CN113264863A - 一种高手性纯度(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高手性纯度(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈的制备方法，包括：S1、在溶剂和缚酸剂存在下，L‑脯氨酸与氯乙酰氯发生偶联反应，得到中间体Ⅰ；S2、在溶剂和碘化钠存在下，在碱性环境中，中间体I发生环化反应，得到中间体Ⅱ；S3、在溶剂和氨解剂存在下，中间体Ⅱ发生氨解开环反应，得到中间体Ⅲ；S4、在溶剂和三氯氧磷存在下，中间体Ⅲ发生氯化、脱水反应，得到(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈。本发明手性纯度高，步骤简单，原料易得、便宜，后处理方便和收率较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法。
背景技术
维格列汀(vildagliptin)，化学名称为1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-四氢吡咯，是由诺华公司研发口服抗糖尿病药物，2007年9月在欧洲上市，商品名为Galvus。2010年1月获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，于2011年8月获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市。本品系Ⅳ型二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂，其作用机制是通过与DPP-Ⅳ结合形成复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，并且对体重无明显影响。维格列汀单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均能取得显著的降糖疗效且耐受性良好。维格列汀主要通过尿排泄，肝功能异常患者也可正常服用，用药安全性高，也未出现多数2型糖尿病口服药物常见的体重增加等不良反应。
维达列汀的关键中间体为(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。所以合成高手性纯度的该中间体至关重要。(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的结构式如下：
目前，(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的工业化生产路线主要有2条，具体合成路线如下：
(1)诺华原研专利WO0034241A1(CN1160330C)以L-脯氨酰胺为原料，与氯乙酰氯酰化反应得到(s)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，再经脱水试剂脱水得到(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。该方法原料L-脯氨酰胺和三氟乙酸酐较贵，不利于生产成本控制。后期在此基础上有相应的工艺优化工作，主要集中在脱水试剂三氯氧磷替代三氟乙酸酐的使用，其后处理难度增加，没有实质性的突破。原研合成路线如路线1所示：
路线1
(2)Estate,Bollaram,Jinnaram Mandal(Beilstein J.Org.Chem.2008.4,20)等以L-脯氨酸为原料，与氯乙酰氯酰化得到(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-羧基吡咯，(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-羧基吡咯发生羰基氨基化反应得到(s)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，(s)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷脱水得到(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。后期在此基础上有相应的工艺优化工作，主要集中在脱水试剂三氟乙酸酐的替代上面，包括三氯氧磷的使用，羰基氨基化试剂DCC、TCC、氨水、碳酸氢铵等的使用，其收率不一，后处理难度不同，会有部分异构体产生，没有实质性的突破。其合成路线如路线2所示：
路线2
上述两种合成路线的起始物料分别为L-脯氨酰胺和L-脯氨酸，总收率分别为50-60％和40-45％。可以看出，现有合成路线存在收率偏低，后处理较繁琐，成本较高，手性纯度不稳定等问题，不适合工业化生产。因此，亟待开发产物手性纯度高，步骤简单，原料易得、便宜，后处理方便，收率较高，适合工业化生产的生产方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，具有产物手性纯度高，步骤简单，原料易得、便宜，后处理方便，收率较高等优点，适合工业化生产。
本发明提出的一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括以下步骤：
S1、在溶剂和缚酸剂存在下，L-脯氨酸与氯乙酰氯发生偶联反应，得到中间体Ⅰ；
S2、在溶剂和碘化钠存在下，在碱性环境中，中间体I发生环化反应，得到中间体Ⅱ；
S3、在溶剂和氨解剂存在下，中间体Ⅱ发生氨解开环反应，得到中间体Ⅲ；
S4、在溶剂和三氯氧磷存在下，中间体Ⅲ发生氯化、脱水反应，得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
其中，中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ的结构式如下：
优选地，在S2中，用碱性物质保持碱性环境，所述碱性物质为碳酸氢钠或者碳酸氢钾。
优选地，在S1中，反应温度为30-60℃，优选为40℃；在S1中，反应时间为2-6h。
优选地，在S2中，反应温度为50-120℃；优选为85℃；在S2中，反应时间为2-6h。
优选地，在S3中，反应温度为60-120℃；优选为85℃；在S3中，反应时间为5-12h。
优选地，在S4中，反应温度为0-25℃；优选为0℃；在S4中，反应时间为1-3h。
优选地，在S2中，中间体Ⅰ、碱性物质、碘化钠的摩尔比为1:(1-1.03):(0.05-0.1)。
优选地，在S1中，L-脯氨酸、氯乙酰氯、缚酸剂的摩尔比为1:(1.1-1.5):(1.1-1.5)；在S3中，中间体Ⅱ和氨解剂的摩尔比为1:(3-8)；在S4中，中间体Ⅲ和三氯氧磷的摩尔比为1:(4-10)。
优选地，在S1中，缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种；在S3中，氨解剂为碳酸氢铵、碳酸铵、氨水、硫酸氢铵、硫酸铵中的至少一种。
优选地，在S1中，溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基苯胺、DMSO中的至少一种；在S2中，溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基苯胺、DMSO中的至少一种；在S3中，溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基苯胺、DMSO中的至少一种；在S4中，溶剂为乙腈、N，N-二甲基苯胺、四氢呋喃、DMSO、DMF中的至少一种。
本发明的有益效果如下：
本发明以L-脯氨酸为原料，先与氯乙酰氯发生偶联反应得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ经环化反应得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ经氨解开环反应得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ经氯化、脱水反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，其中，中间体Ⅰ经环化反应得到中间体Ⅱ的反应机理为：在溶剂和碘化钠存在下，在碱性环境中，中间体Ⅰ依次经过成盐、分子内亲核加成、脱氯反应，从而环化生成中间体Ⅱ。本发明手性纯度高，步骤简单，原料易得、便宜，后处理方便和收率较高，(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的总收率达到75-87％，手性纯度可以达到99.96％以上，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明S2中，中间体I发生环化反应得到中间体Ⅱ的反应机理图。
图2为本发明的合成路线图。
图3为本发明中间体Ⅱ的核磁谱图。
图4为本发明产品(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的正相HPLC谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤：
S1、取1mol L-脯氨酸(115g)溶解于690mL四氢呋喃中，加入1.3mol碳酸钾(180g)，室温下滴加1.3mol氯乙酰氯(147g)，滴加完毕后，在40℃加热反应3h，TLC监测反应，反应完全后，降至室温，浓缩，浓缩物加入200ml水，搅拌20min，再加入200ml饱和食盐水继续搅拌20min，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过无水硫酸钠干燥、浓缩、异丙醚结晶，得到170.5g白色固体，即为中间体Ⅰ，收率89％；
S2、取0.8mol中间体Ⅰ(153g)溶解于1500mL乙腈中，在搅拌下加入0.8mol碳酸氢钠(67g)和0.08mol碘化钠(12g)，在85℃加热回流反应3h，反应完毕后，降温至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到124g白色固体，即为中间体Ⅱ，收率100％；
S3、取0.8mol中间体Ⅱ(124g)溶解于760mL乙腈中，加入4mol碳酸氢铵(280g)，在85℃加热回流反应6h，反应完全后，降至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过无水硫酸钠干燥、抽滤，得到含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)；
S4、将含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)加入400mL DMF中，在0℃下滴加4.8mol三氯氧磷(736g)，滴加完毕后，保温搅拌反应1h，反应完全后，在5℃以下缓慢滴加碳酸氢钠溶液至pH为8-9，搅拌30min，分层，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过水洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、乙酸乙酯结晶，得到117g白色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，收率：85％，手性纯度为99.97％。
上述制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的总收率为75.6％。
其中，实施例1的S2中，反应机理如下：
取实施例1制得的中间体Ⅱ和(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈进行核磁检测，检测结果如下所示：
中间体Ⅱ核磁检测的结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):4.87-4.53(m,1H),4.26-4.10(m,2H),3.63-3.36(m,2H),2.24-1.95(m,4H)；
(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈核磁检测的结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):4.46(t,1H),3.71(s,2H),3.51-3.41(m,2H),2.42-1.92(m,4H)。
实施例2
一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤：
S1、取10mol L-脯氨酸(1150g)溶解于6900mL四氢呋喃中，加入13mol碳酸钾(1800g)，室温下滴加13mol氯乙酰氯(1470g)，滴加完毕后，在40℃加热反应5h，TLC监测反应，反应完全后，降至室温，浓缩，浓缩物加入2000ml水，搅拌20min，再加入2000ml饱和食盐水继续搅拌20min，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为1000ml，合并有机层，依次经过无水硫酸钠干燥、浓缩、异丙醚结晶，得到1743g白色固体，即为中间体Ⅰ，收率91％；
S2、取8mol中间体Ⅰ(1530g)溶解于15000mL乙腈中，在搅拌下加入8mol碳酸氢钠(670g)和0.8mol碘化钠(120g)，在85℃加热回流反应5h，反应完毕后，降温至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到1241g白色固体，即为中间体Ⅱ，收率100％；
S3、取8mol中间体Ⅱ(1241g)溶解于7600mL乙腈中，加入40mol碳酸氢铵(2800g)，在85℃加热回流反应8h，反应完全后，降至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过无水硫酸钠干燥、抽滤，得到含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为8mol)；
S4、将含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为8mol)加入4000mL DMF中，在0℃下滴加48mol三氯氧磷(7360g)，滴加完毕后，保温搅拌反应3h，反应完全后，在5℃以下缓慢滴加碳酸氢钠溶液至pH为8-9，搅拌30min，分层，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为1000ml，合并有机层，依次经过水洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、乙酸乙酯结晶，得到1187g白色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，收率：86％，手性纯度为99.96％。
上述制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的总收率为78.2％。
实施例3
一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤：
S1、取1mol L-脯氨酸(115g)溶解于690mL乙腈中，加入1.3mol碳酸钾(180g)，室温下滴加1.3mol氯乙酰氯(147g)，滴加完毕后，在40℃加热反应3h，TLC监测反应，反应完全后，降至室温，浓缩，浓缩物加入200ml水，搅拌20min，再加入200ml饱和食盐水继续搅拌20min，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过无水硫酸钠干燥、浓缩、异丙醚结晶，得到166.7g白色固体，即为中间体Ⅰ，收率87％；
S2、取0.85mol中间体Ⅰ(163g)溶解于1500mL四氢呋喃中，在搅拌下加入0.85mol碳酸氢钠(74g)和0.085mol碘化钠(12.7g)，在85℃加热回流反应3h，反应完毕后，降温至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到129g白色固体，即为中间体Ⅱ，收率98％；
S3、取0.8mol中间体Ⅱ(124g)溶解于760mL四氢呋喃中，加入4mol碳酸氢铵(280g)，在85℃加热回流反应6h，反应完全后，降至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过无水硫酸钠干燥、抽滤，得到含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)；
S4、将含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)加入400mL DMF中，在0℃下滴加4.8mol三氯氧磷(736g)，滴加完毕后，保温搅拌反应1h，反应完全后，在5℃以下缓慢滴加碳酸氢钠溶液至pH为8-9，搅拌30min，分层，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过水洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、乙酸乙酯结晶，得到114.6g白色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，收率：83％，手性纯度为99.96％。
上述制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的总收率为81.3％。
实施例4
一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤：
S1、取1mol L-脯氨酸(115g)溶解于690mL四氢呋喃中，加入1.3mol碳酸钠(137.8g)，室温下滴加1.3mol氯乙酰氯(147g)，滴加完毕后，在40℃加热反应3h，TLC监测反应，反应完全后，降至室温，浓缩，浓缩物加入200ml水，搅拌20min，再加入200ml饱和食盐水继续搅拌20min，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过无水硫酸钠干燥、浓缩、异丙醚结晶，得到164.7g白色固体，即为中间体Ⅰ，收率86％；
S2、取0.85mol中间体Ⅰ(163g)溶解于1500mL乙腈中，在搅拌下加入0.85mol碳酸氢钾(85.1g)和0.085mol碘化钠(12.7g)，在85℃加热回流反应3h，反应完毕后，降温至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到129g白色固体，即为中间体Ⅱ，收率98％；
S3、取0.8mol中间体Ⅱ(124g)溶解于760mL乙腈中，加入4mol碳酸铵(384g)，在85℃加热回流反应6h，反应完全后，降至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过无水硫酸钠干燥、抽滤，得到含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)；
S4、将含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)加入400mL DMF中，在0℃下滴加5.6mol三氯氧磷(858.6g)，滴加完毕后，保温搅拌反应1h，反应完全后，在5℃以下缓慢滴加碳酸氢钠溶液至pH为8-9，搅拌30min，分层，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过水洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、乙酸乙酯结晶，得到121.5g白色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，收率：88％，手性纯度为99.97％。
上述制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的总收率为86.2％。
实施例5
一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤：
S1、取1.0mol L-脯氨酸(115g)溶解于690mL四氢呋喃中，加入1.1mol碳酸钾(152g)，室温下滴加1.1mol氯乙酰氯(124.2g)，滴加完毕后，在40℃加热回流反应2h，TLC监测反应，反应完全后，降至室温，浓缩，浓缩物加入200ml水，搅拌20min，再加入200ml饱和食盐水继续搅拌20min，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过无水硫酸钠干燥、浓缩、异丙醚结晶，得到159g白色固体，即为中间体Ⅰ，收率83％；
S2、取0.8mol中间体Ⅰ(153g)溶解于1500mL乙腈中，在搅拌下加入0.808mol碳酸氢钠(67.9g)和0.04mol碘化钠(6g)，在85℃加热回流反应2h，反应完毕后，降温至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到124g白色固体，即为中间体Ⅱ，收率100％；
S3、取0.8mol中间体Ⅱ(124g)溶解于760mL乙腈中，加入2.4mol碳酸氢铵(189.7g)，在85℃加热回流反应5h，反应完全后，降至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过无水硫酸钠干燥、抽滤，得到含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)；
S4、将含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)加入400mL DMF中，在0℃下滴加3.2mol三氯氧磷(490g)，滴加完毕后，保温搅拌反应2h，反应完全后，在5℃以下缓慢滴加碳酸氢钠溶液至pH为8-9，搅拌30min，分层，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过水洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、乙酸乙酯结晶，得到127g白色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，收率92％，手性纯度为99.97％。
上述制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的总收率为76.3％。
实施例6
一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤：
S1、取1mol L-脯氨酸(115g)溶解于690mL四氢呋喃中，加入1.5mol碳酸钾(207g)，室温下滴加1.5mol氯乙酰氯(169g)，滴加完毕后，在40℃加热反应6h，TLC监测反应，反应完全后，降至室温，浓缩，浓缩物加入200ml水，搅拌20min，再加入200ml饱和食盐水继续搅拌20min，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过无水硫酸钠干燥、浓缩、异丙醚结晶，得到161g白色固体，即为中间体Ⅰ，收率84％；
S2、取0.8mol中间体Ⅰ(153g)溶解于1500mL乙腈中，在搅拌下加入0.824mol碳酸氢钠(69g)和0.064mol碘化钠(9.6g)，在85℃加热回流反应6h，反应完毕后，降温至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到124g白色固体，即为中间体Ⅱ，收率100％；
S3、取0.8mol中间体Ⅱ(124g)溶解于760mL乙腈中，加入6.4mol碳酸氢铵(506g)，在85℃加热回流反应12h，反应完全后，降至室温，抽滤，将得到的滤液依次经过无水硫酸钠干燥、抽滤，得到含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)；
S4、将含中间体Ⅲ的溶液(中间体Ⅲ含量的理论值为0.8mol)加入400mL DMF中，在0℃下滴加8mol(1226g)三氯氧磷，滴加完毕后，保温搅拌反应3h，反应完全后，在5℃以下缓慢滴加碳酸氢钠溶液至pH为8-9，搅拌30min，分层，用乙酸乙酯萃取3次，每次的乙酸乙酯用量为100ml，合并有机层，依次经过水洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、乙酸乙酯结晶，得到128.4g白色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，收率93％，手性纯度为99.96％：。
上述制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的总收率为78.1％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在溶剂和缚酸剂存在下，L-脯氨酸与氯乙酰氯发生偶联反应，得到中间体Ⅰ；
S2、在溶剂和碘化钠存在下，在碱性环境中，中间体I发生环化反应，得到中间体Ⅱ；
S3、在溶剂和氨解剂存在下，中间体Ⅱ发生氨解开环反应，得到中间体Ⅲ；
S4、在溶剂和三氯氧磷存在下，中间体Ⅲ发生氯化、脱水反应，得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
其中，中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S2中，用碱性物质保持碱性环境，所述碱性物质为碳酸氢钠或者碳酸氢钾。
3.根据权利要求1或2所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S1中，反应温度为30-60℃，优选为40℃；在S1中，反应时间为2-6h。
4.根据权利要求1-3任一项所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S2中，反应温度为50-120℃，优选为85℃；在S2中，反应时间为2-6h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S3中，反应温度为60-120℃，优选为85℃；在S3中，反应时间为5-12h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S4中，反应温度为0-25℃，优选为0℃；在S4中，反应时间为1-3h。
7.根据权利要求2-6任一项所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S2中，中间体Ⅰ、碱性物质、碘化钠的摩尔比为1:(1-1.03):(0.05-0.1)。
8.根据权利要求1-7任一项所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S1中，L-脯氨酸、氯乙酰氯、缚酸剂的摩尔比为1:(1.1-1.5):(1.1-1.5)；在S3中，中间体Ⅱ和氨解剂的摩尔比为1:(3-8)；在S4中，中间体Ⅲ和三氯氧磷的摩尔比为1:(4-10)。
9.根据权利要求1-8任一项所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S1中，缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种；在S3中，氨解剂为碳酸氢铵、碳酸铵、氨水、硫酸氢铵、硫酸铵中的至少一种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的高手性纯度(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，其特征在于，在S1中，溶剂为四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基苯胺、DMSO中的至少一种；在S2中，溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基苯胺、DMSO中的至少一种；在S3中，溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基苯胺、DMSO中的至少一种；在S4中，溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基苯胺、DMSO、DMF中的至少一种。
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