CN105541714A - 一种罂粟碱及盐酸罂粟碱的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种罂粟碱的制备方法，包括：(1)将3,4-二氢罂粟碱盐酸盐在水中溶解后，调节至碱性；(2)利用三甲苯对步骤(1)中的水溶液进行萃取；(3)向得到的有机相中加入脱氢反应催化剂，反应温度为50～180℃，脱氢反应完毕后处理得到罂粟碱。本发明同时公开一种利用上述罂粟碱制备盐酸罂粟碱的方法。本发明采用三甲苯为脱氢反应溶剂，降低了脱氢反应温度，避免了过氧化物的生成，大大提高了生产的安全性，同时可实现三甲苯的循环利用，降低了生产罂粟碱或盐酸罂粟碱的成本。

Description

一种罂粟碱及盐酸罂粟碱的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种安全实用的罂粟碱及盐酸罂粟碱的制备方法。
背景技术
盐酸罂粟碱是一种异喹啉衍生物，是一种非常有用的抗痉挛药物，能够抑制环核苷酸磷酸二酯酶，对血管、心脏或其它平滑肌有直接的非特异性松弛作用。主要用于治疗脑、心及其外周围血管痉挛所导致的缺血，肾、胆或胃肠道等内脏的痉挛。
罂粟碱结构式如下：
盐酸罂粟碱的结构式如下：
目前合成盐酸罂粟碱的方法主要有以下三种：
第一种方法，采用以3,4-二甲氧基苯乙酰氯和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，经过酰化、环合、脱氢、成盐等反应得到盐酸罂粟碱(J.Edmond,WO97/29106,1997)，合成路线如下式所示：
第二种方法，采用3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，与吖内酯缩合后得到中间体3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-丙酸，该中间体再经过酯化、环合、水解、脱羧、脱氢等反应得到罂粟碱(A.Galat,J.Am.Chem.Soc.1951,73(8),3654-3656)。
第三种方法，以3,4-二甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，经过酰化、环合、脱氢、成盐、精制等反应得到盐酸罂粟碱(I.Turcsan.,I.Jelinek.Etal.US4126615,1978)，合成路线如下式所示：
现有的第一种方法至第三种方法中，盐酸罂粟碱都是以化合物3,4-二氢罂粟碱为原料通过脱氢反应制得。具体步骤是将化合物3,4-二氢罂粟碱的盐碱化后得到3,4-二氢罂粟碱，最后采用了一种不安全而且价格昂贵的溶剂四氢化萘做反应溶媒，在200℃左右的高温下进行脱氢反应。这使得在盐酸罂粟碱生产过程中有较高的安全隐患和成本压力。另外，四氢化萘暴露在空气中能产生四氢化萘过氧化物，在光照或者长期储存后变暗，蒸馏时氧气与四氢化萘作用容易发生爆炸。导致该溶剂在实际使用上很难循环利用。
发明内容
本发明提供了一种罂粟碱的制备方法，该方法采用成本相对较低的三甲苯作为脱氢反应的反应溶剂，安全性高，且后处理简单，适于工业化生产。
本发明同时提供了一种采用上述罂粟碱制备盐酸罂粟碱的方法，该方法同样具有安全性高，且后处理简单，适于工业化生产的优点。
为实现上述发明目的，本发明提供的技术方案如下：
一种罂粟碱的制备方法，包括：
(1)将3,4-二氢罂粟碱盐酸盐(IV)在水中溶解后，调节至碱性；
(2)利用三甲苯作为萃取剂对步骤(1)中的水溶液进行萃取，得到含有3,4-二氢罂粟碱(III)的有机相；
(3)向步骤(2)得到的有机相中加入脱氢反应催化剂，反应温度为50～180℃，脱氢反应完毕后得到罂粟碱(I)，反应过程如下式所示：
作为优选，步骤(1)中，为防止3,4-二氢罂粟碱盐酸盐发生副反应，可选择在惰性气体保护下进行碱化处理，常用的惰性气体包括氮气、氩气等。作为优选，采用pH调节剂调成pH＝12～13。常用的pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或其他碱性物质及其水溶液等。
作为优选，步骤(2)中，所述三甲苯为均三甲苯、偏三甲苯、邻三甲苯中的一种或多种。采用均三甲苯、偏三甲苯、邻三甲苯中的至少一种作为萃取溶剂，可直接进行下一步反应，不需要额外的处理步骤，降低了操作难度和生产成本。萃取剂的使用量可根据实际使用进行调整，作为优选，该步骤中采用的萃取剂与3,4-二氢罂粟碱盐酸盐的质量比为1～10：1，比较合适的比例为1～5：1，最合适的比例为2～5：1。
步骤(3)中：
作为优选，所述的脱氢反应催化剂包括雷尼镍或Pd-C，进一步优选的脱氢反应催化剂为雷尼镍。雷尼镍价格相对廉价。
作为优选，所述的脱氢反应催化剂和3,4-二氢罂粟碱盐酸盐的投料质量比为0.01～0.5：1，比较合适的比例为0.05～0.3：1，最合适的比例为0.1～0.2：1。
作为优选，所述的脱氢反应的反应温度为100～170℃，最合适的温度为120～160℃。采用该反应温度，既能保证较高的收率，且反应时间相对较短。
实际生产过程中，也可直接采用3,4-二氢罂粟碱作为脱氢原料，此时可省略步骤(1)，直接将3,4-二氢罂粟碱溶解在均三甲苯、偏三甲苯、邻三甲苯中的至少一种中即可。
本发明提供一种盐酸罂粟碱的制备方法，由上述任一技术方案制备得到的罂粟碱制备得到，反应过程如下：
作为优选，制备步骤包括：将上述任一技术方案所述步骤(3)制备得到的罂粟碱加入到甲醇或乙醇的盐酸溶液中成盐即可得到盐酸罂粟碱(II)。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明采用均三甲苯、偏三甲苯、邻三甲苯中的至少一种为脱氢反应溶剂，降低了脱氢反应温度，避免了过氧化物的生成，大大提高了生产的安全性，同时可实现均三甲苯、偏三甲苯、邻三甲苯中的至少一种的循环利用，降低了生产罂粟碱或盐酸罂粟碱的成本。
(2)传统工艺中，3,4-二氢罂粟碱盐酸盐碱化后得到3,4-二氢罂粟碱，该物质熔点较低，游离后很难形成分散固体，通常为油状物或者结块严重给工业化生产操作带来困难。本发明采用均三甲苯、偏三甲苯、邻三甲苯中的至少一种作为萃取溶剂直接将3,4-二氢罂粟碱从体系液中萃取出来，省去了3,4-二氢罂粟碱的分离操作，降低了后续的处理难度和罂粟碱的生产成本。
具体实施方式
为了更加好的说明本发明，我们举例下列实施例，但是本发明并不限于下述实施例。
实施例1：
在氮气保护下，加入2.5kg3,4-二氢罂粟碱盐酸盐，7.5kg水，升温溶清后，滴加1kg液碱，调pH＝12～13，再加入7.5kg均三甲苯萃取，有机层加入0.5kg雷尼镍，加热到150℃，反应4h，反应完毕后过滤分离得到2.5kg罂粟碱湿品。纯度(HPLC面积归一法)99.5％。
在氮气保护下，将所得罂粟碱加入1.5kg盐酸(37％)、1.3kg水、10.3kg无水乙醇的混合溶液中，升温溶清后再加入0.05kg活性炭，过滤后冷却析晶得2.1kg盐酸罂粟碱，总收率74.5％，纯度(HPLC面积归一法)99.8％。
实施例2：
在氮气保护下，加入10g3,4-二氢罂粟碱盐酸盐、30g水、4g液碱，调节至碱性，用20g均三甲苯萃取后，有机层加入2g雷尼镍，加热到120℃，反应6h，反应完毕后过滤分离得到9.8g罂粟碱湿品。纯度(HPLC面积归一法)99.4％。
在氮气保护下，将所得罂粟碱加入7g水、40g无水乙醇、7.6g盐酸(37％)的混合溶液中，升温溶清后冷却析晶得到8.3g盐酸罂粟碱，总收率70.4％，纯度(HPLC面积归一法)99.6％。
实施例3：
与实施例1基本相同，但均三甲苯和盐酸二氢罂粟碱的投料质量比改为5：1。盐酸罂粟碱总收率71.9％，纯度(HPLC面积归一法)99.7％。
实施例4：
与实施例1基本相同，但反应温度改为100℃，反应时间7.5h。盐酸罂粟碱总收率70.1％，纯度(HPLC面积归一法)99.6％。
实施例5：
与实施例1基本相同，但盐酸二氢罂粟碱和催化剂雷尼镍的投料质量比改为1：0.1。盐酸罂粟碱总收率69.4％，纯度(HPLC面积归一法)99.6％。
实施例6：
与实施例1基本相同，但脱氢反应催化剂改为Pd-C。盐酸罂粟碱总收率74.3％，纯度(HPLC面积归一法)99.8％。
实施例7：
与实施例2基本相同，但均三甲苯和盐酸二氢罂粟碱的投料质量比改为5：1。盐酸罂粟碱总收率70.1％，纯度(HPLC面积归一法)99.7％。
实施例8：
与实施例2基本相同，但盐酸二氢罂粟碱和催化剂雷尼镍的投料质量比改为1：0.1。盐酸罂粟碱总收率67.3％，纯度(HPLC面积归一法)99.6％。
实施例9：
与实施例1基本相同，反应溶剂改为偏三甲苯。盐酸罂粟碱总收率72.6％，纯度(HPLC面积归一法)99.8％。
实施例10：
与实施例1基本相同，反应溶剂改为邻三甲苯。盐酸罂粟碱总收率73.0％，纯度(HPLC面积归一法)99.7％。

Claims (10)

1.一种罂粟碱的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将3,4-二氢罂粟碱盐酸盐在水中溶解后，调节至碱性；
(2)利用三甲苯对步骤(1)中的水溶液进行萃取，得到含有3,4-二氢罂粟碱的有机相；
(3)向步骤(2)得到的有机相中加入脱氢反应催化剂，反应温度为50～180℃，脱氢反应完毕，得到罂粟碱。
2.根据权利要求1所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：所述的三甲苯包括三甲苯、偏三甲苯、邻三甲苯中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的三甲苯与3,4-二氢罂粟碱盐酸盐的质量比为1～10：1。
4.根据权利要求3所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：所述的三甲苯与3,4-二氢罂粟碱盐酸盐的质量比为2～5：1。
5.根据权利要求1所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，调节体系的pH值至12～13。
6.根据权利要求1所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的脱氢催化剂包括雷尼镍、Pd-C。
7.根据权利要求1或6所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的脱氢催化剂和3,4-二氢罂粟碱盐酸盐的投料质量比为0.01～0.5：1。
8.根据权利要求1所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的脱氢反应的反应温度为100～170℃。
9.根据权利要求8所述的罂粟碱的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的脱氢反应的反应温度为120～160℃。
10.一种盐酸罂粟碱的制备方法，其特征在于，由权利要求1-9任一权利要求所述的罂粟碱制备得到。
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