CN107011288A - 一种阿立哌唑中间体1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种阿立哌唑中间体1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107011288A
CN107011288A CN201710259460.XA CN201710259460A CN107011288A CN 107011288 A CN107011288 A CN 107011288A CN 201710259460 A CN201710259460 A CN 201710259460A CN 107011288 A CN107011288 A CN 107011288A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dichlorophenyl
piperazine hydrochloride
preparation
dichloronitrobenzenes
aripiprazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710259460.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN107011288B (zh
Inventor
高大龙
杨庆坤
吴柯
周学文
杨波勇
江海平
吴兆申
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd
Original Assignee
Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710259460.XA priority Critical patent/CN107011288B/zh
Publication of CN107011288A publication Critical patent/CN107011288A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107011288B publication Critical patent/CN107011288B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种阿立哌唑中间体1‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法。该方法以2，3二氯硝基苯、双(2‑氯乙基)胺盐酸盐为起始原料采用一锅法进行反应。该方法操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保，且操作简单、收率高、成本更低适合于工业化生产。

Description

一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体的说涉及一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法。
背景技术
阿立哌唑(Aripiprazole Tablets)，化学名称为：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，分子式：C23H27N3O2Cl2；分子量：448，结构式如下：
阿立哌唑是由日本大冢公司发明，后与美国百时美施贵宝公司联合开发的一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病的喹啉酮类衍生物；于2002年11月在美国上市，本品用于治疗精神分裂症。它是一种二氢喹啉酮类抗精神病药，在化学结构式和药理作用机制上，均不同于其他抗精神病药，是继第1代抗精神病药(FGA)、第2代抗精神病药(SGA)之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第3代抗精神病药(TGA)”。
1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是阿立哌唑合成过程中的关键中间体。目前公开的中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐制备方法较少。中国专利CN102807536A中使用2，3-二氯苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在不同溶剂中发生环化反应制得；该方法原料经济易得，但反应时间长，产率较低，产生大量酸性废气废液，不适合大规模生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，该方法以2，3二氯硝基苯、双(2-氯乙基)胺盐酸盐为起始原料采用一锅法进行反应。该方法操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保，且操作简单、收率高、成本更低适合于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，以2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为起始原料，在二乙二醇乙醚、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵存在下于120-135℃下进行反应。
反应方程式如下所示:
具体方案如下：将2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐混合后再加入二乙二醇乙醚、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵，然后升温至120-135℃，保温反应15-25h；反应完成后，降温至室温，经抽滤，母液加入丙酮搅拌析晶，得到1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
优选的，所述2，3二氯硝基苯与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比1:1.0-1.2。
优选的，所述2，3二氯硝基苯与氯化铵摩尔比为1:4-6。
优选的，所述2，3二氯硝基苯与铁粉摩尔比为1:3.0-5.0。
优选的，所述2，3二氯硝基苯与碘化钾、四丁基溴化铵摩尔比为1：0.10-0.15:0.10-0.15。
优选的，所述氯化铵水溶液浓度为8-12％，更优选10％。
本发明的有益效果是：本发明采用一锅法反应，操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保；本发明操作简单、收率高(≥68.0％)、废液较少、成本低，纯度高(≥99.0％)，适合于工业化生产1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例可以对本发明作进一步的描述，然而本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1：
在500ml反应瓶中，加入10g 2，3二氯硝基苯，9.3g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇乙醚，8.7g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾0.90g，四丁基溴化铵1.68g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.47g，纯度(HPLC):99.0％，收率68.0％；ESI(m/z)：266.01。
实施例2：
在500ml反应瓶中，加入10g 2，3二氯硝基苯，9.8g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇乙醚，10.5g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾1.0g，四丁基溴化铵1.92g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.52g，纯度(HPLC):99.2％，收率68.3％；ESI(m/z)：266.01。
实施例3：
在500ml反应瓶中，加入10g 2，3二氯硝基苯，10.2g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇乙醚，12.0g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾1.10g，四丁基溴化铵2.14g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.67g，纯度(HPLC):99.4％，收率69.4％；ESI(m/z)：266.01。

Claims (8)

1.一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，以2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为起始原料，在二乙二醇乙醚、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵存在下于120-135℃下进行反应。
2.如权利要求1所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，将2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐混合后再加入二乙二醇乙醚、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵，然后升温至120-135℃，保温反应15-25h；反应完成后，降温至室温，经抽滤，母液加入丙酮搅拌析晶，得到1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。
3.如权利要求1或2所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述2，3二氯硝基苯与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比1:1.0-1.2。
4.如权利要求1或2所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述2，3二氯硝基苯与氯化铵摩尔比为1:4-6。
5.如权利要求1或2所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述2，3二氯硝基苯与铁粉摩尔比为1:3.0-5.0。
6.如权利要求1或2所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述2，3二氯硝基苯与碘化钾、四丁基溴化铵摩尔比为1：0.10-0.15:0.10-0.15。
7.如权利要求1或2所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述氯化铵水溶液浓度为8-12％。
8.如权利要求7所述的一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，所述氯化铵水溶液浓度为10％。
CN201710259460.XA 2017-04-20 2017-04-20 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法 Active CN107011288B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710259460.XA CN107011288B (zh) 2017-04-20 2017-04-20 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710259460.XA CN107011288B (zh) 2017-04-20 2017-04-20 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107011288A true CN107011288A (zh) 2017-08-04
CN107011288B CN107011288B (zh) 2019-03-22

Family

ID=59446700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710259460.XA Active CN107011288B (zh) 2017-04-20 2017-04-20 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107011288B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108299337A (zh) * 2018-01-15 2018-07-20 吴江信凯医药科技有限公司 一种2，3-二氯苯基哌嗪盐酸盐的制备方法
CN113683581A (zh) * 2021-08-27 2021-11-23 成都福柯斯医药技术有限公司 卡利拉嗪关键中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000008006A2 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Eli Lilly And Company Limited Piperidine and piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them
WO2012003418A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine d2 receptors
CN102807536A (zh) * 2012-08-13 2012-12-05 江西华龙化工有限公司 一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法
CN103073524A (zh) * 2013-01-25 2013-05-01 宁波市微循环与莨菪类药研究所 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000008006A2 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Eli Lilly And Company Limited Piperidine and piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them
WO2012003418A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine d2 receptors
CN102807536A (zh) * 2012-08-13 2012-12-05 江西华龙化工有限公司 一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的制备方法
CN103073524A (zh) * 2013-01-25 2013-05-01 宁波市微循环与莨菪类药研究所 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SURESH PAUDEL ET AL.: ""Design,synthesis,and biological evaluation of arylpiperazine-benzylpiperidines with dual serotonin and norepinephrine reuptake inhibitory activities"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
何敬文 主编: "《药物合成》", 30 September 2013, 中国轻工业出版社 *
李宁蔚 等: ""1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的合成及其工艺研究"", 《化学试剂》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108299337A (zh) * 2018-01-15 2018-07-20 吴江信凯医药科技有限公司 一种2，3-二氯苯基哌嗪盐酸盐的制备方法
CN113683581A (zh) * 2021-08-27 2021-11-23 成都福柯斯医药技术有限公司 卡利拉嗪关键中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107011288B (zh) 2019-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108033922B (zh) 一种3-酰基喹喔啉酮衍生物的制备方法
CN109020881A (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
CN109384664B (zh) 一种艾乐替尼中间体的制备方法
US20160257667A1 (en) Synthesis of intermediates in the preparation of alk inhibitor
CN106336385B (zh) 一种噁草酮的合成方法
CN105732619B (zh) 一种5,6,7,8‑四氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物的合成方法
CN107011288A (zh) 一种阿立哌唑中间体1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN106800536A (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN108033917A (zh) 一种5-氟胞嘧啶的制备方法
CN104447234A (zh) (3r,4r)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-二氢呋喃的制备方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN103896858B (zh) 胞嘧啶的制备工艺
CN104072426B (zh) 一种抗癌药物的制备方法
CN103483255B (zh) 氟代异喹啉类化合物及其制备方法
CN103102306A (zh) 一种塞来昔布的制备方法
CN106565531A (zh) 烷基肼的药学可接受盐的合成方法
CN106187890A (zh) 一种利用钯‑铜共催化合成吖啶酮衍生物的方法
US9688685B2 (en) Method for preparing volasertib and intermediate thereof
CN108003102A (zh) 一种伊伐布雷定的合成方法
CN107417604A (zh) 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
CN103204810B (zh) 一种托伐普坦中间体及其制备方法
CN102627595A (zh) 一种制备格隆溴铵的方法
CN112898267A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的精制方法
CN105418507A (zh) 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法
CN104725349A (zh) 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200225

Address after: No. 10678, Wenliang Road, Dongjia street, Licheng District, Jinan City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: 250105 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan

Patentee before: QILU TIANHE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.