Ⅲ所示化合物醚化生成Ⅳ所示1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑的醚化反应步骤如下：将2-硝基溴苄、Ⅲ所示化合物1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇及溶剂乙醇加入到反应瓶中，在相转移催化剂作用下于30-85℃下反应1-10h，将反应物冷却，结晶，过滤得到1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑。
5.如权利要求4所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在：所述的醚化反应中1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇与2-硝基溴苄的摩尔配比为1:1～1.5；相转移催化剂为四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、三甲基丁基溴化铵、三甲基十六烷基溴化铵中任意之一。
6.如权利要求1所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在：Ⅳ所示化合物进行硝基还原生成Ⅴ所示N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺的过程中所用还原剂为锌粉，Ⅳ所示化合物1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑与锌粉的摩尔配比为1:1～3。
7.如权利要求6所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在Ⅳ所示化合物生成Ⅴ所示N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺的硝基还原反应为：将Ⅳ所示化合物1-（4-氯苯基）-3-[2-（硝基苯基）甲氧基]-1H吡唑、氯化铵和水加入反应瓶中，在室温条件下水解，用锌粉还原，得N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺。
8.如权利要求1所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在Ⅴ所示化合物用N-酰基化反应步骤为：将Ⅴ所示化合物N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺溶于溶剂B），在10-60℃条件下，滴加氯甲酸甲酯进行N-酰基化反应，在10-80℃条件下反应1-5h，反应完毕后冷却至室温，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后浓缩即得N-羟基-N-2（-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯基）甲酸甲酯，其中N-羟基-N-2-[N’-(对氯苯基)吡唑-3’-氧甲基]-苯胺与氯甲酸甲酯摩尔配比为1:1～1.5，溶剂B是甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷中任意之一。
9.如权利要求1所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在Ⅵ所示化合物的羟基甲基化步骤为：将Ⅵ所示化合物N-羟基-N-[（4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯和溶剂C搅拌均匀，在碱性条件下于0-10℃下滴加甲基化试剂，N-羟基-N-[（4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯与甲基化试剂的摩尔配比为1:1～2，滴加完毕，升至室温搅拌，反应10h，反应完毕，加入5倍量的水水洗，分出有机层然后浓缩得吡唑醚菌酯。
10.如权利要求9所述的一种吡唑醚菌酯的合成工艺，其特征在：所述甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中任意之一，溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯乙烷中任意之一，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中任意之一。
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