CN107629001A - 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 - Google Patents
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107629001A CN107629001A CN201711002210.4A CN201711002210A CN107629001A CN 107629001 A CN107629001 A CN 107629001A CN 201711002210 A CN201711002210 A CN 201711002210A CN 107629001 A CN107629001 A CN 107629001A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- added
- synthesis
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法,该方法以图1所示化合物对氨基水杨酸为起始原料来合成乐伐替尼。本发明公开的方法反应条件温和,且无需特殊反应的设备,适用范围更加广泛。本发明公开的方法所用原料和试剂容易从市场购得,从而有利于降低生产成本。本发明公开的方法工艺操作简单,合成周期短,从而更适合于大规模、工业化生产乐伐替尼。本发明公开的方法不仅合成效率高,而且合成的乐伐替尼的纯度也很高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域,具体是一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法。
背景技术
乐伐替尼是由日本卫材公司研发的,可用于治疗甲状腺癌、肾癌、神经胶质瘤、肝癌、卵巢癌等实体瘤,已于2015年2月获FDA批准上市。化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺,分子式为C21H19ClN4O4,相对分子量为426.85,化学结构式为:
乐伐替尼是一种多靶点酶抑制剂,具有新颖的结合模式,除抑制参与肿瘤增殖并与其他促血管生成和致癌信号通路相关的TRTk外,还能与血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶作用,选择性抑制其活性。作为治疗甲状腺癌的首个分子靶向治疗药物,乐伐替尼是一种重磅药物,年销售额有望达十亿美元。乐伐替尼不仅可用于治疗甲状腺癌,治疗肝癌、肾癌、皮肤癌等的临床研究也正在进行,相信在不久的将来乐伐替尼将实现更大的药用价值。
现有技术中包括一种通过4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺与1-(2-氯-羟基苯基)-3-环丙基脲反应合成了乐伐替尼,具体如下所示:
此路线虽然能合成乐伐替尼,但是合成过程中使用了具有一定毒性的氯甲酸苯酯,氯甲酸苯酯不仅具有高毒性,且不易在市场上购得,制备也较复杂,而且该路线在后续的反应中会产生毒性较大的苯酚;此外此路线未对氨基和羟基进行保护,会产生一些杂质影响产品分离提纯。
现有技术中还包括一种以4-氨基-3-氯苯酚为原料,经与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺对接,再与氯甲酸苯酯发生酰化反应,最后与环丙胺反应得到乐伐替尼,具体流程如下所示:
此法合成了乐伐替尼,但合成过程也使用了氯甲酸苯酯,极大的限制了其工业化生产。
本专利对乐伐替尼合成工艺及路线重新进行了设计,以乐伐替尼中间体(1)和乐伐替尼中间体(2)为原料合成乐伐替尼,并对乐伐替尼中间体(1)和乐伐替尼中间体(2)的合成工艺及路线重新进行了设计。
现有技术中在抗癌药物Lencatinib的合成中报道了以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯和邻氯硝基苯为起始原料,经与麦氏酸对接后经合环、氯代及氨解制得7-甲氧基-4氯-喹啉-6-甲酰胺(乐伐替尼中间体(1));具体如下所示:
该路线虽能成功合成乐伐替尼中间体(1),但产品收率不高且合成路线比较长,中间体A不稳定易分解,操作繁琐。
现有技术中还报道了以对氨基苯磺酸为初始原料,经过重氮反应,滴加至间氯苯酚水溶液中,过滤取滤液,用有机溶剂冲洗滤饼,合并有机相,纯化得到4-氨基-3-氯苯酚,再对4-氨基-3-氯苯酚进行氨基保护制得乐伐替尼中间体(2)其合成路线如下:
该方法虽能成功合成4-氨基-3-氯苯酚,但产品收率不高且反应条件苛刻,反应过程中易喷料,中间产物易分解变质,4-氨基-3-氯苯酚在纯化过程中易氧化变质,不易于操作。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中,乐伐替尼合成方法的存在的原料有毒性、路线较长、不适应工业化放大生产需求等问题。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的,一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)化合物Ⅱ的合成
1.1)在容器A中加入溶剂后,再加入对氨基水杨酸和氢氧化钠,搅拌均匀,得到混合物A;
所述溶剂包括丙酮、异丙醇或乙腈之中的一种;
所述对氨基水杨酸和氢氧化钠的摩尔比范围为1︰2~1︰3;
所述溶剂与对氨基水杨酸的体积重量比(mL︰mg)范围为1︰0.75~1︰0.5;
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯,滴加完成后得到混合物B;
所述对氨基水杨酸与硫酸二甲酯的重量比为1︰2.11;
1.3)将混合物B置于20~50℃条件下,4~6h后得到混合物C;
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤,将过滤后得到的固体进行洗涤、常温干燥,得到化合物Ⅱ;
所述洗涤过程为:先使用质量分数5%的碳酸氢钠溶液进行洗涤,再使用水进行洗涤;
2)化合物Ⅲ的合成
2.1)在容器B中加入二苯醚,将容器B内的二苯醚预热到200~240℃后,加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯,反应30~60min后,得到混合物D;
所述二苯醚与化合物Ⅱ的摩尔比为12.6︰1;
所述二苯醚与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为35︰3;
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌,直至冷却到室温,得到混合物E;
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤,将过滤后得到的固体用乙酸乙酯进行洗涤、常温干燥,得到化合物Ⅲ;
3)化合物Ⅳ的合成
3.1)在容器C中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ和氯化亚砜,得到混合物F;
所述化合物Ⅲ与氯化亚砜的重量体积比范围为(g︰mL)范围为1︰1.14~1︰1.2;
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于80~110℃条件下反应5~12h后,得到混合物G;
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值为碱性,分液后得到水相和有相机,将水相用萃取溶剂萃取两次后,合并有机相,减压浓缩有机相后得到粗品,重结晶得纯品化合物Ⅳ;
所述萃取溶剂包括异二氯甲烷或乙酸乙酯;
所述混合物G与萃取溶剂的体积比为1︰0.5;
所述重结晶过程中使用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种;
4)化合物Ⅴ的合成
4.1)在氨水中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ,得到混合物H;
所述氨水与化合物Ⅳ的体积重量比(mL︰g)范围为5︰1~4︰1;
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于50~80℃条件下,反应4~6h后,冷却至室温,得到混合物I;
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷,萃取三次后,得到化合物Ⅴ;
所述混合物I与二氯甲烷的体积比为1︰0.5;
5)化合物Ⅵ的合成
5.1)在容器D中依次加入间氯苯酚、水、碳酸钠和氢氧化钠,得到混合物J,冷藏备用;
所述间氯苯酚和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰1.5;
所述碳酸钠和氢氧化钠的重量比为2︰1;
所述碳酸钠和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰2;
5.2)在容器E中加入对氨基苯磺酸、水、碳酸钠和亚硝酸钠溶液,得到混合物K;
所述亚硝酸钠溶液的浓度为2.75mol/L;
所述对氨基苯磺酸、水和亚硝酸钠溶液的重量体积(g:mL:mL)比为0.87︰7.5︰1;
所述水和碳酸钠体积重量比(mL︰g)为25.8︰1;
5.3)将混合物K降温至-5~10℃,滴加浓盐酸,反应30min~1h后,滴加步骤5.1)中得到的混合物J,反应4~8h,得到混合物L;
5.4)将混合物L的pH值用浓盐酸调节至酸性后,加入甲酸铵和锌粉,反应5~8h,得到混合物M;
所述甲酸铵和锌粉的重量比为1.9︰1;
所述混合物L与甲酸铵的体积重量比(mL︰g)为10.7︰1;
5.5)将混合物M进行过滤,将过滤得到的滤饼用水冲洗后,收取滤饼;在滤饼中加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺,在常温下进行搅拌3~6h,得到混合物N;
所述二碳酸二叔丁酯和三乙胺的重量比为1︰1.2~1:1.4;
所述滤饼与二碳酸二叔丁酯的重量比为1︰1.83~1:2;
5.6)将混合物N用水洗涤后,加入甲醇搅拌,减压蒸干,浓缩后得到化合物Ⅵ;
所述混合物N与甲醇的体积比1︰0.5;
6)化合物Ⅶ的合成
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ、化合物Ⅴ、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾和四丁基溴化铵,溶解后得到混合物O;
所述化合物Ⅵ和化合物Ⅴ的重量比为1.149︰1;
所述碳酸钾和四丁基溴化铵的重量比为2.1︰1;
所述化合物Ⅴ和二甲基亚砜的重量体积比为1︰11.49~1:11.8;
所述二甲基亚砜和碳酸钾的体积重量比(mL︰mg)为7.24︰1;
6.2)将混合物O置于90~100℃条件下搅拌6~8h后,再将搅拌后的混合物O倒入水中进行搅拌,过滤、常温干燥后得到化合物Ⅶ;
所述混合物O与水的体积比为1︰3~1︰3.5;
7)化合物Ⅷ的合成
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液,室温条件下反应3~4h后,得到混合物P;
所述盐酸甲醇溶液的浓度为0.9mol/L~1mol/L;
所述化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰5;
7.2)将混合物P中加入乙醚,搅拌10~30min后,过滤、常温干燥得化合物Ⅷ;
所述乙醚与步骤7.1)中使用的盐酸甲醇溶液的体积比为3︰1;
8)乐伐替尼的合成
8.1)在容器H中加入二氯甲烷、化合物Ⅷ、羰基咪唑、环丙胺和三乙胺,得到混合物Q;
所述二氯甲烷、环丙胺和三乙胺的体积重量比(mL:g:g)范围为55.55︰1︰4.43;
所述化合物Ⅷ、羰基咪唑的重量比为1.17︰1~1.3:1;
所述二氯甲烷和化合物Ⅷ的体积重量比(mL︰g)为9:1~10︰1;
8.2)将混合物Q置于40~60℃条件下,搅拌4~6h后,使用水进行洗涤,减压蒸干,重结晶,得乐伐替尼;
所述重结晶过程中使用的溶剂为甲醇。
进一步,所述步骤2.2)和步骤6.2)中的搅拌过程为机械搅拌,搅拌的速率为120r/min。
值得说明的是,为了解决目前乐伐替尼中间体(1)合成产品收率低,路线长等问题,本专利对合成路线进行了重新设计,合成路线如下:
该方法通过对反应路线的调整,避免了中间体A的生成,降低了产物变质的风险,且工艺路线更短,提高了总收率,原料方便购得,操作简单,适应工业放大且污染小。
为了解决现有技术中的问题,本专利对合成工艺进行了重新设计,方法如下:
对氨基苯磺酸经过重氮反应后,将间氯苯酚水溶液滴加至对氨基苯磺酸溶液中,再经过还原反应,过滤取滤饼,用水冲洗滤饼,对滤饼中的中间产物进行氨基保护制得乐伐替尼中间体(2),其合成路线如下:
该方法通过对反应方法的调整,使整个反应过程更加合理、操作简单,简化了反应步骤,总收率提高,及时对产物进行了基团保护,使产物更加稳定,能够适应工业化放大生产需求并对环境污染较小。
本发明的技术效果是毋庸置疑的,本发明具有以下优点:
1)本发明公开的方法反应条件温和,且无需特殊反应的设备,适用范围更加广泛。
2)本发明公开的方法所用原料和试剂容易从市场购得,从而有利于降低生产成本。
3)本发明公开的方法工艺操作简单,合成周期短,从而更适合于大规模、工业化生产乐伐替尼。
4)本发明公开的方法不仅合成效率高,而且合成的乐伐替尼的纯度也很高。
附图说明
图1为合成化合物Ⅱ的反应图;
图2为合成化合物Ⅲ的反应图;
图3为合成化合物Ⅳ的另一种反应图;;
图4为合成化合物Ⅴ的反应图;
图5为合成化合物Ⅵ的反应图;
图6为合成化合物Ⅶ的反应图;
图7为合成化合物Ⅷ的反应图;
图8为合成化合物乐伐替尼的反应图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段,做出各种替换和变更,均应包括在本发明的保护范围内。
实施例1:
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)化合物Ⅱ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图1所示的式2;
1.1)在500mL的三颈烧瓶加入丙酮(118.2g,20.37mol)后,再加入对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)和氢氧化钠(15.12g,0.27mol),搅拌均匀,得到混合物A;
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol),滴加完成后得到混合物B;
1.3)将混合物B置于室温条件下,6h后得到混合物C;
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤,将过滤后得到的固体进行洗涤、干燥后,得到化合物Ⅱ(收率92.82%);
所述洗涤过程为:先使用5%的碳酸氢钠溶液进行洗涤,再使用水进行洗涤;
2)化合物Ⅲ的合成,所述化合物Ⅲ即为如图2所示的式3;
2.1)在1L的三口烧瓶中加入二苯醚(500mL,3.15mol),将三口烧瓶内的二苯醚预热到200℃后,加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ(45.25g,0.25mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(58.32g,0.27mol),反应30min后,得到混合物D;
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌,直至冷却到50℃,得到混合物E;
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤,将过滤后得到的固体使用甲基叔丁基醚进行洗涤、干燥后,得到化合物Ⅲ(收率70.85%);
3)化合物Ⅳ的合成,所述化合物Ⅳ即为如图3所示的式4;
3.1)在250mL的三颈烧瓶中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ(10g,43mmol)和氯化亚砜(114mL,1.55mol),得到混合物F;
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于100℃条件下反应5h后,得到混合物G;
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂二氯甲烷,再加入饱和碳酸氢钠溶液,调节溶液pH值至碱性,分液后得到水相和有相机,将水相用萃取溶剂萃取两次后,合并有机相,浓缩有机相后得到粗品,重结晶得纯品化合物Ⅳ(收率92.8%);
4)化合物Ⅴ的合成,所述化合物Ⅴ即为如图4所示的式5;
4.1)在氨水(200mL,5.2mol)所在的500mL三口烧瓶中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ(10g,39.8mmol),得到混合物H;
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于60℃条件下,反应4h后,冷却至室温,得到混合物I;
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷,萃取三次后,得到浅黄色的化合物Ⅴ(收率85.17%);
5)化合物Ⅵ的合成,所述化合物Ⅵ即为如图5所示的式6;
5.1)在500mL三口烧瓶中加入间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(16.0g,0.15mol)和氢氧化钠(8g,0.2mol),得到混合物J,冷藏备用;
5.2)在1000ml三口烧瓶中加入对氨基苯磺酸(34.8g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(11.6g,0.11mol)和亚硝酸钠溶液(14.5g,0.21mol),得到混合物K;
5.3)将混合物K降温至5℃,滴加浓盐酸,反应30min后,滴加间氯苯酚水溶液,反应4h,得到混合物L;
5.4)将混合物L的pH值调节至4后,加入甲酸铵和锌粉,搅拌至溶液呈黄色,得到混合物M;
5.5)将混合物M进行过滤,将过滤得到的滤饼用水冲洗后,收取滤饼;在滤饼中加入二氯甲烷(250mL)、二碳酸二叔丁酯(45.8g)和三乙胺(55.3g)在常温下进行搅拌3h,得到混合物N;
5.6)将混合物N用50ml水洗涤后,加入甲醇打浆,减压蒸干,浓缩后得到化合物Ⅵ(收率27.02%);
6)化合物Ⅶ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图6所示的式7;
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ(100.0g)、化合物Ⅴ(87g)、1000ml二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾(138.2g)和四丁基溴化铵(65.8g),溶解后得到混合物O;
6.2)将混合物O置于90℃条件下搅拌8h后,再将搅拌后的混合物O倒入3000ml水中进行搅拌,过滤、干燥后得到154.0g化合物Ⅶ(收率为93.9%);
7)化合物Ⅷ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图7所示的式8;
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ(100.0g)和500ml盐酸甲醇溶液,室温条件下反应4h后,得到混合物P;
7.2)将混合物P中加入1500ml乙醚,搅拌10min后,过滤、干燥得78.0g化合物Ⅷ(收率为89.63%);
8)乐伐替尼的合成,所述乐伐替尼即为如图8所示的式9;
8.1)在容器H中加入600ml二氯甲烷、化合物Ⅷ(60g)、羰基咪唑(51.2g)、环丙胺(10.8)和三乙胺(47.8g),得到混合物Q;
8.2)将混合物Q置于40℃条件下,搅拌6h后,使用900ml水进行洗涤,减压蒸干,甲醇重结晶,得46.21g乐伐替尼(收率为68.62%)。
实施例2:
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)化合物Ⅱ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图1所示的式2;
1.1)在500mL的三颈烧瓶加入丙酮(118.2g,20.37mol)后,再加入对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)和氢氧化钠(15.12g,0.27mol),搅拌均匀,得到混合物A;
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol),滴加完成后得到混合物B;
1.3)将混合物B置于室温条件下,6h后得到混合物C;
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤,将过滤后得到的固体进行洗涤、干燥后,得到化合物Ⅱ(收率92.82%);
所述洗涤过程为:先使用5%的碳酸氢钠溶液进行洗涤,再使用水进行洗涤;
2)化合物Ⅲ的合成,所述化合物Ⅲ即为如图2所示的式3;
2.1)在1L的三口烧瓶中加入二苯醚(500mL,3.15mol),将三口烧瓶内的二苯醚预热到220℃后,加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ(45.25g,0.25mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(58.32g,0.27mol),反应1h后,得到混合物D;
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌,直至冷却到50℃,得到混合物E;
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤,将过滤后得到的固体使用甲基叔丁基醚进行洗涤、干燥后,得到化合物Ⅲ(收率94.59%);
3)化合物Ⅳ的合成,所述化合物Ⅳ即为如图3所示的式4;
3.1)在250mL的三颈烧瓶中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ(10g,43mmol)和氯化亚砜(114mL,1.55mol),得到混合物F;
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于80℃条件下反应8h后,得到混合物G;
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂二氯甲烷,再加入饱和碳酸氢钠溶液,调节溶液pH值至碱性,分液后得到水相和有相机,将水相用萃取溶剂萃取两次后,合并有机相,浓缩有机相后得到粗品,重结晶得纯品化合物Ⅳ(收率87.7%);
4)化合物Ⅴ的合成,所述化合物Ⅴ即为如图4所示的式5;
4.1)在氨水(200mL,5.2mol)所在的500mL三口烧瓶中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ(10g,39.8mmol),得到混合物H;
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于60℃条件下,反应4h后,冷却至室温,得到混合物I;
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷,萃取三次后,得到浅黄色的化合物Ⅴ(收率85.17%);
5)化合物Ⅵ的合成,所述化合物Ⅵ即为如图5所示的式6;
5.1)在500mL三口烧瓶中加入间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(16.0g,0.15mol)和氢氧化钠(8g,0.2mol),得到混合物J,冷藏备用;
5.2)在1000ml三口烧瓶中加入对氨基苯磺酸(34.8g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(11.6g,0.11mol)和亚硝酸钠溶液(14.5g,0.21mol),得到混合物K;
5.3)将混合物K降温至0℃,滴加浓盐酸,反应30min后,滴加间氯苯酚水溶液,反应5h,得到混合物L;
5.4)将混合物L的pH值调节至5后,加入甲酸铵和锌粉,搅拌至溶液呈黄色,得到混合物M;
5.5)将混合物M进行过滤,将过滤得到的滤饼用水冲洗后,收取滤饼;在滤饼中加入二氯甲烷(250mL)、二碳酸二叔丁酯(45.8g)和三乙胺(55.3g),在常温下进行搅拌4h,得到混合物N;
5.6)将混合物N用50ml水洗涤后,加入甲醇打浆,减压蒸干,浓缩后得到化合物Ⅵ(收率52.89%);
6)化合物Ⅶ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图6所示的式7;
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ(100.0g)、化合物Ⅴ(87g)、1000ml二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾(138.2g)和四丁基溴化铵(65.8g),溶解后得到混合物O;
6.2)将混合物O置于100℃条件下搅拌8h后,再将搅拌后的混合物O倒入3000ml水中进行搅拌,过滤、干燥后得到122.0g化合物Ⅶ(收率为84.5%);
7)化合物Ⅷ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图7所示的式8;
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ(100.0g)和500ml盐酸甲醇溶液,室温条件下反应4h后,得到混合物P;
7.2)将混合物P中加入1500ml乙醚,搅拌30min后,过滤、干燥得78.0g化合物Ⅷ(收率为89.63%);
8)乐伐替尼的合成,所述乐伐替尼即为如图8所示的式9;
8.1)在容器H中加入600ml二氯甲烷、化合物Ⅷ(60g)、羰基咪唑(51.2g)、环丙胺(10.8)和三乙胺(47.8g),得到混合物Q;8.2)将混合物Q置于50℃条件下,搅拌5h后,使用900ml水进行洗涤,减压蒸干,甲醇重结晶,得55.88g乐伐替尼(收率为82.97%)。
实施例3:
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)化合物Ⅱ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图1所示的式2;
1.1)在500mL的三颈烧瓶加入丙酮(118.2g,20.37mol)后,再加入对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)和氢氧化钠(15.12g,0.27mol),搅拌均匀,得到混合物A;
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol),滴加完成后得到混合物B;
1.3)将混合物B置于室温条件下,5h后得到混合物C;
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤,将过滤后得到的固体进行洗涤、干燥后,得到化合物Ⅱ(收率88.72%);
所述洗涤过程为:先使用5%的碳酸氢钠溶液进行洗涤,再使用水进行洗涤;
2)化合物Ⅲ的合成,所述化合物Ⅲ即为如图2所示的式3;
2.1)在1L的三口烧瓶中加入二苯醚(500mL,3.15mol),将三口烧瓶内的二苯醚预热到240℃后,加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ(45.25g,0.25mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(58.32g,0.27mol),反应1h后,得到混合物D;
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌,直至冷却到50℃,得到混合物E;
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤,将过滤后得到的固体使用甲基叔丁基醚进行洗涤、干燥后,得到化合物Ⅲ(收率88.82%);
3)化合物Ⅳ的合成,所述化合物Ⅳ即为如图3所示的式4;
3.1)在250mL的三颈烧瓶中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ(10g,43mmol)和氯化亚砜(114mL,1.55mol),得到混合物F;
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于110℃条件下反应4h后,得到混合物G;
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂二氯甲烷,再加入饱和碳酸氢钠溶液,调节溶液pH值至碱性,分液后得到水相和有相机,将水相用萃取溶剂萃取两次后,合并有机相,浓缩有机相后得到粗品,重结晶得纯品化合物Ⅳ(收率89.7%);
4)化合物Ⅴ的合成,所述化合物Ⅴ即为如图4所示的式5;
4.1)在氨水(200mL,5.2mol)所在的500mL三口烧瓶中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ(10g,39.8mmol),得到混合物H;
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于60℃条件下,反应4h后,冷却至室温,得到混合物I;
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷,萃取三次后,得到浅黄色的化合物Ⅴ(收率85.17%);
5)化合物Ⅵ的合成,所述化合物Ⅵ即为如图5所示的式6;
5.1)在500mL三口烧瓶中加入间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(16.0g,0.15mol)和氢氧化钠(8g,0.2mol),得到混合物J,冷藏备用;
5.2)在1000ml三口烧瓶中加入对氨基苯磺酸(34.8g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(11.6g,0.11mol)和亚硝酸钠溶液(14.5g,0.21mol),得到混合物K;
5.3)将混合物K降温至-5℃,滴加浓盐酸,反应45min后,滴加间氯苯酚水溶液,反应5h,得到混合物L;
5.4)将混合物L的pH值调节至6后,加入甲酸铵和锌粉,搅拌至溶液呈黄色,得到混合物M;
5.5)将混合物M进行过滤,将过滤得到的滤饼用水冲洗后,收取滤饼;在滤饼中加入二氯甲烷(250mL)、二碳酸二叔丁酯(45.8g)和三乙胺(55.3g),在常温下进行搅拌5h,得到混合物N;
5.6)将混合物N用50ml水洗涤后,加入甲醇打浆,减压蒸干,浓缩后得到化合物Ⅵ(收率59.22%);
6)化合物Ⅶ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图6所示的式7;
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ(100.0g)、化合物Ⅴ(87g)、1000ml二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾(138.2g)和四丁基溴化铵(65.8g),溶解后得到混合物O;
6.2)将混合物O置于90℃条件下搅拌8h后,再将搅拌后的混合物O倒入3000ml水中进行搅拌,过滤、干燥后得到154.0g化合物Ⅶ(收率为93.9%);
7)化合物Ⅷ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图7所示的式8;
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ(100.0g)和500ml盐酸甲醇溶液,室温条件下反应3h后,得到混合物P;
7.2)将混合物P中加入1500ml乙醚,搅拌30min后,过滤、干燥得76.0g化合物Ⅷ(收率为87.2%);
8)乐伐替尼的合成,所述乐伐替尼即为如图8所示的式9;
8.1)在容器H中加入600ml二氯甲烷、化合物Ⅷ(60g)、羰基咪唑(51.2g)、环丙胺(10.8)和三乙胺(47.8g),得到混合物Q;
8.2)将混合物Q置于50℃条件下,搅拌6h后,使用900ml水进行洗涤,减压蒸干,甲醇重结晶,得55.88g乐伐替尼(收率为88.2%)。
实施例4:
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)化合物Ⅱ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图1所示的式2;
1.1)在500mL的三颈烧瓶加入丙酮(118.2g,20.37mol)后,再加入对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)和氢氧化钠(15.12g,0.27mol),搅拌均匀,得到混合物A;
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol),滴加完成后得到混合物B;
1.3)将混合物B置于室温条件下,4h后得到混合物C;
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤,将过滤后得到的固体进行洗涤、干燥后,得到化合物Ⅱ(收率86.93%);
所述洗涤过程为:先使用5%的碳酸氢钠溶液进行洗涤,再使用水进行洗涤;
2)化合物Ⅲ的合成,所述化合物Ⅲ即为如图2所示的式3;
2.1)在1L的三口烧瓶中加入二苯醚(500mL,3.15mol),将三口烧瓶内的二苯醚预热到240℃后,加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ(45.25g,0.25mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(58.32g,0.27mol),反应30min后,得到混合物D;
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌,直至冷却到50℃,得到混合物E;
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤,将过滤后得到的固体使用甲基叔丁基醚进行洗涤、干燥后,得到化合物Ⅲ(收率74.96%);
3)化合物Ⅳ的合成,所述化合物Ⅳ即为如图3所示的式4;
3.1)在250mL的三颈烧瓶中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ(10g,43mmol)和氯化亚砜(114mL,1.55mol),得到混合物F;
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于110℃条件下反应4h后,得到混合物G;
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂二氯甲烷,再加入饱和碳酸氢钠溶液,调节溶液pH值至碱性,分液后得到水相和有相机,将水相用萃取溶剂萃取两次后,合并有机相,浓缩有机相后得到粗品,重结晶得纯品化合物Ⅳ(收率89.7%);
4)化合物Ⅴ的合成,所述化合物Ⅴ即为如图4所示的式5;
4.1)在氨水(200mL,5.2mol)所在的500mL三口烧瓶中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ(10g,39.8mmol),得到混合物H;
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于60℃条件下,反应4h后,冷却至室温,得到混合物I;
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷,萃取三次后,得到浅黄色的化合物Ⅴ(收率85.17%);
5)化合物Ⅵ的合成,所述化合物Ⅵ即为如图5所示的式6;
5.1)在500mL三口烧瓶中加入间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(16.0g,0.15mol)和氢氧化钠(8g,0.2mol),得到混合物J,冷藏备用;
5.2)在1000ml三口烧瓶中加入对氨基苯磺酸(34.8g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(11.6g,0.11mol)和亚硝酸钠溶液(14.5g,0.21mol),得到混合物K;
5.3)将混合物K降温至0℃,滴加浓盐酸,反应45min后,滴加间氯苯酚水溶液,反应5h,得到混合物L;
5.4)将混合物L的pH值调节至6后,加入甲酸铵和锌粉,搅拌至溶液呈黄色,得到混合物M;
5.5)将混合物M进行过滤,将过滤得到的滤饼用水冲洗后,收取滤饼;在滤饼中加入二碳酸二叔丁酯(45.8g)和三乙胺(55.3g),在常温下进行搅拌6h,得到混合物N;
5.6)将混合物N用50ml水洗涤后,加入甲醇打浆,减压蒸干,浓缩后得到化合物Ⅵ(收率67.77%);
6)化合物Ⅶ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图6所示的式7;
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ(100.0g)、化合物Ⅴ(87g)、1000ml二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾(138.2g)和四丁基溴化铵(65.8g),溶解后得到混合物O;
6.2)将混合物O置于90℃条件下搅拌8h后,再将搅拌后的混合物O倒入3000ml水中进行搅拌,过滤、干燥后得到154.0g化合物Ⅶ(收率为93.9%);
7)化合物Ⅷ的合成,所述化合物Ⅱ即为如图7所示的式8;
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ(100.0g)和500ml盐酸甲醇溶液,室温条件下反应4h后,得到混合物P;
7.2)将混合物P中加入1500ml乙醚,搅拌20min后,过滤、干燥得78.0g化合物Ⅷ(收率为91.1%);
8)乐伐替尼的合成,所述乐伐替尼即为如图8所示的式9;
8.1)在容器H中加入600ml二氯甲烷、化合物Ⅷ(60g)、羰基咪唑(51.2g)、环丙胺(10.8)和三乙胺(47.8g),得到混合物Q;8.2)将混合物Q置于60℃条件下,搅拌6h后,使用900ml水进行洗涤,减压蒸干,甲醇重结晶,得56.76g乐伐替尼(收率为84.28%)。
Claims (2)
1.一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)化合物Ⅱ的合成
1.1)在容器A中加入溶剂后,再加入对氨基水杨酸和氢氧化钠,搅拌均匀,得到混合物A;
所述溶剂包括丙酮、异丙醇或乙腈之中的一种;
所述对氨基水杨酸和氢氧化钠的摩尔比范围为1︰2~1︰3;
所述溶剂与对氨基水杨酸的体积重量比(mL︰mg)范围为1︰0.75~1︰0.5;
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯,滴加完成后得到混合物B;
所述对氨基水杨酸与硫酸二甲酯的重量比为1︰2.11;
1.3)将混合物B置于20~50℃条件下,4~6h后得到混合物C;
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤,将过滤后得到的固体进行洗涤、常温干燥,得到化合物Ⅱ;
所述洗涤过程为:先使用质量分数5%的碳酸氢钠溶液进行洗涤,再使用水进行洗涤;
2)化合物Ⅲ的合成
2.1)在容器B中加入二苯醚,将容器B内的二苯醚预热到200~240℃后,加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯,反应30~60min后,得到混合物D;
所述二苯醚与化合物Ⅱ的摩尔比为12.6︰1
所述二苯醚与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为35︰3;
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌,直至冷却到室温,得到混合物E;
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤,将过滤后得到的固体用乙酸乙酯进行洗涤、常温干燥,得到化合物Ⅲ;
3)化合物Ⅳ的合成
3.1)在容器C中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ和氯化亚砜,得到混合物F;
所述化合物Ⅲ与氯化亚砜的重量体积比范围为(g︰mL)范围为1︰1.14~1︰1.2;
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于80~110℃条件下反应5~12h后,得到混合物G;
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值为碱性,分液后得到水相和有相机,将水相用萃取溶剂萃取两次后,合并有机相,减压浓缩有机相后得到粗品,重结晶得纯品化合物Ⅳ;
所述萃取溶剂包括异二氯甲烷或乙酸乙酯;
所述混合物G与萃取溶剂的体积比为1︰0.5;
所述重结晶过程中使用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种;
4)化合物Ⅴ的合成
4.1)在氨水中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ,得到混合物H;
所述氨水与化合物Ⅳ的体积重量比(mL︰g)范围为5︰1~4︰1;
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于50~80℃条件下,反应4~6h后,冷却至室温,得到混合物I;
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷,萃取三次后,得到化合物Ⅴ;
所述混合物I与二氯甲烷的体积比为1︰0.5;
5)化合物Ⅵ的合成
5.1)在容器D中依次加入间氯苯酚、水、碳酸钠和氢氧化钠,得到混合物J,冷藏备用;
所述间氯苯酚和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰1.5;
所述碳酸钠和氢氧化钠的重量比为2︰1;
所述碳酸钠和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰2;
5.2)在容器E中加入对氨基苯磺酸、水、碳酸钠和亚硝酸钠溶液,得到混合物K;
所述亚硝酸钠溶液的浓度为2.75mol/L;
所述对氨基苯磺酸、水和亚硝酸钠溶液的重量体积(g:mL:mL)比为0.87︰7.5︰1;
所述水和碳酸钠体积重量比(mL︰g)为25.8︰1;
5.3)将混合物K降温至-5~10℃,滴加浓盐酸,反应30min~1h后,滴加步骤5.1)中得到的混合物J,反应4~8h,得到混合物L;
5.4)将混合物L的pH值用浓盐酸调节至酸性后,加入甲酸铵和锌粉,反应5~8h,得到混合物M;
所述甲酸铵和锌粉的重量比为1.9︰1;
所述混合物L与甲酸铵的体积重量比(mL︰g)为10.7︰1;
5.5)将混合物M进行过滤,将过滤得到的滤饼用水冲洗后,收取滤饼;在滤饼中加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺,在常温下进行搅拌3~6h,得到混合物N;
所述二碳酸二叔丁酯和三乙胺的重量比为1︰1.2~1:1.4;
所述滤饼与二碳酸二叔丁酯的重量比为1︰1.83~1:2;
5.6)将混合物N用水洗涤后,加入甲醇搅拌,减压蒸干,浓缩后得到化合物Ⅵ;
所述混合物N与甲醇的体积比1︰0.5;
6)化合物Ⅶ的合成
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ、化合物Ⅴ、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾和四丁基溴化铵,溶解后得到混合物O;
所述化合物Ⅵ和化合物Ⅴ的重量比为1.149︰1;
所述碳酸钾和四丁基溴化铵的重量比为2.1︰1;
所述化合物Ⅴ和二甲基亚砜的重量体积比为1︰11.49~1:11.8;
所述二甲基亚砜和碳酸钾的体积重量比(mL︰mg)为7.24︰1;
6.2)将混合物O置于90~100℃条件下搅拌6~8h后,再将搅拌后的混合物O倒入水中进行搅拌,过滤、常温干燥后得到化合物Ⅶ;
所述混合物O与水的体积比为1︰3~1︰3.5;
7)化合物Ⅷ的合成
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液,室温条件下反应3~4h后,得到混合物P;
所述盐酸甲醇溶液的浓度为0.9mol/L~1mol/L;
所述化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰5;
7.2)将混合物P中加入乙醚,搅拌10~30min后,过滤、常温干燥得化合物Ⅷ;
所述乙醚与步骤7.1)中使用的盐酸甲醇溶液的体积比为3︰1;
8)乐伐替尼的合成
8.1)在容器H中加入二氯甲烷、化合物Ⅷ、羰基咪唑、环丙胺和三乙胺,得到混合物Q;
所述二氯甲烷、环丙胺和三乙胺的体积重量比(mL:g:g)范围为55.55︰1︰4.43;
所述化合物Ⅷ、羰基咪唑的重量比为1.17︰1~1.3:1;
所述二氯甲烷和化合物Ⅷ的体积重量比(mL︰g)为9:1~10︰1;
8.2)将混合物Q置于40~60℃条件下,搅拌4~6h后,使用水进行洗涤,减压蒸干,重结晶,得乐伐替尼;
所述重结晶过程中使用的溶剂为甲醇。
2.根据权利要求1中所述的一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法,其特征在于:所述步骤2.2)和步骤6.2)中的搅拌过程为机械搅拌,搅拌的速率为120r/min。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711002210.4A CN107629001B (zh) | 2017-10-24 | 2017-10-24 | 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711002210.4A CN107629001B (zh) | 2017-10-24 | 2017-10-24 | 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107629001A true CN107629001A (zh) | 2018-01-26 |
CN107629001B CN107629001B (zh) | 2020-07-21 |
Family
ID=61105598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711002210.4A Active CN107629001B (zh) | 2017-10-24 | 2017-10-24 | 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107629001B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108997214A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-12-14 | 成都地奥制药集团有限公司 | 乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备 |
CN110441434A (zh) * | 2019-08-29 | 2019-11-12 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | Gc-ms分离测定对氨基水杨酸中相关杂质的方法 |
CN115557858A (zh) * | 2022-10-20 | 2023-01-03 | 淮安晶彩新材料科技有限公司 | 一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104876864A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-09-02 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种乐伐替尼的制备方法 |
CN105985289A (zh) * | 2015-02-15 | 2016-10-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种乐伐替尼的制备方法 |
-
2017
- 2017-10-24 CN CN201711002210.4A patent/CN107629001B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105985289A (zh) * | 2015-02-15 | 2016-10-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种乐伐替尼的制备方法 |
CN104876864A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-09-02 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种乐伐替尼的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
李莉等: "Lenvatinib 的合成", 《中国药物化学杂志》 * |
郝桂运等: "4-氨基-3-氯苯酚的制备", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108997214A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-12-14 | 成都地奥制药集团有限公司 | 乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备 |
CN110441434A (zh) * | 2019-08-29 | 2019-11-12 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | Gc-ms分离测定对氨基水杨酸中相关杂质的方法 |
CN115557858A (zh) * | 2022-10-20 | 2023-01-03 | 淮安晶彩新材料科技有限公司 | 一种合成2-氟-4-氨基苯酚的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107629001B (zh) | 2020-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104211641B (zh) | 一种吡唑醚菌酯的合成工艺 | |
CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
JP4889737B2 (ja) | N置換イソチアゾリノン誘導体の製造 | |
CN107629001A (zh) | 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 | |
CN108047055B (zh) | 一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法 | |
CN101817795A (zh) | 一种合成缬沙坦的改进方法 | |
CN105085388A (zh) | 一种索拉非尼中间体的合成方法 | |
CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
EP1873151B1 (en) | Improved process for producing moxonidine | |
CN104649945B (zh) | 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法 | |
CN108727269A (zh) | 一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌肽中的应用 | |
CN103923087B (zh) | 一种氘标记西他列汀的制备方法 | |
CN105669651A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
CN106083539B (zh) | 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法 | |
CN102001979A (zh) | 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法 | |
CN109836412A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备方法 | |
CN101982463B (zh) | 芳基5-吡唑啉酮的制备方法 | |
CN104788353B (zh) | 一种合成4‑氧代‑l‑脯氨酸衍生物的方法 | |
CN106749077B (zh) | 一种合成噁唑化合物的方法 | |
CN105272911B (zh) | 一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法 | |
CN108329276A (zh) | 杂环衍生物及其制备和用途 | |
CN109438439B (zh) | 四氢异喹啉并1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法 | |
CN109053585B (zh) | 一种三氯苯达唑的合成方法 | |
Koketsu et al. | Syntheses of cyanoselenoamides and diselenoamides: Conversion into selenazoles and selenazines | |
CN107556260B (zh) | 一种乙螨唑制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230822 Address after: 401220 No. 1, Huanan Road, Changshou District, Chongqing Patentee after: CHONGQING STAR-TECH & JRS SPECIALTY PRODUCTS CO.,LTD. Address before: 400044 No. 174 Sha Jie street, Shapingba District, Chongqing Patentee before: Chongqing University |