CN103102306A - 一种塞来昔布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一特别涉及一种塞来昔布的制备方法,属于化学制药领域。该方法采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐在溶剂中进行环合反应,所述的环合反应溶剂为低分子有机酸或低分子有机酸水溶液,环合反应后得到塞来昔布粗品。本方法产品收率高,纯度好,易于提纯,缩合过程环境友好,适合规模化工业生产,产品质量好,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种非甾体类抗炎药的制备方法,特别涉及一种塞来昔布的制备方法,属于化学制药领域。
背景技术
传统非甾体类抗炎药,如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸钠、消炎痛,在抑制环氧化酶-Ⅱ(COX-2)的同时,对环氧化酶-1(COS-1)也有不期望的抑制作用,从而产生胃肠道副作用,甚至严重的消化道损伤。以塞来昔布为代表的COX-2抑制剂,是新一代非甾体类抗炎药,可以选择性的抑制COX-2,对COX-1无明显的抑制作用。具有显著抗炎解热镇痛的疗效,但不会发生消化道损伤。是一种优良的抗炎镇痛药物。据报道,塞来昔布对肿瘤也有预防和治疗作用。塞来昔布,又称塞内昔布,中文别名还有塞来西布,赛利克西,塞来考昔,塞来克西,噻利考西,赛来克西,化学名4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺,化学结构式如下:
塞来昔布的制备采用对甲基苯乙酮与三氟乙酸经缩合反应,制取4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮,文献报道以醇钠或氢化钠为催化剂在甲醇中进行。这些方法均需要使用多种溶剂,经过复杂的后处理过程。往往得到的是油状物,纯度很差,收率低,4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮再与对磺酰胺基苯肼盐酸盐经环合反应制备塞来昔布,据文献报道4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼盐酸盐经环合反应的制备方法主要有以下几种:
(1)以上两种物料在氩气保护下,乙醇中回流反应24小时。收率46-48%。此法反应温度较高,反应时间长,副反应多,精制困难,产品纯度差,具体报道见J. Med Chem,1997,40(9):1347-1365);
(2)以上两种物料在甲醇,乙醇与甲基叔丁基醚或混合溶剂中,盐酸催化反应3小时,收率76%,质量较好。此法溶剂系统复杂,回收困难,收率也偏低,具体见WO 2000;042021;
(3)以上两种物料在非质子极性溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺,甲基吡咯烷酮为溶剂,盐酸催化反应。用水及异丙醇等除去溶剂。虽然质量和收率较好,但后处理繁复,不适合工业生产,具体见WO 2000;042021;
(4)以上两种物料在醇类溶剂,酰胺类溶剂、甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环等水溶液中15-30℃反应5小时。乙醇-水重结晶,收率83.3%。经实验得到的产品色泽深,杂质含量高,收率仍偏低;
(5)以上两种物料在盐酸中反应,得到塞来昔布粗品,用甲苯:甲醇=9 :1精制。虽然收率稍高,但质量较差。且采用了毒性较大的甲苯和甲醇做精制溶剂。具体见WO 2010/095024;在工业化的塞来昔布的生产制造中需要一种环境友好、收率高、产物质量好的制备方法。
发明内容
本发明为提供一种塞来昔布的制备方法。
本发明所提供的一种塞来昔布的制备方法,采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐在溶剂中进行环合反应,所述的环合反应溶剂为低分子有机酸或低分子有机酸水溶液,环合反应后得到塞来昔布粗品,所述的溶剂低分子有机酸水溶液中低分子有机酸的质量浓度为10-100%,所述的环合反应时4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮:对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐摩尔比为1 :1-1.5,所述的4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与溶剂的用量质量比为1:2-60。,所述的低分子有机酸为甲酸或乙酸或丙酸或丁酸或异丁酸或三氟乙酸,所述的环合反应时间为4-16小时,环合反应后得到塞来昔布粗品,精制得到塞来昔布精品,所述的精制在有机酸水溶液中进行,所述的有机酸为甲酸或乙酸或丙酸或丁酸或异丁酸或三氟乙酸,所述的有机酸水溶液中有机酸的质量浓度为10-100%,所述的塞来昔布粗品与有机酸水溶液的投料质量比为1:2-50,所述的4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮采用对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯以醇钠为催化剂,以甲基叔丁基醚为溶剂进行缩合反应得到,所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钠,所述的缩合反应温度为20-100℃。
本发明所提供的塞来昔布的制备方法,采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐在低分子有机酸或低分子有机酸溶液作为溶剂中进行环合反应,本制备方法工艺简便,产品收率及纯度高,所用溶剂无毒性,便于后处理,生产中产生三废少,非常适合工业生产,本发明的精制过程在有机酸或有机酸溶液中进行,精制容易,精制过程绿色环保,本发明所用的主要原料4,4,4--三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮制备采用在甲基叔丁基醚为溶剂进行缩合反应,产品收率高,纯度好,易于提纯,缩合过程环境友好。本发明的塞来昔布的制备方法适合规模化工业生产,本方法制造的塞来昔布质量好,成本低。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施,提供本发明的实施实例,这些实施实例仅仅是对本发明的阐述,不限制本发明的范围。本发明的主要原料4,4,4--三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮,可采用市售购得,也可采用其它公知制备方法制得,为更好的理解本发明的实施,以下提供一种4,4,4--三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮的制备方法,本发明所提供的4,4,4--三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮的制备方法所得到的产物4,4,4--三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮,不局限于其应用在本发明的一种塞来昔布的制备方法中,应视为一种4,4,4--三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮的单独的制备技术方案予以保护,本发明中采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐在溶剂中进行环合反应指:采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼在溶剂中进行环合反应或采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与4-磺酰胺基苯肼盐酸盐在溶剂中进行环合反应。
实施例1: 4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮的制备
250ml三口瓶中,加入甲基叔丁基醚160 ml、甲醇钠6.48克(0.12mol),25℃温度下,加入三氟乙酸乙酯42.4克(0.3mol)。搅拌10分钟。缓慢滴加对甲基苯乙酮.13.4克(0.3mol),约30分钟滴加完毕。升温回流12小时反应完毕。先常压后减压蒸出溶剂,得浅黄色油状物。用10%盐酸中和至PH4-5。用20ml甲基叔丁基醚提取三次,合并有机层。蒸出溶剂,放置结晶,得4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮结晶 22.5克,收率98.0%。
实施例2: 4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮的制备
250ml三口瓶中,加甲基叔丁基醚160 ml、乙醇钠10.2克(0.15mol),25℃温度下,加入三氟乙酸乙酯42.4克(0.3mol)。搅拌10分钟。缓慢滴加对甲基苯乙酮.13.4克(0.3mol),约30分钟滴加完毕。升温回流12小时反应完毕。先常压后减压蒸出溶剂,得浅黄色油状物。用10%盐酸中和至PH4-5。用20ml甲基叔丁基醚提取三次,合并有机层。蒸出溶剂,放置结晶,得4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮结晶 22.8克,收率99.1%。
实施例3:4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮的制备
250ml三口瓶中,加入甲基乙基醚160 ml、叔丁醇钠15.36克(0.16mol),25℃温度下,加入三氟乙酸乙酯42.4克(0.3mol)。搅拌10分钟。缓慢滴加对甲基苯乙酮.13.4克(0.3mol),约30分钟滴加完毕。升温回流12小时反应完毕。先常压后减压蒸出溶剂,得浅黄色油状物。用10%盐酸中和至PH4-5。用20ml甲基乙基醚提取三次,合并有机层。蒸出溶剂,放置结晶,得4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮结晶 22.7克,收率98.5%。
实施例4:4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮的制备
250ml三口瓶中,加入甲基叔丁基醚160 ml、乙醇钠10.2克(0.12mol),25℃温度下,加入三氟乙酸乙酯42.4克(0.3mol)。搅拌10分钟。缓慢滴加对甲基苯乙酮.13.4克(0.3mol),约30分钟滴加完毕。25℃反应24小时完毕。先常压后减压蒸出溶剂,得浅黄色油状物。用10%盐酸中和至PH4-5。用20m甲基叔丁基醚提取三次,合并有机层。蒸出溶剂,放置结晶,得4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮结晶 22.6克,收率98.2%。
实施例5:塞来昔布制备
将4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮23克(0.1mol),对磺酰胺基苯肼19.6克(0.105mol)加入160ml甲酸。室温搅拌反应6小时。反应完成后,搅拌滴加240ml水。升温至60-70℃,保温静置1小时。冷至室温,放置结晶完全。抽滤,适量40%甲酸洗涤,抽干,80℃干燥,得类白色塞来昔布粗品37克 ,收率97.1%。HPLC含量98.5%。将粗品加入400ml甲酸中,加热至60-70℃ 过滤,倾入160ml纯水中。降温至结晶完全。抽滤,适量60%甲酸洗涤,抽干,80℃干燥得白色塞来昔布31.5克,收率85%,HPLC含量99.80%。
实施例6:塞来昔布制备
将4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮23克(0.1mol),对磺酰胺基苯肼20.5克(0.11mol)加入80%甲酸溶液200ml。室温搅拌反应10小时。反应完成后,冷至室温,放置结晶完全。抽滤,适量40%甲酸洗涤,抽干,80℃干燥,得类白色塞来昔布粗品37.5克 ,收率98.5%。HPLC含量98.0%。将粗品加入60%400ml甲酸中,加热至60-70℃ 过滤,降温至结晶完全。抽滤,适量60%甲酸洗涤,抽干,80℃干燥得白色塞来昔布30.2克,收率83%,HPLC含量99.85%。
实施例7:塞来昔布制备
将4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮23克(0.1mol),对磺酰胺基苯肼盐酸盐24.5克(0.15mol)加入150ml乙酸。室温搅拌反应12小时。反应完成后,搅拌滴加240ml水。放置至结晶完全。抽滤,适量40%乙酸洗涤,抽干,80℃干燥得类白色塞来昔布粗品35克。收率94%。HPLC含量97.90%,将粗品溶于240ml 80%乙酸, 加热至90℃中,溶解,过滤,降温至结晶完全。抽滤,适量40%乙酸洗涤,抽干,80℃干燥得白色塞来昔布29.8克,收率85.1%。HPLC含量99.30%。
实施例8:塞来昔布制备
将4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮23克(0.1mol),对磺酰胺基苯肼盐酸盐23.4克(1.05mol)加入150ml 三氟乙酸中。50℃搅拌反应4小时。反应完成后。加入300ml水,放置至结晶完全。抽滤,适量水洗涤,抽干,80℃干燥得类白色塞来昔布粗品36克,收率94.8%。HPLC含量98.1%, 将粗品溶于200ml 乙酸中,加热至80℃,过滤。加入100mi水降至室温,结晶完全后。抽滤,适量60%乙酸洗涤,抽干。80℃干燥,得白色塞来昔布31克,收率86%。HPLC含量99.70%
在详细说明本发明的实施方式之后,熟悉该项技术的人士可清楚地了解,在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改,凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均属于本发明技术方案的范围,且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。
Claims (12)
1.一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:采用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐在溶剂中进行环合反应,所述的环合反应溶剂为低分子有机酸或低分子有机酸水溶液,环合反应后得到塞来昔布粗品。
2.根据权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:所述的溶剂低分子有机酸水溶液中低分子有机酸的质量浓度为10-100%。
3.根据权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:所述的环合反应时4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮:对磺酰胺基苯肼或4-磺酰胺基苯肼盐酸盐摩尔比为1 :1-1.5,所述的4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮与溶剂的用量质量比为1:2-60。
4.根据权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:所述的低分子有机酸为甲酸或乙酸或丙酸或丁酸或异丁酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:所述的环合反应时间为4-16小时。
6.根据权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:环合反应后得到塞来昔布粗品,精制得到塞来昔布精品,所述的精制在有机酸水溶液中进行。
7.根据权利要求6所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于: 所述的有机酸为甲酸或乙酸或丙酸或丁酸或异丁酸或三氟乙酸。
8.根据权利要求6所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:所述的有机酸水溶液中有机酸的质量浓度为10-100%。
9.根据权利要求6所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于: 所述的塞来昔布粗品与有机酸水溶液的投料质量比为1:2-50。
10.根据权利要求1所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:所述的4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮采用对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯以醇钠为催化剂,以甲基叔丁基醚为溶剂进行缩合反应得到。
11.根据权利要求10所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钠。
12.根据权利要求10所述的一种塞来昔布的制备方法,其特征在于:所述的缩合反应温度为20-100℃。
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---|---|
CN (1) | CN103102306A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103992274A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-08-20 | 南京安美科技有限公司 | 合成选择性非甾体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的方法 |
CN104897841A (zh) * | 2015-06-21 | 2015-09-09 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高效液相色谱法测定塞来昔布胶囊中对磺酰胺基苯肼盐酸盐含量的方法 |
CN110407683A (zh) * | 2019-04-03 | 2019-11-05 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种塞来昔布二酮中间体的制备方法 |
CN110698404A (zh) * | 2019-11-26 | 2020-01-17 | 安徽恒星制药有限公司 | 一种高纯度塞来昔布的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000042021A1 (en) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Merck Frosst Canada & Co. | Synthesis of 4-[(5-substituted or unsubstituted phenyl) -3-substituted -1h-pyrazol -1-yl] benzenesulfonamides |
WO2005041879A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Pharmacia Corporation | COMBINATIONS COMPRISING AN Hsp90 INHIBITOR AND A PHOPHODIESTERASE INHIBITOR FOR TREATING OR PREVENTING NEOPLASIA |
CN1638760A (zh) * | 2002-01-07 | 2005-07-13 | 法马西亚公司 | 用环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合治疗疼痛、炎症和炎症相关疾病 |
CN1642544A (zh) * | 2002-01-14 | 2005-07-20 | 法马西亚公司 | 包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物及治疗方法 |
CN1699347A (zh) * | 1993-11-30 | 2005-11-23 | G.D.瑟尔公司 | 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物 |
WO2010095024A2 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of celecoxib |
-
2013
- 2013-02-06 CN CN2013100462307A patent/CN103102306A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1699347A (zh) * | 1993-11-30 | 2005-11-23 | G.D.瑟尔公司 | 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物 |
WO2000042021A1 (en) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Merck Frosst Canada & Co. | Synthesis of 4-[(5-substituted or unsubstituted phenyl) -3-substituted -1h-pyrazol -1-yl] benzenesulfonamides |
CN1638760A (zh) * | 2002-01-07 | 2005-07-13 | 法马西亚公司 | 用环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合治疗疼痛、炎症和炎症相关疾病 |
CN1642544A (zh) * | 2002-01-14 | 2005-07-20 | 法马西亚公司 | 包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物及治疗方法 |
WO2005041879A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Pharmacia Corporation | COMBINATIONS COMPRISING AN Hsp90 INHIBITOR AND A PHOPHODIESTERASE INHIBITOR FOR TREATING OR PREVENTING NEOPLASIA |
WO2010095024A2 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of celecoxib |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
LYNETTE M. OH: "Synthesis of celecoxib via 1,3-dipolar cycloaddition", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
THOMAS D. PENNING等: "Synthesis and Biological Evaluation of the 1,5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2 Inhibitors: Identification of 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide (SC-58635, Celecoxib)", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
唐龙骞等: "COX-2抑制剂celecoxib的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 * |
张士英等: "2型环氧酶抑制剂赛来昔布的合成", 《合成化学》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103992274A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-08-20 | 南京安美科技有限公司 | 合成选择性非甾体抗炎镇痛药Celebrex(塞来昔布)的方法 |
CN104897841A (zh) * | 2015-06-21 | 2015-09-09 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高效液相色谱法测定塞来昔布胶囊中对磺酰胺基苯肼盐酸盐含量的方法 |
CN110407683A (zh) * | 2019-04-03 | 2019-11-05 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种塞来昔布二酮中间体的制备方法 |
CN110698404A (zh) * | 2019-11-26 | 2020-01-17 | 安徽恒星制药有限公司 | 一种高纯度塞来昔布的制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130515 |