CN108997187A - 一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用 - Google Patents

一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108997187A
CN108997187A CN201810769002.5A CN201810769002A CN108997187A CN 108997187 A CN108997187 A CN 108997187A CN 201810769002 A CN201810769002 A CN 201810769002A CN 108997187 A CN108997187 A CN 108997187A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
variety
methyl
alkali
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810769002.5A
Other languages
English (en)
Inventor
张健
廖琪林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Newport Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Newport Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Newport Biotechnology Co Ltd filed Critical Nanjing Newport Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201810769002.5A priority Critical patent/CN108997187A/zh
Publication of CN108997187A publication Critical patent/CN108997187A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种N(π)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物的制备方法，以及由合成的N(π)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，本发明所述方法原辅料廉价易得，选择性好，收率高；操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。

Description

一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌 肽中的应用
技术领域
本发明涉及一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，本发明还提供了一种由N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鲸肌肽的方法。
背景技术
鲸肌肽是天然存在于脊椎动物体内的一类组氨酸二肽。随着研究的深入，鲸肌肽的许多生物活性已被证实，如生理pH缓冲作用、抗氧化、抗衰老等功能。相对于肌肽，鲸肌肽对抗肌肽水解酶的能力更强，同等条件下水解速率仅为肌肽的五分之一。因此可以延长其在组织器官中的半衰期，减少服用量和服用次数，具有良好的应用前景。鲸肌肽在肌肉中含量很低，且目前尚无工业化合成方法。随着研究的深入，鲸肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，因此开发鲸肌肽工业化制备方法显得特别迫切。
有关鲸肌肽的制备方法已有研究报道。1965年，Dennis等报道了从N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯与丙氨酸衍生物制备鲸肌肽。其所需的N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯由水解鲸肌肽衍生而来，没有工业化价值。
2016年Toshiyuki Kan等在Synlett 2016,27,2734–2736上报道了如下路线：
上述路线中原辅料价格昂贵，光学纯度较低，且路线中用到柱层析无法工业化。因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备鲸肌肽的合成路线。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，另一个目的是提供一种由合成的N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，包含以下步骤：
步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(Ⅱ)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(Ⅲ)；
步骤b：化合物(Ⅲ)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
步骤c：在中性或碱性条件下，化合物(Ⅳ)于一定溶剂中，与醇发生醇解反应，得到化合物(V)；
步骤d：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)；
反应路线如下：
其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。
其中，步骤a所述的碳酰化试剂为三光气、光气、碳酸二甲酯或尿素中的一种或多种；优选为光气、三光气；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8- 二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
其中，步骤a中，所述碳酰化试剂为三光气时，三光气与化合物(II)的投料摩尔比为0.2-3：1，优选为0.3-1：1；所述碱与化合物(II)的投料摩尔比为 0.1-5：1，优选为1-3：1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
其中，所述碳酰化试剂为光气、碳酸二甲酯或尿素中的一种或多种时，所述碳酰化试剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-2：1；所述碱与化合物(II)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-3：1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
其中，步骤b中所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的一种或多种；所述反应可以在有无碱的条件进行，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8- 二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷、钠氢、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种。
其中，步骤b中所述甲基化试剂与化合物(III)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为1-3：1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-2：1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为 1-24小时。
其中，步骤c中所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、对甲氧基苄醇或苯酚中的一种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、钠氢、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N- 二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、苄醇、对甲氧基苄醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为二甲苯、氯苯、二乙二醇二甲醚、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
其中，步骤c中所述醇与化合物(IV)的投料摩尔比为1-100：1；优选为 1-50：1；所述试剂与化合物(IV)的投料的摩尔比为0.8-5：1，优选为1-3：1；所述碱与化合物(IV)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-2：1；所述反应温度选自-20-180℃，优选为20-150℃；反应时间1-120小时，优选为5-96小时。
其中，步骤d中所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2- 丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；
其中，步骤d中，当R2为取代苄基时，脱除条件还可以为Pd-C/氢给予体、 Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/ 氢给予体、Pd黑/氢给予体或Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(IV)的投料量的摩尔比为0.05-5：1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或 Pd黑时，所述试剂中Pd含量与化合物(V)的投料量的质量比为0.005-0.5：1，优选为0.01-0.2：1；当R2为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除条件还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；所述试剂与化合物(V) 的投料质量比为0.1-20：1，优选为0.1-5：1。
其中，步骤d中所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为0.1-1： 1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
一种由上述N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鲸肌肽的方法，包含以下步骤：
步骤e：在有/无碱和有/无活化剂的条件下，N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ) 于一定溶剂中，与缩合试剂化合物(VIII)缩合得到化合物(VI)；
步骤f：在碱性条件下，化合物(VI)一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到化合物(VII)，即鲸肌肽；
反应路线如下：
其中，R3为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基或三苯甲基中的一种。
其中，步骤e中，所述缩合试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、羰基二咪唑、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯、正丙基磷酸酐、二氯亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；优选为氯丙酸异丙酯、二异丙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、正丙基磷酸酐、二氯亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、钠氢、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉中的一种或多种；所述活化剂为N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、1-羟基-吡啶并三氮唑中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N- 二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、 1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种。
其中，步骤e中，所述化合物(VIII)与N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ) 的投料质量比为0.8-3:1，优选为0.9-2:1；所述碱与N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物 (Ⅰ)的投料摩尔比为0.8-6：1，优选为0.9-4：1；所述活化剂与N(π)-甲基-L- 组氨酸衍生物(Ⅰ)的投料摩尔比为0.8-5:1，优选为0.9-3:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
所述步骤e可以一次性全部投料也可以生成活性物种后再加入N(π)-甲基-L- 组氨酸衍生物(Ⅰ)。
其中，步骤f中，当R1为脂肪烷烃、取代苯基、取代苄基时，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种。
其中，步骤f中，当R1为取代苄基时，脱除试剂还可以为Pd-C/氢给予体、 Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/ 氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(VI)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd 黑时，所述脱除试剂中Pd含量与化合物(VI)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当R1为叔丁基、叔戊基、异丙基时，脱除试剂还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(VI) 的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1。
其中，步骤f中，所述碱与化合物(VI)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为 0.1-1:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：(1)本发明的原辅料廉价易得，选择性好，收率高；(2)本发明的方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸甲酯二盐酸盐(10g，41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入三乙胺(8.3g，82mmol)；加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入三光气(6.08g，20.5mmol)，随后加入0.1mL DMF，升温至60-70℃搅拌5小时，TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶。过滤后烘干得白色固体6.8g。摩尔收率85％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
甲基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(10g，51mmol)溶于100mL乙腈中。20-30℃加入碘甲烷(10.85g，76.5mmol)，升温至80-90℃，搅拌24h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL叔丁醇中，加入二异丙基乙基胺(13.2g，102mmol)， 80-90℃搅拌48h，TLC显示基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL四氢呋喃，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌2小时，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.4g，摩尔收率65％，纯度97％。
步骤e、化合物(VI)的制备
Boc-甘氨酸(10g，52.8mmol)溶于120mL二氯甲烷中。0-10℃加入三乙胺(18.7g，184.8mmol)、氯甲酸异丙酯(7.57g，55.4mmol)。缓慢升至20-30 ℃后继续搅拌两小时。20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5 g，52.8mmol)，维持20-30℃搅拌24小时。TLC检测反应基本完全。过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆。过滤后烘干的类白色固体15.9g。摩尔收率 85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),2.42-2.48(m,2H),3.02(dd,J＝5.1, 14.7Hz,1H),3.07(dd,J＝5.1,14.7Hz,1H),3.40-3.46(m,2H),3.63(s,3H),3.71(s, 3H),4.79(td,J＝5.1,7.4Hz,1H),5.69(br,1H),6.64(s,1H),7.34(s,1H)。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(10g，28mmol)溶于100mL甲醇中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜。浓缩后加入100mL水，用盐酸调至pH 2-4，20-30℃搅拌1小时。TLC 检测反应完毕。分批加入碳酸氢钠固体中和至pH～8，浓缩。用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤。浓缩，加入甲叔醚析出固体。过滤后烘干，得白色固体5.5g，摩尔收率为82％，化学纯度为97％；光学纯度为97％。1H NMR(500MHz,D2O) δ2.48-2.60(m,2H),2.90(dd,J＝5.7,15.3Hz,1H),3.03(dd,J＝5.7,15.3Hz,1H), 3.06-3.14(m,2H),3.67(s,3H),4.32(td,J＝5.7,7.9Hz,1H),7.03(s,1H),8.25(s, 1H)。
实施例2
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸乙酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入碳酸氢钠(41mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入三光气(12.3 mmol)，随后加入0.1mLDMAc，升温至80-90℃搅拌1小时，TLC检测反应完毕，浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤后烘干得白色固体7.0g，摩尔收率88％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
乙基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(51mmol)溶于100mL乙腈中。20-30℃加入硫酸二甲酯(51mmol)和碳酸氢钾(51mmol)，升温至80-90℃，搅拌12h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL苄醇中，加入碳酸氢钾(51mmol)，120-130℃搅拌5h， TLC显示基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL乙酸异丙酯，加入10％Pd-C0.2g，甲酸铵(5.1mmol)， 70-80℃搅拌12小时，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.5g，摩尔收率66％，纯度97％。
步骤e、化合物(VI)的制备
N-(苄氧羰基)氨基乙酸(52.8mmol)溶于120mL乙酸乙酯中。0-10℃加入二异丙基乙基胺(47.5mmol)、氯丙酸异丙酯(79.2mmol)，缓慢升温至60-70℃继续搅拌两小时；20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5g， 52.8mmol)，维持温度为60-70℃搅拌12小时，TLC检测反应基本完全，过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆。过滤后烘干的类白色固体16.0g，摩尔收率85.5％。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((苄氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL乙酸异丙酯中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，升温至60-70℃搅拌12h，浓缩后加入100mL水，用甲酸调至pH 2-4，恒温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。分批加入氢氧化钠固体中和至pH～8，浓缩。用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体5.7g，摩尔收率为85％，化学纯度为97％；光学纯度为99％。
实施例3
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸异丙酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入三乙胺(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入三光气(41 mmol)，随后加入0.1mLDMF，升温至0-10℃搅拌24小时，TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤后烘干得白色固体6.6g，摩尔收率83％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
异丙基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(51mmol)溶于100mL乙二醇二甲醚中。20-30℃加入碳酸二甲酯(153mmol)。升温至80-90 ℃，搅拌24h。TLC检测基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL苄醇中，加入碳酸钾(76.5mmol)。120-130℃搅拌96h， TLC显示基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL二乙氧基甲烷，加入10％Pd-C0.3g，甲酸/三乙胺 (76.5mmol)，80-90℃搅拌1小时，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.7g，摩尔收率67％，纯度97％。
步骤e、甲基N(α)-(3-((芴甲氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯的制备
N-(芴甲氧羰基)氨基乙酸(52.8mmol)溶于120mL四氢呋喃中。0-10℃加入N-甲基吗啉(132mmol)、二异丙基碳二亚胺(105.6mmol)和1-羟基-吡啶并三氮唑(158.4mmol)。缓慢升温至80-90℃继续搅拌两小时。20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5g，52.8mmol)，维持温度为80-90℃搅拌1小时。TLC检测反应基本完全。过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆。过滤后烘干的类白色固体15.8g，摩尔收率为84％。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((苄氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL乙腈中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，升温至80-90℃搅拌1h。浓缩后加入100mL水，用醋酸调至pH 2-4，恒温搅拌1小时。TLC检测反应完毕。分批加入氢氧化钠固体中和至pH～8，浓缩。用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤。浓缩，加入甲叔醚析出固体。过滤后烘干，得白色固体5.8g，5.4g，摩尔收率：87％，化学纯度为98％，光学纯度为98％。
实施例4
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸异丙酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入三乙胺(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入光气(36.9mmol)，随后加入0.1mLNMP，升温至60-70℃搅拌5小时，TLC检测反应完毕，浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤后烘干得白色固体7.0g，摩尔收率88％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
异丙基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(51mmol)溶于100mL乙二醇二甲醚中。20-30℃加入碘甲烷(76.5mmol)和碳酸氢钾 (51mmol)，升温至80-90℃，搅拌24h。TLC检测基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL异丙醇中，加入三乙胺(51mmol)。80-90℃℃搅拌48h， TLC显示基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL四氢呋喃，加入5mL 6M的醋酸，20-30℃搅拌2小时。浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.4g，摩尔收率65％，纯度96％。
步骤e、甲基N(α)-(3-((甲氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯的制备
N-(甲氧羰基)氨基乙酸(52.8mmol)溶于120mL甲苯中。0-10℃加入三乙胺(18.7g，184.8mmol)、光气(55.4mmol)和N,N-二甲基吡啶(47.5mmol) 缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时。20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5g，52.8mmol)，维持20-30℃搅拌24小时。TLC检测反应基本完全。过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆。过滤后烘干的类白色固体 15.6g，摩尔收率为83％。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((甲氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL乙腈中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，升温至80-90℃搅拌1h。浓缩后加入100mL水，用醋酸调至pH 2-4，恒温搅拌1小时。TLC检测反应完毕。分批加入氢氧化钠固体中和至pH～8，浓缩。用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤。浓缩，加入甲叔醚析出固体。过滤后烘干，得白色固体5.7g，摩尔收率： 85％，化学纯度：97％；光学纯度：98％。
实施例5
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸异丙酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入三乙胺(123mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入碳酸二甲酯 (82mmol)，随后加入0.1mL四氢呋喃，升温至60-70℃搅拌5小时，TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤后烘干得白色固体6.7g，摩尔收率84％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
叔丁基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(51mmol)溶于100mL乙二醇二甲醚中。20-30℃加入碘甲烷(76.5mmol)和碳酸氢钠(51 mmol)，升温至80-90℃，搅拌24h。TLC检测基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL叔丁醇中，加入二异丙基乙基胺(13.2g，102mmol)， 80-90℃搅拌48h，TLC显示基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL四氢呋喃，加入10mL 6M的甲酸，20-30℃搅拌2小时，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.3g，摩尔收率64％，纯度98％。
步骤e、甲基N(α)-(3-((乙氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯的制备
N-(乙氧羰基)氨基乙酸(52.8mmol)溶于120mL甲苯中。0-10℃加入三乙胺(18.7g，184.8mmol)、二氯亚砜(55.4mmol)和1-羟基苯并三氮唑(105.6mmol) 缓慢升至20-30℃后继续搅拌两小时。20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5g，52.8mmol)，维持维持20-30℃搅拌24小时。TLC检测反应基本完全。过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆。过滤后烘干的类白色固体16.1g。摩尔收率86％。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((乙氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(28mmol)溶于100mL乙腈中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，升温至80-90℃搅拌1h。浓缩后加入100mL水，用醋酸调至pH 2-4，恒温搅拌1小时。TLC检测反应完毕。分批加入氢氧化钠固体中和至pH～8，浓缩。用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤。浓缩，加入甲叔醚析出固体。过滤后烘干，得白色固体5.6g，摩尔收率为 84％，化学纯度为98％；光学纯度为99％。
实施例6
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸异丙酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入碳酸钾(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入尿素(61.5mmol)，随后加入0.1mL四氢呋喃，升温至60-70℃搅拌5小时，TLC检测反应完毕，浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤后烘干得白色固体 6.5g，摩尔收率82％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
甲基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(10g，51mmol)溶于100mL乙腈中。20-30℃加入碘甲烷(10.85g，76.5mmol)。升温至80-90 ℃，搅拌24h。TLC检测基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL叔丁醇中，加入二异丙基乙基胺(13.2g，102mmol)。 80-90℃搅拌48h，TLC显示基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL四氢呋喃，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌2小时，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.4g，摩尔收率65％，纯度98％。
步骤e、甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯的制备
Boc-甘氨酸(10g，52.8mmol)溶于120mL二氯甲烷中。0-10℃加入三乙胺(18.7g，184.8mmol)、氯甲酸异丙酯(7.57g，55.4mmol)。缓慢升至20-30 ℃后继续搅拌两小时。20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5 g，52.8mmol)，维持20-30℃搅拌24小时。TLC检测反应基本完全。过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆。过滤后烘干的类白色固体15.6g。摩尔收率 83％。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(10g，28mmol)溶于100mL甲醇中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜。浓缩后加入100mL水，用盐酸调至pH 2-4，20-30℃搅拌1小时。TLC 检测反应完毕。分批加入碳酸氢钠固体中和至pH～8，浓缩。用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤。浓缩，加入甲叔醚析出固体。过滤后烘干，得白色固体5.8g，摩尔收率为86％，化学纯度为97％，光学纯度为97％。
实施例7
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸异丙酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入碳酸氢钾(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入尿素 (61.5mmol)，随后加入0.1mL四氢呋喃，升温至60-70℃搅拌5小时，TLC 检测反应完毕，浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤后烘干得白色固体6.6g，摩尔收率83％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
苄基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(10g，51mmol)溶于100mL乙腈中。20-30℃加入碘甲烷(10.85g，76.5mmol)，升温至70-90℃，搅拌24h。TLC检测基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL叔丁醇中，加入二异丙基乙基胺(13.2g，102mmol)。 80-90℃搅拌48h，TLC显示基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL四氢呋喃，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌2小时，浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.7g，摩尔收率67％，纯度97％。
步骤e、甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯的制备
Boc-甘氨酸(10g，52.8mmol)溶于120mL二氯甲烷中。0-10℃加入三乙胺(18.7g，184.8mmol)、氯甲酸异丙酯(7.57g，55.4mmol)。缓慢升至20-30 ℃后继续搅拌两小时。20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5 g，52.8mmol)，维持20-30℃搅拌24小时。TLC检测反应基本完全。过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆。过滤后烘干的类白色固体15.8g，摩尔收率 8,4％。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(10g，28mmol)溶于100mL甲醇中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜。浓缩后加入100mL水，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤。浓缩，加入甲叔醚析出固体。过滤后烘干，得白色固体5.6g，摩尔收率为83％，化学纯度为 98％，光学纯度为99％。
实施例8
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸异丙酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入三乙胺(82mmol)。加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入尿素(61.5mmol)，随后加入0.1mL四氢呋喃。升温至60-70℃搅拌5小时，TLC检测反应完毕。浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶。过滤后烘干得白色固体 6.8g，摩尔收率85.5％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
苄基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(10g，51mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃加入碘甲烷(10.85g，76.5mmol)，升温至80-90 ℃，搅拌24h，TLC检测基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL叔丁醇中，加入二异丙基乙基胺(13.2g，102mmol)。 80-90℃搅拌48h，TLC显示基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL四氢呋喃，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌2小时。浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.3g，摩尔收率64％，纯度99％。
步骤e、甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯的制备
Boc-甘氨酸(10g，52.8mmol)溶于120mL二氯甲烷中。0-10℃加入三乙胺(18.7g，184.8mmol)、氯甲酸异丙酯(7.57g，55.4mmol)。缓慢升至20-30 ℃后继续搅拌两小时。20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5 g，52.8mmol)，维持20-30℃搅拌24小时。TLC检测反应基本完全。过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆，过滤后烘干的类白色固体16g，摩尔收率 86％。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(10g，28mmol)溶于100mL甲醇中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜。浓缩后加入100mL水，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤。浓缩，加入甲叔醚析出固体。过滤后烘干，得白色固体5.9g，摩尔收率为88％，化学纯度为97％，光学纯度为98％。
实施例9
步骤a、化合物(III)的制备
L-组氨酸异丙酯二盐酸盐(41mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃下分批加入碳酸钠(82mmol)，加毕后，20-30℃搅拌1小时；分批加入尿素(61.5mmol)，随后加入0.1mL四氢呋喃，升温至60-70℃搅拌5小时，TLC检测反应完毕，浓缩，用二氯甲烷水分液，有机相浓缩后用乙腈重结晶，过滤后烘干得白色固体 6.9g，摩尔收率87％。
步骤b、步骤c和步骤d、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(I)的制备
苄基(S)-5-氧基-5,6,7,8-四氢咪唑基[1,5-c]嘧啶基-7-碳酸酯(10g，51mmol)溶于100mL乙腈中，20-30℃加入碘甲烷(10.85g，76.5mmol)，升温至80-90 ℃，搅拌24h，TLC检测基本反应完全，浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品悬浮于50mL叔丁醇中，80-90℃搅拌48h，TLC显示基本反应完全。浓缩后得到的粗品直接投下一步。
粗品溶于100mL四氢呋喃，加入5mL 6M的盐酸，20-30℃搅拌2小时。浓缩后用乙醇打浆，过滤后烘干得白色固体9.6g，摩尔收率66％，纯度98％。
步骤e、甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯的制备
Boc-甘氨酸(10g，52.8mmol)溶于120mL二氯甲烷中。0-10℃加入三乙胺(18.7g，184.8mmol)、氯甲酸异丙酯(7.57g，55.4mmol)。缓慢升至20-30 ℃后继续搅拌两小时。20-30℃分批加入N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(13.5 g，52.8mmol)，维持20-30℃搅拌24小时。TLC检测反应基本完全。过滤后滤液用水洗，浓缩后用异丙醇打浆。过滤后烘干的类白色固体15.8g，摩尔收率 84％。
步骤f、L-鲸肌肽的制备
甲基N(α)-(3-((叔丁氧羰基)胺基)丙氧基)-N(π)-甲基-L-组氨酸酯(10g，28mmol)溶于100mL甲醇中，加入1M的氢氧化钠水溶液28mL，20-30℃搅拌过夜。浓缩后加入100mL水，用四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤。浓缩，加入甲叔醚析出固体，过滤后烘干，得白色固体5.4g，摩尔收率：81％，化学纯度： 98％；光学纯度：98％。

Claims (12)

1.一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(II)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(III)；
步骤b：在碱存在或没有碱存在的条件下，化合物(III)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(IV)；
步骤c：在中性或碱性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，与醇发生醇解反应，得到化合物(V)；
步骤d：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)；
反应路线如下：
其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述碳酰化试剂为三光气，三光气与化合物(II)的投料摩尔比为0.2-3：1，优选为0.3-1：1；所述碱与化合物(II)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-3：1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述碳酰化试剂为光气、碳酸二甲酯或尿素中的一种或多种，所述碳酰化试剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-2：1；所述碱与化合物(II)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-3：1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的一种或多种；所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述甲基化试剂与化合物(III)的投料摩尔比为0.8-5:1，优选为1-3:1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-2：1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、对甲氧基苄醇或苯酚中的一种；所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂优选为二甲苯、氯苯、二乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述醇与化合物(IV)的投料摩尔比为1-100：1；优选为1-50：1；所述碱与化合物(IV)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-2：1；所述反应温度选自-20-180℃，优选为20-150℃；反应时间1-120小时，优选为5-96小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d中，R2为取代苄基，脱除试剂为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体或Raney Ni/氢给予体中的一种或多种，所述脱除试剂与化合物(V)的投料量的摩尔比为0.05-5：1，优选0.1-3:1；其中，Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体中Pd含量与化合物(V)的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；或者，R2为叔丁基、叔戊基、异丙基，脱除试剂为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(V)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1。
9.一种由N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)制备鲸肌肽的方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤e：在有/无碱和有/无活化剂的条件下，N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)于一定溶剂中，与缩合试剂化合物(VIII)发生缩合反应得到化合物(VI)；
步骤f：在碱性条件下，化合物(VI)一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到化合物(VII)，即鲸肌肽；
反应路线如下：
其中，R3为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基或三苯甲基中的一种。
10.根据权利要求9所述的制备鲸肌肽的方法，其特征在于：步骤e中，所述缩合试剂优选为氯丙酸异丙酯、二异丙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、正丙基磷酸酐、二氯亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；所述碱优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉中的一种或多种；所述活化剂为N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、1-羟基-吡啶并三氮唑中的一种或多种；所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述缩合试剂与化合物(I)的投料质量比为0.8-3:1，优选为0.9-2:1；所述碱与化合物(I)的投料摩尔比为0.8-6：1，优选为0.9-4：1；所述活化剂与化合物(I)的投料摩尔比为0.8-5:1，优选为0.9-3:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
11.根据权利要求9所述的制备鲸肌肽的方法，其特征在于：步骤f中，R1为脂肪烷烃、取代苯基、取代苄基时，所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述碱与化合物(VI)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
12.根据权利要求9所述的制备鲸肌肽的方法，其特征在于：步骤f中，R1为取代苄基，脱除试剂还可以为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体、Na/NH3(l)中的一种或多种，优选为Pd-C/氢给予体、Pd黑/氢给予体、Raney Ni/氢给予体中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(VI)的投料量的摩尔比为0.05-5:1，优选0.1-3:1；当使用Pd-C或Pd黑时，所述脱除试剂中Pd含量与IV的投料量的质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；或R1为叔丁基、叔戊基、异丙基，脱除试剂还可以为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，优选为盐酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或多种；所述脱除试剂与化合物(VI)的投料质量比为0.1-20:1，优选为0.1-5:1。
CN201810769002.5A 2018-07-13 2018-07-13 一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用 Withdrawn CN108997187A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810769002.5A CN108997187A (zh) 2018-07-13 2018-07-13 一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810769002.5A CN108997187A (zh) 2018-07-13 2018-07-13 一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108997187A true CN108997187A (zh) 2018-12-14

Family

ID=64598300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810769002.5A Withdrawn CN108997187A (zh) 2018-07-13 2018-07-13 一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108997187A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109748874A (zh) * 2019-02-12 2019-05-14 南京纽邦生物科技有限公司 一种鹅肌肽及其中间体的制备方法
CN109748875A (zh) * 2019-02-12 2019-05-14 南京纽邦生物科技有限公司 一种鲸肌肽及其中间体的制备方法
CN112624976A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 南京纽邦生物科技有限公司 一种鲸肌肽中间体和鲸肌肽的制备方法及鲸肌肽中间体
CN112624977A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 南京纽邦生物科技有限公司 一种鹅肌肽中间体和鹅肌肽的制备方法及鹅肌肽中间体

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891686A (zh) * 2010-07-20 2010-11-24 吉尔生化（上海）有限公司 N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891686A (zh) * 2010-07-20 2010-11-24 吉尔生化（上海）有限公司 N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGÈLE MONNEY ET AL.: "Peptide-tethered monodentate and chelating histidylidene metal complexes: synthesis andapplication in catalytic hydrosilylation", 《DALTON TRANS》 *
MEGUMI YAMASHITA ET AL.: "Concise synthesis of anserine: efficient solvent tuning in asymmetric hydrogenation reaction", 《SYNLETT》 *
RAHUL JAIN ET AL.: "Regiospecific alkylation of histidine and histamine at N-1 (τ)", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109748874A (zh) * 2019-02-12 2019-05-14 南京纽邦生物科技有限公司 一种鹅肌肽及其中间体的制备方法
CN109748875A (zh) * 2019-02-12 2019-05-14 南京纽邦生物科技有限公司 一种鲸肌肽及其中间体的制备方法
CN112624976A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 南京纽邦生物科技有限公司 一种鲸肌肽中间体和鲸肌肽的制备方法及鲸肌肽中间体
CN112624977A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 南京纽邦生物科技有限公司 一种鹅肌肽中间体和鹅肌肽的制备方法及鹅肌肽中间体

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108997187A (zh) 一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用
US10308672B2 (en) Method for producing monomer for single-stranded nucleic acid molecule
CN104844502B (zh) 一种匹莫范色林的制备方法
CA3029960A1 (en) Novel process for the preparation of 2-{4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-n-(methylsulfonyl)acetamide and novel polymorphs thereof
KR102384529B1 (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
US8163937B2 (en) Process for preparing (1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2S)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
CN108727269A (zh) 一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌肽中的应用
CN111320552A (zh) 一种恩扎卢胺中间体的制备方法
KR101578093B1 (ko) 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법
CN109748874A (zh) 一种鹅肌肽及其中间体的制备方法
CN110551144B (zh) 一种阿莫西林的制备方法
CN106146614A (zh) 一种rgd三肽的制备方法
CN109748875A (zh) 一种鲸肌肽及其中间体的制备方法
CN104030958B (zh) 一种（s）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法
WO2013131978A1 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of a viral protease inhibitor
CN112624977A (zh) 一种鹅肌肽中间体和鹅肌肽的制备方法及鹅肌肽中间体
KR102702677B1 (ko) 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법
CA3048084A1 (en) Protected oxadiazacyclic compounds, method for preparing oxadiazacyclic compounds and uses thereof
EP1182199B1 (en) Process for preparing amic acid esters
ES2220393T3 (es) Procedimiento para la preparacion de carbonatos simetricos y asimetricos.
CN107722007A (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
CN113667006A (zh) 一种索马鲁肽二肽侧链的制备方法
CN111574540B (zh) 一种德高替尼的制备方法
CN112624976A (zh) 一种鲸肌肽中间体和鲸肌肽的制备方法及鲸肌肽中间体
CN105175490A (zh) 一种制备阿加曲班中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20181214

WW01 Invention patent application withdrawn after publication