CN104177295B - 替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的制备方法 - Google Patents

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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D231/38—Nitrogen atoms

Abstract

本发明提供了一种制备替格列汀关键中间体1‑(3‑甲基‑1‑苯基‑5‑吡唑基)哌嗪的方法，该方法是将N‑Boc‑N‑乙酰乙酰基哌嗪在Lawesson试剂存在的有机溶剂中与苯肼反应，后在浓盐酸作用下脱保护基得到替格列汀关键中间体。本发明的制备方法收率高，成本低，对人体和环境友好，更适合工业化生产。

Description

替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪 的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪改进的制备方法。
背景技术
糖尿病是全球备受关注的一种慢性疾病，是目前继肿瘤、心脑血管疾病之后第3位威胁人类健康的重大非传染性疾病。目前全世界估计约有2亿的糖尿病患者，预计2025年全球的糖尿病患者总数将达到3.24亿人。目前，根据糖尿病的分类，可以分为四类：(1)1型糖尿病；(2)2型糖尿病；(3)妊娠糖尿病；(4)特殊类型的糖尿病。其中，2型糖尿病占整个糖尿病人群的90％以上，是目前最主要和增长最快的糖尿病类型。该类型的糖尿病大多数是由于胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏共同作用所导致的血糖代谢障碍。
治疗2型糖尿病的方法临床上常见的为应用胰岛素和口服降糖药物。近年来，二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)作为一类新型降糖药物广泛应用于临床。DPP-4抑制剂是一种丝氨酸蛋白酶，是可以通过讲解体内降血糖素从而调节血糖的重要因子。与传统的降糖药物相比，DPP-4抑制剂可以增强糖尿病人自身胰岛β细胞的作用，提高β细胞产生胰岛素的能力，增加胰岛素的分泌，在血糖升高的同时增加胰岛素分泌，当血糖高时，进食后，人体的胃肠分泌细胞可以分泌两种肠促胰岛素，分别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰肠岛素释放肽(GIP)，两种肽均可刺激胰岛素的分泌，从而降低血糖，并且不容易发生低血糖反应。替格列汀，化学名为：3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，其结构式如下，是一种极具潜力的新型DPP-4抑制剂。
世界专利申请号为WO2012099915公开了一种替格列汀的制备方法，路线如下：
期刊Bioorganic&Medicinal Chemistry，2012，20，5705-5719中也披露了替格列汀的制备方法，路线如下：
1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪，是制备替格列汀的关键中间体。期刊Bioorganic&Medicinal Chemistry，2012，20，5705-5719中报道了该中间体的制备方法，制备路线如下：
该制备路线是将N-Boc-N-乙酰乙酰基哌嗪与苯肼在甲磺酸的乙醇溶液中室温反应14h后，加入吡啶后减压浓缩。加入三氯氧磷的吡啶溶液，室温反应20h后处理反应体系。然后将上述得到的化合物溶解于二氯甲烷中后加入三氟乙酸，室温反应1.5h后处理得到1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪。反应过程中需要用到甲磺酸，甲磺酸可燃，易吸水潮解，且具有强腐蚀性和刺激性，容易致人体灼伤；三氯氧磷，为剧毒物质，在空气中遇水剧烈发烟，水解成磷酸和氯化氢，非常不稳定，给操作带来很多麻烦；三氟乙酸具有强腐蚀性及刺激性，可致人体灼伤；反应收率低(10％)。寻求一种操作简单、反应收率高、成本低、适合工业化生产1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的制备方法在医药领域具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所述的替格列汀关键中间体是指1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪。
本发明要解决的技术问题是提供一种制备替格列汀关键中间体的新方法，该方法收率高，成本低，对人体和环境友好，更适合工业化生产。
为此，本发明采取的详细技术方案如以下反应路线所示：
说明：L.R.为Lawesson试剂(Lawesson Reagent)，是一个氧硫交换试剂。
本发明提供了一种制备替格列汀关键中间体的方法，包括以下步骤：
(1)N-Boc-N-乙酰乙酰基哌嗪在Lawesson试剂存在的有机溶剂中，与苯肼发生如下式(I)所示的反应：
式(I)
(2)将步骤(1)所得的产物溶于有机溶剂中，在浓盐酸作用下进行如下式(II)所示的脱保护反应：
式(II)
优选的：
步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二噁烷，更优选为四氢呋喃。
步骤(1)中可加入有机碱。
所述的有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、乙胺、三甲胺、二甲胺、甲胺，更优选为吡啶。
步骤(2)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷，更优选为甲醇。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对发明内容作进一步描述，但本发明保护内容不受此限制。
实施例11-(3-甲基-1-苯基-5--吡唑基)-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
3000mL的四口烧瓶中分别加入N-Boc-N乙酰乙酰基哌嗪(200g，0.7mol)，苯肼(87.2g，0.8mol)，2400mL四氢呋喃，于30℃下搅拌反应2h后加入120mL吡啶，搅拌片刻加入Lawesson试剂(329.2g，0.8mol)，于60℃下反应过夜，待TLC检测反应完成后停止反应。减压浓缩，乙酸乙酯分批次洗涤油状物，合并有几层，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥浓缩得黄色油状物(228g，90％)。
LC-MS(ESI)m/z343[M+H]+。
实施例21-(3-甲基-1-苯基-5--吡唑基)哌嗪的制备
将上述所得的油状物用甲醇充分溶解至清，于35℃下加入400mL浓盐酸，待TLC检测反应完成后停止反应。减压浓缩，加入1000mL乙酸乙酯溶解后用稀盐酸洗涤后调节体系pH值至大量固体析出，后用DCM多次洗涤固体，干燥蒸干得到灰色固体(157.8g，88％)。
LC-MS(ESI)m/z243[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.26(3H，s)，2.8-3.4(8H，m)，5.67(1H，s)，7.21-7.24(1H，t)，7.27-7.42(2H，t)，7.74～7.77(2H，d)。
实施例31-(3-甲基-1-苯基-5--吡唑基)-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
按照实施例1的操作，将四氢呋喃溶液换成甲苯溶液，干燥浓缩得到黄色油状物，收率75％。
实施例41-(3-甲基-1-苯基-5--吡唑基)-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
按照实施例1的操作，将四氢呋喃溶液换成乙酸乙酯溶液，干燥浓缩得到黄色油状物，收率为81％。
实施例51-(3-甲基-1-苯基-5--吡唑基)-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
按照实施例1的操作，反应中不加吡啶，干燥浓缩得到黄色油状物，收率为78％。
实施例61-(3-甲基-1-苯基-5--吡唑基)-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
按照实施例1的操作，将反应中的吡啶换成三乙胺，干燥浓缩得到黄色油状物，收率为82％。
实施例71-(3-甲基-1-苯基-5--吡唑基)哌嗪的制备
按照实施例2的操作，将甲醇溶液换成乙酸乙酯，干燥蒸干得到灰色固体，收率为71％。

Claims (2)

1.一种制备替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)将3000mL的四口烧瓶中分别加入N-Boc-N-乙酰乙酰基哌嗪200g，苯肼87.2g，2400mL四氢呋喃，于30℃下搅拌反应2h后加入120mL吡啶，搅拌片刻加入Lawesson试剂329.2g，于60℃下反应过夜，待TLC检测反应完成后停止反应，减压浓缩，乙酸乙酯分批次洗涤油状物，合并有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥浓缩得黄色油状物228g；
(2)将步骤(1)所得的产物溶于有机溶剂中，在浓盐酸作用下进行如下式(Ⅱ)所示的脱保护反应：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷。
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