CN103619334A

CN103619334A - 噻唑烷衍生物和其治疗用途

Info

Publication number: CN103619334A
Application number: CN201280005530.4A
Authority: CN
Inventors: 朱红文; 张强
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-19
Filing date: 2012-01-18
Publication date: 2014-03-05
Also published as: WO2012099915A1; US20130310396A1

Abstract

本发明提供了氘化噻唑烷衍生物和包含这些化合物的组合物，它们是可用于治疗高血糖疾病或病症、特别是糖尿病的药剂。本披露还提供了一种使用这些氘化噻唑烷衍生物治疗高血糖疾病或病症、特别是糖尿病的方法。

Description

噻唑烷衍生物和其治疗用途

相关申请案的交叉参考

本申请案依据35 U.S.C. § 119(e)享受2011年1月19日申请的美国临时专利申请案第61/434,155号的优先权，所述临时专利申请案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及新颖噻唑烷化合物和其立体异构体、互变异构体、前药以及药学上可接受的盐或溶剂化物，它们可有效治疗高血糖疾病或病状，尤其是糖尿病。

背景技术

糖尿病（Diabetes mellitus/DM，通常称作diabetes）是一种世界范围内的严重疾病。约7.8%的美国人罹患糖尿病。糖尿病是基于高血浆葡萄糖浓度进行诊断的。人们认为这种病症是由胰岛素作用不足造成的。糖尿病的症状包括多尿、多饮、多食、体重减轻、疲劳、频繁的感染、手/脚发麻/麻木以及视力模糊等。

三种主要类型的糖尿病被确认为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）和妊娠期糖尿病。T1DM是由于身体不能产生足够的胰岛素而引起。据估计，罹患糖尿病的美国人中有5-10%是T1DM。目前大多数I型糖尿病患者接受胰岛素替代治疗。T2DM由胰岛素抵抗引起，这是细胞不能适当地使用胰岛素的一种状况，有时组合绝对胰岛素缺乏。妊娠期糖尿病是指以前从未患过糖尿病、但在怀孕期间具有高血糖（葡萄糖）水平的孕妇。妊娠期糖尿病影响了所有孕妇中的约4%。在这三种主要类型的糖尿病中，T2DM占糖尿病的90%以上。导致T2DM的生物变化还没有被充分理解；但是，人们认为遗传成分和生活方式是造成2型糖尿病发展的主要因素。

目前用于治疗糖尿病的治疗策略包括：1)通过饮食、体重控制和锻炼来预防和控制糖尿病；和2)促进胰岛素分泌和受体敏感性的胰岛素替代和口服药剂。治疗糖尿病患者的目标是有效地控制血糖水平并最终减少由高血糖引起的糖尿病并发症。

为实现这一目标的方法之一是靶向调节酶二肽基肽酶IV（DPPIV），这种酶在导致T2DM的免疫反应期间的信号转导过程中起到了催化作用。抑制DPPIV可防止GLP-1失活，从而增加了空腹和进食状态下的24小时GLP-1水平。GLP-1刺激胰岛素分泌，并且DPPIV抑制引起β细胞功能改善。DPPIV抑制此外可引起胰岛素敏感性改善。DPPIV抑制剂显著优于GLP-1和其类似物，因为它们是更小的分子并且因此有可能通过口服而得以利用。目前，DPPIV抑制已被公认为是2型糖尿病患者的一种安全并有效的治疗选择。

特力利汀（Teneligliptin）（((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮）是一种有效的DPPIV抑制剂，一种目前处于III期临床试验的用于治疗T2DM的新型候选药物。

尽管这些药物具有有益活性，但是不断需要开发对于治疗高血糖疾病或病状（如糖尿病）更有效并且具有更少副作用的新型药剂。

发明内容

本发明提供用于治疗糖尿病的新颖噻唑烷衍生物。在本发明的一个方面，提供式(I)化合物：

(I)，

或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自独立地选自氢和氘，并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹或R³⁰中的至少一个是氘。

本披露的化合物可有效抑制酶DPPIV的功能，并且因此可用于治疗高血糖，尤其是糖尿病。因此，本发明还涵盖：(1)包含式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载剂的组合物；(2)一种治疗患者的高血糖疾病或病状、尤其是糖尿病的方法，其包含向患者投予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及(3)式(I)化合物用于制造用以治疗高血糖、尤其是糖尿病的药物的用途。糖尿病更优选地是II型糖尿病。

本发明化合物的新颖之处一方面在于噻唑烷衍生物中的一个或多个天然氢被其非放射性同位素氘置换。这一取代增大了生物利用率，降低了治疗剂量；并且减少了用于治疗糖尿病的药物的副作用。

附图说明

无

具体实施方式

已知氘（D或²H）是氢的一种稳定的非放射性同位素，原子量是2.0144。氢以同位素¹H（氢或氕）、D（²H或氘）和T（³H或氚）的混合物形式天然存在。天然丰富的稳定氢同位素的浓度对于本发明化合物的稳定同位素取代程度来说较小且不重要。（和田E.（Wada, E.）和半场Y.（Hanba,Y.）, 生化学（Seikagaku）, 1994, 66(1):15-29；加尼斯L.Z.（Gannes, L.Z.）等人, 比较生物化学与生理学A辑：分子与整合生理学（Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol.）, 1998, 119(3):725-737。）所属领域的普通技术人员认识到，在所有具有H原子的化合物中，H原子实际上代表着H与D的混合物，其中约0.015%是D。因此，氢含量被已经合成为大于其天然丰度0.015%的化合物将被视为比其天然对应物奇特和新颖。

当特定位置被指定为具有氘时，应理解为所述位置上氘的丰度是氘天然丰度的至少3400倍（与天然化合物中的0.015%相比，衍生物中的氘并入量是51%）。

在一个方面，本发明提供用于治疗高血糖疾病或病状的新颖噻唑烷衍生物。在一个方面，本发明提供式(I)化合物：

(I)，

或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自独立地选自氢和氘；

并且

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹或R³⁰中的至少一个是氘。

在这一方面的一个实施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶中的至少一个是氘。

在这一方面的另一个实施例中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²中的至少一个是氘。

在这一方面的另一个实施例中，R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰或R²¹中的至少一个是氘。

在这一方面的另一个实施例中，R²²、R²³、R²⁴或R²⁵中的至少一个是氘。

在这一方面的另一个实施例中，R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹或R³⁰中的至少一个是氘。

在这一方面的另一个实施例中，式(I)化合物是选自：

((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(2,2,4,4-D₄-噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-D₈-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(2,2,4,4-D₄-噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-D₈-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-(4-(1-(4-D-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-D-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-(3,3,5,5-D₄-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-5,5-D₂-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-(2,2,6,6-D₄-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-(4-(3-D₃-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-D-4-(4-(1-(4-D-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

((2S,4S)-4-(4-(1-(4-D-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(2,2,4,4-D₄-噻唑烷-3-基)甲酮；以及

((2S,4S)-4-(4-(3-D₃-甲基-1-(4-D-苯基)-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮。

在第二方面，本披露提供一种包含式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物，其中式(I)是根据上述实施例中的任一项进行定义。

在这一方面的一个实施例中，组合物进一步包含药学上可接受的载剂。

在一些实施例中，组合物进一步含有一种或多种具有抗高血糖活性的其它化合物。在一些实施例中，其它化合物中的至少一种可有效抑制酶DPPIV的活性。

在第三方面，本披露提供一种治疗患者的高血糖疾病或病症的方法，其包含向所述患者投予治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(I)是根据本披露的第一方面中所述实施例中的任一项进行定义。高血糖疾病或病症优选地是糖尿病，更优选地是II型糖尿病。

在第三方面的一个实施例中，所述方法进一步包含投予至少一种具有抗高血糖活性的其它化合物。其它化合物的投予可以在投予式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前、之后或同时。

在第三方面的另一个实施例中，本披露提供一种治疗患者的高血糖疾病或病症的方法，其包含向所述患者投予治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前、之后或同时结合投予一种或多种具有抗高血糖活性的其它化合物，其中其它化合物中的至少一种可有效抑制酶DPPIV的活性。

在另一方面，本披露提供根据上文定义的任何实施例的式(I)化合物用于制造用以治疗高血糖疾病或病症的药物的用途。

本发明的其它方面实施例可包括本文所披露实施例的任何合适组合。

本发明在一个方面是基于如下发现，特定氢原子被氘原子置换的治疗剂将具有增强的稳定性同时维持或改善治疗效能。因此，本发明的一个方面表示为不同生物活性片段的组合和/或用氘取代天然氢以产生用于治疗高血糖疾病或病症（如糖尿病）的新颖药剂。

本文披露的描述应理解为与化学键结的规律和原则一致。在一些情况下，可能必需在任意给定位置移除氢原子以容纳取代基。因此，本披露打算涵盖所有可能的立体异构体。

应了解，本披露所涵盖的化合物是适当稳定以用作药剂的化合物。

在另一组实施例中，在上文所阐述的式(I)的任何实施例中未指定为氘的任何原子是以其天然同位素丰度存在。

在本文提供的说明书或权利要求书中可见其它方面和实施例。

定义

上文已提供对于所定义的各基团的定义。另外，将使用以下定义。

本披露的化合物中存在不对称中心。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围取代基的构型。应了解，本披露涵盖所有立体化学异构形式或其混合物。化合物的单独立体异构体可以通过合成方法从含有手性中心的可商购起始物质来制备，或者通过制备对映异构产物的混合物、接着分离（例如转化为非对映异构体的混合物，接着分离或重结晶、色谱技术或在手性色谱柱上直接分离对映异构体）来制备。特定立体化学的起始物质可商购或可以通过所属领域中已知的技术制备并拆分。

在本发明的另一实施例中，本发明化合物含有若干立体中心。因此，本发明化合物可以单独立体异构体（对映异构体或非对映异构体）以及立体异构体的混合物形式存在。

本披露化合物可以药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本披露化合物的盐或两性离子形式，它们是水或油溶性或分散性的，在可靠的医学判断的范围内，适合与患者组织接触使用而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称，并且对于其预定用途是有效的。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备或者分别地通过使合适的氮原子和合适的酸反应来制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。可以用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

在本发明的另一个实施例中，本发明化合物的盐是在酸与化合物的碱性基团（如氨基官能团）之间或在碱与化合物的酸性基团之间形成。如本文所用的“药学上可接受的盐”是指在医学判断的范围内适于供人类和其它哺乳动物的组织使用而无不希望的毒性、刺激性、过敏反应或者与合理效益/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指在投予接受者时能够提供本发明化合物或本发明化合物的前药的任何无毒盐。

通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、氢二硫化物；以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、以及相关的无机酸和有机酸。

碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间通过使羧基与合适的碱（如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐）或与氨或有机一级、二级或三级胺反应来制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒四级胺阳离子，如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因（procaine）、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺以及N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、1H-咪唑、胆碱、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、N-苄基-2-苯乙胺（benethamine）、N,N'-双苄基乙撑二胺（benzathine）、甜菜碱、癸醇、2-(二乙基氨基)乙醇、海卓胺（hydrabamine）、4-(2-羟基乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷以及缓血酸胺。

如本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个、优选地是一个到三个溶剂分子（有机或无机）的物理缔合。这种物理缔合包括氢键结。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个、优选地是一个到三个溶剂分子被并入到结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计算量或非化学计算量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物。示例性溶剂化物包括（但不限于）水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法在所属领域中一般已知。

如本文所用的术语“前药”是指例如通过在血液中水解在体内转化得到上述各式的母化合物的化合物。常见实例包括（但不限于）具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括（但不限于）一级酰胺以及二级和三级烷基酰胺（例如具有约一个到约六个碳）。本发明化合物的酰胺和酯可以根据常规方法来制备。前药的详尽论述提供于T.樋口（T. Higuchi）和V.斯特拉（V. Stella）, “作为新颖递送系统的前药（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）,” ACS系列研讨会的第14卷；以及药物设计中的生物可逆性载体（Bioreversible Carriers in Drug Design）, 爱德华B.罗氏（Edward B. Roche）编, 美国医药协会和帕加蒙出版社（American Pharmaceutical Association and Pergamon Press）, 1987中，所述两篇文献都出于所有目的以引用的方式并入本文中。

实例

合成方法

本发明化合物可以使用下文所述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过如所属领域的技术人员所了解的变化形式来合成。有机合成领域的技术人员应了解，分子上存在的官能团应符合所提出的转化。这有时将需要判断来调节合成步骤的次序或选择一个优于另一个的特定工艺流程来获得所需本发明化合物。

优选的方法包括（但不限于）例如WO02/14271和US 2009/0216016A1中所述的方法。这些方法可以利用相应氘化和任选地其它含同位素的试剂和/或中间物来合成本文所描绘的化合物或调用所属领域中已知的标准合成方案以向化学结构引入同位素原子来进行。

下文列出的常见缩写可用于本披露中。

Me 甲基

Pr 丙基

i-Pr 异丙基

Bu 丁基

t-Bu 叔丁基

Ph 苯基

Boc 叔丁氧羰基

(Boc)₂O 二碳酸二叔丁酯

AcOH或HOAc 乙酸

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CH₃CN或ACN 乙腈

D₂ 氘气

DCC N,N'-二环己基碳化二亚胺

DCM 二氯甲烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

Et₃N或TEA 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 乙醚

EtOH 乙醇

HCl 盐酸

HNO₃ 硝酸

H₂SO₄硫酸

K₂CO₃碳酸钾

K₃PO₄磷酸钾

LiAlD₄ 氘代氢化铝锂或氢化锂铝-d ₄

LiOH 氢氧化锂

MeOH 甲醇

MgSO₄硫酸镁

MsOH或MSA 甲基磺酸

NaBD₄ 氘代硼氢化钠或硼氢化钠-d ₄

NaCl 氯化钠

NaHCO₃碳酸氢钠

Na₂CO₃碳酸钠

NaOH 氢氧化钠

NaH 氢化钠

Na₂S₂O₅硫代硫酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NH₄OH 氢氧化铵

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(II)

Pd/C 钯/碳

POCl₃ 氧氯化磷

SnCl₂氯化锡

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

流程1.式I-2化合物的合成

(I-2)

a) LiAlD₄，THF；b) DCC，CH₂Cl₂；c) (i) 90℃，DMF，(ii) TFA，CH₂Cl₂

用于合成式(I-2)化合物的便利方法描绘于流程1中。如流程1中所示，中间物2是由可商购的起始物质1与LiAlD₄合成。3可以由D-脯氨酸类似物在用Boc选择性保护氨基以及用苯磺酰基酯保护羟基的情况下合成。在2与3之间的偶合反应之后，4的苯磺酰基酯经胺5进一步取代，以完成式I-2化合物的合成。中间物5稳定地由可商购的9与胺8在经典的金属介导的偶合反应条件下合成。

流程2.化合物3的合成

a) (Boc)₂O，TEA，CH₂Cl₂；b) (i) NaH，THF，(ii) 苯磺酰氯，THF。

流程3.化合物5的合成

a) Pd(OAc)₂，DMF。

用于合成具有式I-3的化合物的便利方法描绘于流程4中。由对氯硝基苯通过用氘气脱卤和重氮化反应接着选择性还原来制备氘化苯基肼。在用于合成5的化学反应之后，分两个步骤来合成中间物12：首先，通过回流氘化苯基肼10与乙酰基乙基乙酸酯11的混合物，得到高产率的中间物1H-吡唑-5-酮；然后通过在POCl₃中回流使中间物1H-吡唑-5-酮转化成12。中间物13可以容易地由12和哌嗪8在经典的金属介导的偶合反应条件下合成。

使用制备4的程序，可以通过14与3之间的偶合反应来有效地合成中间物15。合成程序展示于流程4中。15的苯磺酰基酯可以经胺13进一步取代。在Boc保护基裂解后，获得式I-3化合物。

(I-3)

流程4.式I-3化合物的合成

a) (i) D₂，Cu/Ni，(ii) SnCl₂，HCl，然后NaNO₂，然后Na₂S₂O₅，NaOH；b) (i) 回流，(ii) POCl₃，回流；c) Pd(OAc)₂，DMF。

d) DCC，CH₂Cl₂；e) (i) 90℃，DMF，(ii) TFA，CH₂Cl₂。

本发明的某些优选实施例说明于以下非限制性实例中。

实例1

((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(2,2,4,4-D₄-噻唑烷-3-基)甲酮

2,2,4,4-D ₄ -噻唑烷(2)

将噻唑烷-2,4-二酮(1)（1.2 g，10 毫摩尔）溶解在100 毫升四氢呋喃中并且冷却到0℃。在搅拌的同时，以小份添加1.2当量的氘代氢化铝锂并且混合物在30分钟内逐渐升温到室温。搅拌混合物2小时，并且浓缩溶剂。将残余物小心地溶解在二氯甲烷中并用水萃取。将有机层干燥并浓缩。粗产物2直接用于下一步骤。HPLC-MS: m/z 93.4(M+1)⁺。

1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(5)

将5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑 (3)（195 毫克，1.0 毫摩尔）和1.2当量哌嗪溶解在20 毫升 N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌的同时，依次添加210 毫克碳酸钾和225 毫克醋酸钯。用氮气吹扫混合物并且加热到110℃持续12小时。冷却到室温后，过滤固体，并且蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化产物，得到180 毫克呈灰白色油状的产物5，产率75%。

RS叔丁氧羰基)-4-(苯基磺酰氧基)吡咯烷-2-甲酸(8)

将化合物6（135 毫克，1.0 毫摩尔）溶解在20 毫升含有1.2当量三乙胺的四氢呋喃中。在搅拌的同时，添加265 毫克 (Boc)₂O（1.2 毫摩尔），并且再搅拌混合物8小时。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在100 毫升四氢呋喃中，并且在0℃下添加1.2 毫摩尔 NaH。在0℃下搅拌30分钟后，以小份添加苯磺酰氯（212 毫克，1.2 毫摩尔）。在室温下搅拌混合物整夜。浓缩溶剂，并且通过柱色谱法纯化残余物，得到225 毫克化合物8，产率60%。HPLC-MS: m/z 370(M-1)^-。

RS苯基磺酰氧基)-2-(2,2,4,4-D4-噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (9)

将化合物8（200 毫克，0.54 毫摩尔）溶解在50 毫升二氯甲烷中，并且添加1.2当量N,N'-二环己基碳化二亚胺（DCC）。搅拌溶液0.5小时，并且添加55 毫克中间物2。在室温下搅拌混合物整夜。通过柱色谱法纯化产物，得到215 毫克呈浅黄色固体状的化合物9，产率90%。

SS甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)-(2,2,4,4-D ₄ -噻唑烷-3-基)甲酮（实例1）

将经纯化的化合物9（100 毫克，0.23 毫摩尔）和0.23 毫摩尔中间物5添加在25 毫升 N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌的同时，添加48 毫克碳酸钾（0.35 毫摩尔）并且在90℃下搅拌混合物整夜。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在5 毫升二氯甲烷和5 毫升三氟乙酸的混合物中。在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残余物，得到71 毫克呈白色固体状的产物（实例1），产率72%，HPLC-MS: m/z 431(M+1)⁺。

实例4

((2S,4S)-4-(4-(1-(4-D-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮

(2R,4S)-4-(苯基磺酰氧基)-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3)

将如实例1的合成中所示制备的起始物质1（500 毫克）溶解在50 毫升二氯甲烷中，并且添加1.2当量DCC。搅拌溶液1.0小时，并且添加132 毫克噻唑烷（1.48 毫摩尔），并且在室温下搅拌混合物整夜。通过柱色谱法纯化产物，得到210 毫克呈浅黄色固体状的化合物3，产率90%。

苯基肼 (5)

将对硝基-氯苯（3.14 g，20 毫摩尔）溶解在100 毫升乙腈中，并且添加300 毫克 Cu/Ni催化剂。通过氘气使混合物脱气并在室温下搅拌2小时，得到4-D-硝基苯。过滤固体，并且添加2.0克SnCl₂。在室温下搅拌整夜后，过滤固体，并且在真空下蒸发溶剂。将残余物溶解在100 毫升1 N HCl中，并且以小份添加800 毫克NaNO₂（20 毫摩尔）。TLC显示重氮化反应在2小时内完成。酸溶液以10 N 氢氧化钠碱化并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷溶液干燥并浓缩，并且将残余物悬浮在100 毫升含有2.0克硫代硫酸钠的1 N 氢氧化钠溶液中。剧烈搅拌混合物整夜并利用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化产物，得到呈灰白色油状的化合物5，产率40%。

氯-1-(4-D-苯基)-3-甲基-1H-吡唑 (7)

将化合物5（500 毫克，4.58 毫摩尔）溶解在10 毫升乙酰基乙酸乙酯 (6) 中，并且加热溶液到回流整夜。蒸发过量的6，并且将残余物溶解在50 毫升 POCl₃中。将溶液加热到回流持续3小时并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到730 毫克呈白色固体状的化合物7，产率82%。HPLC-MS: m/z 194(M+1)⁺。

苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪 (9)

将经纯化的化合物7（200 毫克，1.03 毫摩尔）溶解在20 毫升 N，N-二甲基甲酰胺中，并且将1.2当量哌嗪溶解在20 毫升 N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌的同时，依次添加220 毫克碳酸钾和225 毫克醋酸钯。用氮气吹扫混合物并加热到110℃持续12小时。冷却到室温后，过滤固体并蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化产物，得到200 毫克呈灰白色固体状的化合物9，产率81%。HPLC-MS: m/z 244(M+1)⁺。

SS苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮（实例4）

将经纯化的化合物9（100 毫克，0.41 毫摩尔）和0.40 毫摩尔化合物3添加在25 毫升 N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌的同时，添加85 毫克碳酸钾（0.62 毫摩尔）并且在90℃下搅拌混合物整夜。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在5 毫升二氯甲烷和5 毫升三氟乙酸中。在室温下搅拌2小时之后，蒸发溶剂并且利用柱色谱法纯化残余物，得到122 毫克呈白色固体状的产物（实例4），产率72%，HPLC-MS: m/z 428(M+1)⁺。

实例5

((2S,4S)-4-D-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮

(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (4)

将(S)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸 (1)（1.3 g，10 毫摩尔）溶解在100 毫升含有1.2当量三乙胺的四氢呋喃中。在搅拌的同时，添加2.6克(Boc)₂O（12 毫摩尔），并且再搅拌混合物8小时。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在二氯甲烷中。用水、1 N HCl和盐水萃取有机溶液。粗产物2直接用于下一步骤。

将化合物2（500 毫克，2.0 毫摩尔）溶解在100 毫升二氯甲烷中，并且添加1.2当量DCC。搅拌溶液1.0小时，添加200 毫克噻唑烷（2.2 毫摩尔），并且在室温下搅拌混合物整夜。通过柱色谱法纯化产物，得到550 毫克呈浅黄色固体状的化合物4，产率91%。

SS苯基磺酰氧基)-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (5)

将经纯化的化合物4（250 毫克，0.83 毫摩尔）溶解在20 毫升乙腈中，并且缓慢地添加氘代硼氢化钠（35 毫克，0.84 毫摩尔）。在室温下搅拌混合物2小时。在搅拌下小心地滴加水（2 毫升）并且用二氯甲烷萃取混合物。干燥有机溶液，蒸发溶剂，并且将残余物溶解在100 毫升无水四氢呋喃中。将溶液冷却到0℃并且添加40 毫克 NaH。在0℃下搅拌30分钟后，以小份添加苯磺酰氯（175 毫克，1.0 毫摩尔）。在室温下搅拌混合物整夜。浓缩溶剂并且通过柱色谱法纯化残余物，得到300 毫克外消旋产物，产率82%。HPLC-MS: m/z 443(M+1)⁺。在手性OD柱上分离外消旋化合物，得到130 毫克呈白色固体状的所需产物5。

SS甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮（实例5）

将经纯化的化合物6（100 毫克，0.41 毫摩尔）和化合物5（175 毫克，0.40 毫摩尔）添加在25 毫升 N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌下，添加碳酸钾（85 毫克，0.62 毫摩尔），并且在90℃下搅拌混合物整夜。蒸发溶剂并且将残余物溶解在5 毫升二氯甲烷和5 毫升三氟乙酸中。在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂，并且通过柱色谱法纯化残余物，得到130 毫克呈白色固体状的产物，产率76%，HPLC-MS: m/z 428(M+1)⁺。

化合物在人肝微粒体中的稳定性的评估

比较实例1、4和5的化合物与特力利汀的肝微粒体稳定性。

分析系统

使用由混合性别人制备的汇集肝微粒体与1 mM NADPH来测试本发明化合物的代谢稳定性。使用LTQ-Orbitrap XL质谱仪分析样品。使用HRMS测定峰面积反应比（对应于测试化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积）而不操作标准曲线。在适当m/z范围内进行HRMS扫描以检测所有似是而非的代谢物。

分析条件

在单一培育（N=1）下操作分析。在37℃下在含有0.5 毫克/毫升微粒体蛋白的缓冲溶液中培育测试化合物。通过添加辅因子起始反应，在0、10、20、30和60分钟时取样。平行培育阳性对照（5 μM睾酮）并且在0、5、10和30分钟时取样。

分析QC

平行操作对照化合物睾酮以验证微粒体的酶活性。在最终时间点后，使用荧光测定法来证实反应混合物中NADPH的添加。对照物的T_1/2满足内部接受准则。

分析方法

液相色谱法

柱：Thermo BDS Hypersil C₁₈ 30×2.0 mm，3 μm，具有保护柱

M.P.缓冲液：25 mM甲酸铵缓冲液，pH 3.5

水性储槽（A）：90%水、10%缓冲液

有机储槽（B）：90%乙腈、10%缓冲液

流速：300微升/分钟

梯度程序：

时间（分钟） % A % B

0.0 100 0

1.5 0 100

2.0 0 100

2.1 100 0

3.5 100 0

总操作时间：3.5分钟

自动取样器：10 μL注射体积

自动取样器洗涤：水/甲醇/2-丙醇：1/1/1；含0.2%甲酸

质谱仪

仪器：PE SCIEX API 3000

介面：涡轮离子喷雾

模式：多反应监测

方法：3.5分钟持续时间

表1.在人肝微粒体中的稳定性

结果显示在表1中。与特力利汀比较，如表中所例示的所有化合物都极大地改善其人肝微粒体稳定性。因此，与参考化合物相比，它们可以潜在地降低医学剂量。

所属领域的技术人员将显而易见，本披露并不限于前述说明性实例，并且其可以在不脱离本披露的基本属性的情况下以其它特定形式实施。因此希望，实例在所有方面都被视为说明性的而不是限制性的，参考随附权利要求书而不是前述实例，并且在权利要求书的等效含义和范围内的所有变化因此都打算涵盖在本文中。本说明书中引用的所有专利、专利申请案和参考文献都是以全文引用的方式并入本文中。在出现矛盾的情况下，应以本披露（包括定义）为准。

Claims

1.一种式(I)化合物，

(I)，

或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰各自独立地选自氢和氘；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹或R³⁰中的至少一个是氘。

2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶中的至少一个是氘。

3. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²中的至少一个是氘。

4.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰或R²¹中的至少一个是氘。

5.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²²、R²³、R²⁴或R²⁵中的至少一个是氘。

6.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹或R³⁰中的至少一个是氘。

7. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自由以下组成的群组：

((2S,4S)-4-(4-(1-(4-D-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基) (噻唑烷-3-基)甲酮；

8.一种组合物，其包含根据权利要求1到7中任一项所述的式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物。

9. 根据权利要求8所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载剂。

10.根据权利要求8所述的组合物，其进一步包含一种或多种具有抗高血糖活性的其它化合物。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述一种或多种其它化合物中的至少一种可有效抑制酶DPPIV的活性。

12.根据权利要求11所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载剂。

13.一种治疗患者的糖尿病的方法，其包含向所述患者投予治疗有效量的根据权利要求1到7中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物。

14.根据权利要求13所述的方法，其进一步包含向所述患者投予一种或多种具有抗高血糖活性的其它化合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一种或多种其它化合物是在所述式(I)化合物之前、之后或同时投予。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种其它化合物中的至少一种可有效抑制酶DPPIV的活性。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。

18.一种根据权利要求1到7中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其用于制造用以治疗高血糖疾病或病症的药物。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述高血糖疾病或病症是糖尿病。

20.根据权利要求18所述的用途，其中所述高血糖疾病或病症是II型糖尿病。