CN104030958B - 一种（s）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法 - Google Patents

一种（s）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种（<i>S</i>）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，以（<i>S</i>）-2-腈基吡咯烷甲苯磺酸盐为原料，在非质子有机溶剂和有机碱的存在下，与氯乙酰氯反应合成（<i>S</i>）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈；所述非质子有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。本发明具有成本低、收率高、纯度高、操作简便、节约时间的优点，利于工业化生产。

Description

一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法
技术领域
本发明涉及一种维格列汀中间体的合成方法，具体涉及（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法。
背景技术
维格列汀（化学名：(2S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，Vildagliptin）具有以下结构：
维格列汀是一种口服降糖药物，属于氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂。该药物是由诺华公司研发，2007年9月获得欧盟委员会批准上市，其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且具备服用安全，耐受性好，不良反应少等诸多优点。
（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈是合成维格列汀的关键中间体。世界专利WO0034241；WO0196295；WO2004092127公开了该维格列汀中间体的合成方法一。
方法一：
该方法L-脯氨酰胺为起始原料，先经过氯乙酰化，得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺，再经三氟乙酸酐或三氯氧磷/DMF脱水得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。该方法中中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺的极性和水溶性大，分离纯化过程受到限制，不能得到固体产物，直接脱水成产物后不能保证产物的质量。
文献“(S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile:akeyintermediatefordipeptidylpeptidaseIVinhibitors，BeilsteinJournalofOrganicChemistry2008,4,No.20”报道了合成方法二。
方法二：
该方法以L-脯氨酸为原料，先经过氯乙酰化，再用DCC/NH4HCO3方法得到酰胺，最后经三氟乙酸酐脱水得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈，三步反应总收率只有35.3%。该方法在改造羧基过程中使用DCC/NH4HCO3收率低，且反应生成的脲难以除去，需要采用多次重结晶和柱层析的方法进行分离纯化。
文献“维达列汀关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工艺研究，化工中间体2012，2：44-47”报道了方法三。
方法三：
该方法也以L-脯氨酸为原料，先经过氯乙酰化，再用氯甲酸乙酯/氨解法得到酰胺，最后经三氟乙酸酐脱水得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。该方法在改造羧基过程中使用氯甲酸乙酯/氨解法，但氨解过程中氯乙酰基的氯原子会同时氨解，所得产物不专一。
文献“维达列汀关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工艺研究，化工中间体2012，2：44-47”同时报道了另外的一种合成方法。
方法四：
该方法也以Boc保护的L-脯氨酸为原料，用氯甲酸乙酯/氨解法得到酰胺，脱保护后经过氯乙酰化，得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺，最后经三氟乙酸酐脱水得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。该方法依然不能避免酰胺中间体极性和水溶性大造成的不易纯化的问题。
方法五：日本专利JP201356872中公开了维格列汀中间体（1）的合成方法。
该方法以（S）-2-氰基吡咯烷盐酸盐为原料，在乙酸乙酯-水体系下，以碳酸钾为碱和氯乙酰氯反应得到该中间体。该反应条件为非均相反应，并且为了防止原料氯乙酰氯的水解，反应需在5℃下进行，造成反应速度缓慢，实施例中需要3～18个小时才能反应完全。另外原料（S）-2-氰基吡咯烷盐酸盐极易吸潮，不便于制备、储存和投料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、收率高、纯度高、成本低并且安全环保的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法。
本发明为了达到发明目的，所采用的技术方案如下：
一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，以（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐（式2）为原料，在非质子有机溶剂和有机碱的存在下，与氯乙酰氯反应合成（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈（式1），反应式如下：
；
所述非质子有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。
进一步的，其包括如下步骤：
（1）将所述非质子有机溶剂与（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐加入到反应瓶中，冷却至-10～0℃，滴加所述有机碱，搅拌得到澄清溶液；
（2）在-10～10℃下，向步骤1）所得的澄清溶液中，滴加氯乙酰氯，滴加完毕后继续搅拌至反应完全，加入蒸馏水淬灭反应；
（3）静置步骤（2）所得溶液，分液，去除水相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤；静置分液，去除水相，用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机相，浓缩，即得（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。
优选的，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷，所述有机碱为三乙胺，反应式为：
。
优选的，以g/mL计，所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与非质子有机溶剂的质量体积比为1：3～10；所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与有机碱的摩尔比为1：0.5~3；所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与氯乙酰氯的摩尔比为1：1~3。
进一步的优选，所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与非质子有机溶剂的质量体积比为1：5。
进一步的优选，所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与有机碱的摩尔比为1：1。
最优的，所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.5。
最优的，所述步骤（2）反应温度为-10~0℃。
本发明的有益效果为：
1）本发明所用原料（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐可以由L-脯氨酸经Boc保护、羧基改造到氰基、对甲苯磺酸脱保护得到，L-脯氨酸来源广泛，制备方法简单易获得，同时（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐的吸水性低，方便制备、储存和投料，利于工业化生产；
2）本发明在溶剂选择上，选用二氯甲烷或氯仿作为反应溶剂，可以保证原料（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐在三乙胺或二异丙基乙基胺存在下溶解澄清，使氯乙酰化反应在均相下进行；又由于所得产物（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的极性较小，在二氯甲烷或氯仿中溶解性好，可以充分水洗以除去对甲苯磺酸盐，三乙胺盐酸盐等副产物，通过蒸干溶剂可直接得到（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的固体，纯度可达98%以上；
3）本发明在碱的选择上，选用三乙胺或二异丙基乙基胺作为碱替代碳酸钾或碳酸钠等无机碱，由于碳酸钾等无机碱难溶于非质子有机溶剂，非均相反应使得反应时间延长、收率降低，若选用碳酸钾需要补充少量水以促进其溶解，水的引入也将消耗部分卤代乙酰卤，同时，随着反应进行，原本松散的碳酸钾也会逐渐结块，难以处理，而本发明采用三乙胺或二异丙基乙基胺则可以克服上述问题，操作更简便；
4）采用本发明反应时间可由3~18小时缩短为0.5~1小时，提高了合成效率，节约时间，降低反应中的能耗，更能满足节能环保的要求。
附图说明
图1为实施例1合成的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的核磁共振检测图谱。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面将结合本发明实施例中的具体实施方式，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取一反应瓶，加入（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐(40g,0.15mol)和二氯甲烷(200mL)，降温至-10℃，滴加三乙胺(0.15mol)，搅拌得澄清溶液；向所得澄清溶液滴加氯乙酰氯(0.225mol)，温度控制在-5℃，滴加完毕后继续搅拌至反应完全，加入100mL水淬灭反应，由于（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与三乙胺反应生成吡咯烷-2-甲腈，采用薄层层析法对吡咯烷-2-甲腈进行实时检测，当吡咯烷-2-甲腈显色消失即视为反应完全；静置淬灭后溶液，分液，去除水相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，每次饱和NaHCO3溶液体积为100mL；洗涤后静置分液，去除水相，用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机相，浓缩，得白色固体23g，收率88.6%。经核磁共振检测，所得白色固体为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈，HPLC法测定纯度为99.5%，手性HPLC法测定光学纯度>99.9%，核磁共振检测图谱如附图1。
实施例2
取一反应瓶，加入（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐(40g,0.15mol)，二氯甲烷(400mL)，降温至-5℃，滴加三乙胺(0.3mol)，搅拌得澄清溶液。然后向该澄清溶液滴加氯乙酰氯(0.3mol)，温度控制在0℃以下，滴加完毕后继续搅拌至反应完全，加入100mL水淬灭反应；静置淬灭后溶液，分液，去除水相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，每次饱和NaHCO3溶液体积为100mL；洗涤后静置分液，去除水相，用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机相，浓缩得白色固体22.5g，收率86.7%。经核磁共振检测，所得白色固体为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈，HPLC法测定纯度为98.5%，手性HPLC法测定光学纯度>99.0%。
实施例3
取一反应瓶，加入（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐(40g,0.15mol)，二氯甲烷(400mL)，降温至10℃，滴加三乙胺(0.45mol)，搅拌得澄清溶液。然后向该澄清溶液滴加氯乙酰氯(0.45mol)，温度控制在10℃以下，滴加完毕后继续搅拌至反应完全，加入100mL水淬灭反应；静置淬灭后溶液，分液，去除水相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，每次饱和NaHCO3溶液体积为100mL；洗涤后静置分液，去除水相，用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机相，浓缩得白色固体23g，收率88.6%。经核磁共振检测，所得白色固体为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈，HPLC法测定纯度为98.0%，手性HPLC法测定光学纯度>98.0%。
实施例4
取一反应瓶，加入（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐(40g,0.15mol)，氯仿(200mL)，降温至-10℃，滴加三乙胺(0.075mol)，搅拌得澄清溶液。然后向该澄清溶液滴加氯乙酰氯(0.225mol)，温度控制在-5℃以下，滴加完毕后继续搅拌至反应完全，加入100mL水淬灭反应；静置淬灭后溶液，分液，去除水相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，每次饱和NaHCO3溶液体积为100mL；洗涤后静置分液，去除水相，用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机相，浓缩得（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈21.3g，收率82%。HPLC法测定纯度为99%，手性HPLC法测定光学纯度>99.9%。
实施例5
取一反应瓶，加入（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐(40g,0.15mol)，氯仿(400mL)，降温至10℃，滴加二异丙基乙基胺(0.15mol)，搅拌得澄清溶液。然后向该澄清溶液滴加氯乙酰氯(0.15mol)，温度控制在10℃以下，滴加完毕后继续搅拌至反应完全，加入100mL水淬灭反应；静置淬灭后溶液，分液，去除水相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，每次饱和NaHCO3溶液体积为100mL；洗涤后静置分液，去除水相，用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机相，浓缩得（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈20.5g，收率79%。HPLC法测定纯度为99%，手性HPLC法测定光学纯度>99%。
实施例1-5中，（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐可参考文献（Synthesisandbiologicalevaluationofpyrrolidine-2-carbonitrileand4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrilederivativesasdipeptidylpeptidase-4inhibitorsforthetreatmentoftype2diabetes，Bioorg.Med.Chem.2013，21：7418–7429）通过如下方法获得：
其中，a为(Boc)2O，NaHCO3，1，4-二氧杂环己烷，24h；b为(Boc)2O，NH4HCO3，吡啶，1，4-二氧杂环己烷，6h；c为三聚氯氰，二甲基甲酰胺，1h；d为对甲基苯磺酸，乙腈，室温，24h。
实施例1-5得到的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈可用于进一步制备维格列汀，具体方法可采用世界专利WO2010022690A中公开的合成方法。

Claims (7)

1.一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，以（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐（式2）为原料，在非质子有机溶剂和有机碱的存在下，与氯乙酰氯反应合成（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈（式1），反应式如下：
；
所述非质子有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺；
该合成方法包括如下步骤：
（1）将所述非质子有机溶剂与（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐加入到反应瓶中，冷却至-10～0℃，滴加所述有机碱，搅拌得到澄清溶液；
（2）在-10～10℃下，向步骤（1）所得的澄清溶液中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后继续搅拌至反应完全，加入蒸馏水淬灭反应；
（3）静置步骤（2）所得溶液，分液，去除水相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤；静置分液，去除水相，用无水硫酸镁干燥洗涤后的有机相，浓缩，即得（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。
2.根据权利要求1所述的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷，所述有机碱为三乙胺，反应式为：
。
3.根据权利要求1所述的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于：以g/mL计，所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与非质子有机溶剂的质量体积比为1：3～10；所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与有机碱的摩尔比为1：0.5~3；所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与氯乙酰氯的摩尔比为1：1~3。
4.根据权利要求3所述的（S）-1-（2-氯代乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与非质子有机溶剂的质量体积比为1：5。
5.根据权利要求3所述的（S）-1-（2-氯代乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与有机碱的摩尔比为1：1。
6.根据权利要求3所述的（S）-1-（2-氯代乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述（S）-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.5。
7.根据权利要求3所述的（S）-1-（2-氯代乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）反应温度为-10~0℃。
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