CN108727269A - 一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌肽中的应用 - Google Patents

一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌肽中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种N(τ)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物的制备方法，以及由合成的N(τ)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，本发明所述方法原辅料廉价易得，选择性好，收率高；操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。

Description

一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌 肽中的应用
技术领域
本发明涉及一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法。本发明还提供了一种由N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法。
背景技术
鹅肌肽是天然存在于脊椎动物体内的一类组氨酸二肽，具有显著的降尿酸、抗氧化、抗衰老等功能，在食品工业中有广泛的应用。天然来源的鹅肌肽主要从深海鱼或家畜家禽的肌肉中提取，其来源受限且纯度往往较低。随着研究的深入，鹅肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，因此开发鹅肌肽工业化制备方法替代传统提取工艺显得特别迫切。
有关鹅肌肽的制备方法已有研究报道，浜理药品工业株式会社于专利JP2005082571A中报道了如下路线：
路线一：
2007年PaulWatts等在Synthesis 2007,17,2608–2610上报道了如下路线：
路线二：
上述路线一中保护基脱除比较困难，脱除保护基过程中手性中心容易消旋；路线二中要使用三苯甲基作为保护基，价格昂贵，原子经济性差，且路线中用到柱层析无法工业化。因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备鹅肌肽的合成路线。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，另一个目的是提供一种由合成的N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，包含以下步骤：
步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(Ⅱ)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(Ⅲ)；
步骤b：在中性或碱性条件下，化合物(Ⅲ)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
步骤c：在碱性条件下，化合物(Ⅳ)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)；
反应路线如下：
其中，其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。
其中，步骤a所述的碳酰化试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对甲氧基苄酯、氯甲酸芴甲酯、二碳酸二叔丁酯中的一种，优选为氯甲酸苄酯、氯甲酸芴甲酯、二碳酸二叔丁酯中的一种；所述的碱为酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种；所述的溶剂为自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2- 丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种，优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种。
其中，步骤a中所述碳酰化试剂与化合物(Ⅱ)的投料摩尔比为1.5-6:1，优选为1.8-3:1；所述碱与化合物(Ⅱ)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-3:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24 小时。
其中，步骤b中所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或多种；所述反应可以在有、无碱的条件进行，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8- 二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷、钠氢、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种。
其中，步骤b中所述甲基化试剂与化合物(III)的投料的摩尔比为0.8-5:1，优选为1-3:1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-2:1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24 小时。
其中，步骤c中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种。
其中，步骤c中，当R2为取代苄基时，脱除试剂为Pd-C/氢给予体、Pd黑/ 氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体中的一种或多种，所述脱除试剂与化合物(IV)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd黑时，所述试剂中Pd含量与化合物(IV)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为 0.01-0.2:1；当R2为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除试剂为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或多种，所述脱除试剂与化合物(IV)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1；。
其中，步骤c中所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48 小时，优选为1-24小时。
一种由N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)制备鹅肌肽的方法，包含以下步骤：步骤d：在有/无碱和有/无活化剂的条件下，N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)于一定溶剂中，与化合物(VII)发生缩合反应得到化合物(V)；
步骤e：在碱性条件下，化合物(V)一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到化合物(VI)，即鹅肌肽；
反应路线如下：
其中，R3为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基。
其中，步骤d中，所述适当条件为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、羰基二咪唑、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯、正丙基磷酸酐、二氯亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；优选为氯丙酸异丙酯、二异丙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、正丙基磷酸酐、二氯亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、钠氢、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉中的一种或多种；所述活化剂为N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、1-羟基-吡啶并三氮唑中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N- 二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、 1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种。
其中，步骤d中，所述试剂与N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)的投料质量比为0.8-3:1，优选为0.9-2:1；所述碱与N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)的投料摩尔比为0.8-6：1，优选为0.9-4：1；所述活化剂与N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物 (Ⅰ)的投料摩尔比为0.8-5:1，优选为0.9-3:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
其中，步骤e中，当R1为脂肪烷烃、取代苯基、取代苄基时，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种。
其中，步骤e中，当R1为取代苄基时，脱除试剂还可以为Pd-C/氢给予体、 Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/ 氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(V)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd 黑时，所述脱除试剂中Pd含量与化合物(V)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当R1为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除试剂还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(V) 的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1。
其中，步骤e中，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24 小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：(1)本发明的原辅料廉价易得，选择性好，收率高；(2)本发明的方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1
步骤a、叔丁基(S)-4-(2-((叔丁氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1- 碳酸酯的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(10g，41mmol)溶于100mL二氯甲烷中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(15.5g，184.5mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入二碳酸二叔丁酯(26.8g，123mmol)，缓慢升至20-30℃，搅拌24小时后，TLC检测反应完毕，过滤，水洗后用甲醇打浆，过滤后烘干得白色固体12.1g，摩尔收率80％。
步骤b和步骤c、N(τ)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐的制备
叔丁基(S)-4-(2-((叔丁氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1-碳酸酯(10g，27mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃加入碘甲烷(5.75g，40.5 mmol)，升温至80-90℃回流，搅拌24h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于四氢呋喃中，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌2小时；浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.2g，摩尔收率75％，纯度97％。 1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.75(s,1H),7.48(s,1H),4.55(t,J＝7.3Hz,1H), 3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.55(dd,J＝16.3,6.9Hz,1H),3.42(dd,J＝16.1,7.3Hz, 1H)。
步骤d、甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯的制备
Boc-甘氨酸(10g，52.8mmol)溶于120mL二氯甲烷中。0-10℃加入三乙胺(18.7g，184.8mmol)、氯甲酸异丙酯(7.57g，55.4mmol)，缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5g，52.8mmol)，维持该温度搅拌24小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.0g，摩尔收率80％。1H NMR(CDCl3):1.43(s,9H),2.37(t,J＝5.8Hz, 2H),3.04(dd,J＝6.7,15.4Hz,1H),3.10(dd,J＝6.7,15.4Hz,1H),3.31(m,2H), 3.57(s,3H),3.71(s,3H),4.76(m,1H),6.77(s,1H),7.50(s,1H)。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N()-甲基-L-组氨酸酯(10g，28mmol)溶于100mL甲醇中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜；浓缩后加入100mL水，用盐酸调至pH 2-4，20-30℃搅拌1小时， TLC检测反应完毕，分批加入碳酸氢钠固体中和至pH～8，浓缩。用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体6.0g，摩尔收率为90％，化学纯度为98％，光学纯度为98％。1H NMR(CD3OH):d＝2.33(m,2H),2.82(t,J＝6.6Hz,2H),2.92(dd,J＝8.8,15.4Hz,1 H),3.20(dd,J＝8.8,15.4Hz,1H),3.66(s,3H),4.51(br dd,J＝4.5,8.8Hz,1H), 6.74(s,1H),7.47(s,1H)。
实施例2
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃分批加入碳酸钾(41mmol)，加毕后，70-80℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入氯甲酸苄酯(73.8mmol)。缓慢升至70-80℃，搅拌12小时后，TLC检测反应完毕。过滤，水洗后用甲醇打浆。过滤后烘干得白色固体12.2g，摩尔收率80.7％。
步骤b和步骤c、化合物(I)的制备
甲基(S)-4-(2-((乙基氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1-碳酸酯(27mmol)溶于100mL四氢呋喃中，20-30℃下加入硫酸二甲酯(27mmol) 和碳酸氢钠(27mmol)，升温至80-90℃回流，搅拌12h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于乙二醇二甲醚中，加入碳酸钾(2.7mmol)压20-30℃搅拌12 小时。过滤后加入5mL 6M的磷酸，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.4g，摩尔收率78％，纯度97％。
步骤d、化合物(V)的制备
苄氧羰基-甘氨酸(52.8mmol)溶于120mL水中。0-10℃加入二异丙基乙基胺(47.5mmol)、氯丙酸异丙酯(79.2mmol)，缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(52.8 mmol)，升温至60-70℃搅拌12小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.1g，摩尔收率80.5％。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((苄氧羰基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL乙腈中，加入1M的碳酸氢钠水溶液2.8mL，20-30℃搅拌过夜；加入0.5g 10％Pd-C，甲酸铵(140mmol)，20-30℃搅拌5小时，TLC检测反应完毕；过滤后用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体6.2g，摩尔收率为93％。化学纯度为97％；光学纯度为98％。
实施例3
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙酸异丙酯中，20-30℃下分批加入三乙胺(82mmol)，加毕后，80-90℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入氯甲酸芴甲酯(102.5mmol)。缓慢升至80-90℃，搅拌1小时后，TLC 检测反应完毕。过滤，水洗后用甲醇打浆。过滤后烘干得白色固体12.3g，摩尔收率81％。
步骤b和步骤c、化合物(I)的制备
异丙基(S)-4-(2-((异丙基氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1-碳酸酯(27mmol)溶于100mL乙酸乙酯中，20-30℃加入碳酸二甲酯(54mmol) 和碳酸钾(54mmol)，升温至80-90℃，搅拌1h，TLC检测基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于二氧六环中，加入5mL 6M的甲酸，20-30℃搅拌1小时。浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.3g，摩尔收率76％，纯度99％。
步骤d、化合物(V)的制备
芴甲氧羰基-甘氨酸(52.8mmol)溶于120mL乙酸异丙酯中。0-10℃加入 N-甲基吗啉(132mmol)、二异丙基碳二亚胺(105.6mmol)。缓慢升至20-30℃温后继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(τ)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(52.8 mmol)，升温至80-90℃搅拌1小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.0g，摩尔收率80％。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((芴甲氧羰基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol) 溶于100mL水中，加入1M的碳酸钾水溶液14mL，20-30℃搅拌过夜。浓缩后加入100mL水，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体6.1g，摩尔收率为92％，化学纯度为98％，光学纯度为98％。
实施例4
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL甲醇中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入二碳酸二叔丁酯(102.5mmol)。缓慢升至20-30℃，搅拌24小时后，TLC 检测反应完毕。过滤，水洗后用甲醇打浆。过滤后烘干得白色固体12.0g。摩尔收率79％。
步骤b和步骤c、化合物(I)的制备
苯基(S)-4-(2-((苯基氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1-碳酸酯(27mmol)溶于100mL水中，20-30℃下加入碘甲烷(40.5mmol)和三乙胺 (40.5mmol)，升温至100-110℃，搅拌24h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于四氢呋喃中，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌24小时，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.2g，摩尔收率75％，纯度96％。
步骤d、化合物(V)的制备
甲氧羰基-甘氨酸(52.8mmol)溶于120mL二乙氧基甲烷中，0-10℃加入 N,N-二甲基吡啶(47.5mmol)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(105.6mmol)，缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(τ)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(52.8mmol)，维持20-30℃搅拌24小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.3g，摩尔收率82％。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((甲氧羰基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜；浓缩后加入100mL水，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩；加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体5.9g，摩尔收率为88％，化学纯度为99％，光学纯度为98％。
实施例5
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL丙酮中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入二碳酸二叔丁酯(102.5mmol)，缓慢升至20-30℃，搅拌24小时后，TLC 检测反应完毕；过滤，水洗后用甲醇打浆，。过滤后烘干得白色固体12.5g，摩尔收率82.6％。
步骤b和步骤c、化合物(I)的制备
苄基(S)-4-(2-((苄基氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1-碳酸酯(27mmol)溶于100mL水中，20-30℃下加入碘甲烷(40.5mmol)，升温至 100-110℃，搅拌24h。TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于四氢呋喃中，加入Pd-C(2.7mmol)，环己烯(135mmol)，20-30℃搅拌24小时。浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.1g，摩尔收率74％，纯度97％。
步骤d、化合物(V)的制备
乙氧羰基-甘氨酸(52.8mmol)溶于120mL乙酸异丙酯中，0-10℃加入三乙胺(184.8mmol)、1-羟基苯并三氮唑(105.6mmol)和二环己基碳二亚胺 (105.6mmol)，缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(τ)- 甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(52.8mmol)，升温至80-90℃搅拌1小时，TLC 检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.0g，摩尔收率81％。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((乙氧羰基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体6.3g，摩尔收率为95％，化学纯度为98％，光学纯度为99％。
实施例6
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL丙酮中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入二碳酸二叔丁酯(102.5mmol)，缓慢升至20-30℃，搅拌24小时后，TLC 检测反应完毕，过滤，水洗后用甲醇打浆，过滤后烘干得白色固体12.1g，摩尔收率80％。
步骤b和步骤c、化合物(I)的制备
苄基(S)-4-(2-((苄基氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1-碳酸酯(27mmol)溶于100mL水中，20-30℃下加入碘甲烷(40.5mmol)，升温至 100-110℃，搅拌24h。TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于四氢呋喃中，加入钯黑0.1g，水合肼(81mmol)，20-30℃搅拌24小时。浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.5g，摩尔收率79％，纯度99％。
步骤d、化合物(V)的制备
叔丁基-甘氨酸(52.8mmol)溶于120mL乙酸异丙酯中，0-10℃加入三乙胺(184.8mmol)、1-羟基-吡啶并三氮唑(158.4mmol)和三光气(105.6mmol)，缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(τ)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(52.8mmol)，升温至80-90℃搅拌1小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.0g，摩尔收率80％。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((乙氧羰基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜；浓缩后加入100mL水，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体6.0g，摩尔收率为90％，化学纯度为98％，光学纯度为97％。
实施例7
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL丙酮中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入二碳酸二叔丁酯(102.5mmol)，缓慢升至20-30℃，搅拌24小时后，TLC 检测反应完毕。过滤，水洗后用甲醇打浆，过滤后烘干得白色固体12.2g，摩尔收率80.6％。
步骤b和步骤c、化合物(I)的制备
苄基(S)-4-(2-((苄基氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1-碳酸酯(27mmol)溶于100mL水中，20-30℃下加入碘甲烷(40.5mmol)，升温至 100-110℃，搅拌24h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于四氢呋喃中，加入Raney Ni2.5g，甲酸铵(5.1g，81mmol)， 80-90℃搅拌24小时，过滤，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.4g，摩尔收率78％，纯度98％。
步骤d、化合物(V)的制备
苄基-甘氨酸(52.8mmol)溶于120mL N,N-二甲基甲酰胺中。0-10℃加入三乙胺(184.8mmol)、氯甲酸异丙酯(105.6mmol)。缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(τ)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(52.8mmol)，升温至120-130℃搅拌1小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.1g，摩尔收率80.6％。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((乙氧羰基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜；浓缩后加入100mL水，加Raney Ni2.5g，氢气氛下常压20-30℃搅拌1小时， TLC检测反应完毕；过滤，浓缩；用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体6.1g，摩尔收率为91.5％，化学纯度为98％，光学纯度为98％。
实施例8
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙二醇二甲醚中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入二碳酸二叔丁酯(102.5mmol)，缓慢升至20-30℃，搅拌24小时后， TLC检测反应完毕，过滤，水洗后用甲醇打浆，过滤后烘干得白色固体12.2g，摩尔收率80.7％。
步骤b和步骤c、化合物(I)的制备
对甲氧基(S)-4-(2-((对甲氧基氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1- 碳酸酯(27mmol)溶于100mL水中，20-30℃下加入碘甲烷(40.5mmol)，升温至100-110℃，搅拌24h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于四氢呋喃中，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌24小时。浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.2g，摩尔收率75％，纯度99％。
步骤d、化合物(V)的制备
对甲氧基苄基-甘氨酸(52.8mmol)溶于120mL N,N-二甲基甲酰胺中。0-10℃加入三乙胺(184.8mmol)、二苯基磷酰氯(105.6mmol)，缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(τ)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(52.8 mmol)，升温至120-130℃搅拌1小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.2g，摩尔收率81％。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((对甲氧基苄基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯(28 mmol)溶于100mL甲醇中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜；浓缩后加入100mL水，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤；浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体6.2g，摩尔收率为93％，化学纯度为 99％，光学纯度为98％。
实施例9
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(10g，41mmol)溶于100mL二氯甲烷中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(15.5g，184.5mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；冷却至0-10℃，分批加入二碳酸二叔丁酯(26.8g，123mmol)，缓慢升至20-30 ℃，搅拌24小时后，TLC检测反应完毕；过滤，水洗后用甲醇打浆，过滤后烘干得白色固体11.9g，摩尔收率79％。
步骤b和步骤c、化合物(I)的制备
叔丁基(S)-4-(2-((叔丁氧羰基)胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基)-1H-咪唑基-1-碳酸酯 (10g，27mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃加入碘甲烷(5.75g，40.5mmol)，升温至80-90℃，搅拌24h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于四氢呋喃中，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌2小时，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体5.3g，摩尔收率76％，纯度98％。
步骤d、化合物(V)的制备
三苯甲基-甘氨酸(52.8mmol)溶于120mL N,N-二甲基甲酰胺中。0-10℃加入三乙胺(184.8mmol)、正丙基磷酸酐(105.6mmol)，缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时，20-30℃分批加入N(-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(52.8 mmol)，升温至120-130℃搅拌1小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体15.0g，摩尔收率80％。
步骤e、L-鹅肌肽的制备
N(α)-(3-((三苯甲基)胺基)丙氧基)-N(τ)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL甲醇中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜；浓缩后加入100mL水，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体6.0g，摩尔收率：90％，化学纯度为99％，光学纯度为 99％。

Claims (10)

1.一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(Ⅱ)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(Ⅲ)；
步骤b：在中性或碱性条件下，化合物(Ⅲ)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
步骤c：化合物(Ⅳ)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)；
反应路线如下：
其中，其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的碳酰化试剂优选为氯甲酸苄酯、氯甲酸芴甲酯、二碳酸二叔丁酯中的一种；所述的碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种；所述的溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述碳酰化试剂与化合物(Ⅱ)的投料摩尔比为1.5-6:1，优选为1.8-3:1；所述碱与化合物(Ⅱ)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-3:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或多种；所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种；所述甲基化试剂与化合物(III)的投料的摩尔比为0.8-5:1，优选为1-3:1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-2:1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，R2为取代苄基，脱除试剂为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体中的一种或多种，所述脱除试剂与化合物(IV)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；其中，Pd-C或Pd黑中Pd含量与化合物(IV)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，R2为叔丁基、叔戊基、异丙基，脱除试剂为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或多种，所述脱除试剂与化合物(IV)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1。
7.一种由N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)制备鹅肌肽的方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤d：在有/无碱和有/无活化剂的条件下，N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)于一定溶剂中，与化合物(VII)发生缩合反应得到化合物(V)；
步骤e：在碱性条件下，化合物(V)一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到化合物(VI)，即鹅肌肽；
反应路线如下：
其中，R3为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基。
8.根据权利要求7所述的制备鹅肌肽的方法，其特征在于：步骤d中，所述缩合反应试剂优选为氯丙酸异丙酯、二异丙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、正丙基磷酸酐、二氯亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；所述碱优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉中的一种或多种；所述活化剂为N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、1-羟基-吡啶并三氮唑中的一种或多种；所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述缩合反应试剂与N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)的投料质量比为0.8-3:1，优选为0.9-2:1；所述碱与N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)的投料摩尔比为0.8-6：1，优选为0.9-4：1；所述活化剂与N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)的投料摩尔比为0.8-5:1，优选为0.9-3:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
9.根据权利要求7所述的制备鹅肌肽的方法，其特征在于：步骤e中，R1为脂肪烷烃、取代苯基、取代苄基时，所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
10.根据权利要求7所述的制备鹅肌肽的方法，其特征在于：步骤e中，R1为取代苄基，脱除试剂还可以为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(V)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd黑时，所述脱除试剂中Pd含量与化合物(V)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；或R1为叔丁基、叔戊基、异丙基，脱除试剂为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(V)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1。
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