CN113402421A - 一种合成环丙氨的新方法和工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环丙氨合成路线合成工艺路线，该工艺路线中，先以氰基乙酸酯和二氯乙烷为起始原料，通过环化生成1‑氰基环丙烷‑1‑甲酸酯（1），（1）在强碱的作用下水解生成1‑氰基环丙烷‑1‑甲酸（2），（2）脱羧生成环丙基氰（3），（3）在强碱的作用下生成环丙烷甲酰胺（4），（4）经过霍夫曼重排得到目标产物环丙氨。本工艺路线虽然较现阶段生产工艺，反应路线长，但避免了高温高压的使用，降低了危险性，提高了安全性，降低了对反应设备的要求，所使用的原料易得，易于操作，安全环保，可以实现工业化生产。

Description

一种合成环丙氨的新方法和工艺
技术领域
本发明涉及一种环丙氨合成工艺路线，属于化学类。
背景技术
环丙氨是一种重要的农用精细化工、医药中间体，主要应用于合成药物环丙沙星、环丙氟啶酸和斯帕沙星。
现有的工业生产路线是将环丙基甲酸酯和氨水在160atm的高压下进行氨解得到环丙基甲酰胺，再经过霍夫曼重排得到环丙胺。
发明内容
本发明的目的是提供一种环丙氨的合成工艺，其方法如下：
1.一种环丙氨合成工艺，此工艺包括：
（1）1-氰基环丙烷-1-甲酸酯（1）的制备：将氰基乙酸酯、二氯乙烷、碱和相转移催化剂投入到反应瓶中，升温至回流，GC监测至反应完全；过滤，滤液减压蒸出过量的二氯乙烷，剩余液体为1-氰基环丙烷-1-甲酸酯（1）；实验中发现用强碱会发生副反应，使氰基乙酸酯发生分解，降低产物收率，因此选用弱碱做原料，其中摩尔比氰基乙酸酯：1,2-二氯乙烷：弱碱：相转移催化剂=1:5-15-1:0.8-5:0.01-0.1；
（2）1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的制备：将1-氰基环丙烷-1-甲酸酯（1）、碱和水投入反应瓶中，升温至15-110℃，GC检测（1）反应完毕，用盐酸中和至PH为4-6，得到1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的水溶液，其中摩尔比1-氰基环丙烷-1-甲酸酯：碱=1:1-5；
（3）环丙基氰（3）的制备：将上步得到的1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的水溶液投入反应瓶中，酸化至PH为3-4升温至15-110℃，GC检测（2）反应完毕，用中和至PH为7，EA萃取，旋蒸出EA，得到环丙基氰；
（4）环丙烷甲酰胺（4）的制备：将环丙基氰（3）、乙醇、水和氢氧化钠投入反应瓶中，升温至50-110℃，GC检测（3）反应完毕，中和至PH为7，EA萃取，旋蒸出EA，得到环丙烷甲酰胺（4）；
（5）环丙氨的制备：环丙烷甲酰胺（4）霍夫曼重排得到目标产物环丙氨，
如权利要求1所述的合成工艺，步骤（1）中氰基乙酸酯：1,2-二氯乙烷：弱碱的摩尔比为=1:5-15:0.8-5，优选为1:8:3。
如权利要求1所述的合成工艺，步骤（1）中弱碱包括碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾和醋酸钠，其中，反应加入碳酸钠、醋酸钾和醋酸钠作为原料，反应速率慢，因此从成本考虑选用碳酸钾做原料。
如权利要求1所述的合成工艺，步骤（1）中氰基乙酸酯包括氰基乙酸甲酯和氰基乙酸乙酯，从成本考虑选用氰基乙酸乙酯做原料。
如权利要求1所述的合成工艺，步骤（2）中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
如权利要求1所述的合成工艺，步骤（2）中反应温度为15-110℃，优选15-30℃。
如权利要求1所述的合成工艺，步骤（3）中反应温度为15-110℃，优选65-95℃。
如权利要求1所述的合成工艺，步骤（4）中反应温度为15-110℃，优选80-100℃。
如权利要求1所述的合成工艺，步骤（4）中环丙基氰：氢氧化钠的摩尔比为=1:1.5-5，优选为1:2.1。
本发明的合成工艺路线虽然较现阶段生产工艺，反应步骤多，但避免了高压的应用，降低了反应的危险性，设备要求不苛刻，操作简单，原料易得，反应条件温和，成本低，易于工业化。
具体实施方式
下面通过具体实例说明本发明。
【实施例1】1-氰基环丙烷-1-甲酸乙酯（1）的制备
将1mol氰基乙酸乙酯、8mol二氯乙烷、2.5mol碳酸钾和0.015mol四丁基溴化铵投入装有分水器的2L四口反应瓶中，加热至回流分水；GC监测至氰基乙酸乙酯完全反应；过滤，滤液旋蒸出过量的二氯乙烷，得到86.2g（收率62%）1-氰基环丙烷-1-甲酸乙酯（1）。
【实施例2】1-氰基环丙烷-1-甲酸乙酯（1）的制备
将1mol氰基乙酸乙酯、8mol二氯乙烷、2.5mol醋酸钠和0.015mol四丁基溴化铵投入装有分水器的2L四口反应瓶中，加热至回流分水；GC监测至氰基乙酸乙酯完全反应；过滤，滤液旋蒸出过量的二氯乙烷，得到128.3g（收率92.3%）1-氰基环丙烷-1-甲酸乙酯（1）。
【实施例3】1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的制备
将0.2mol1-氰基环丙烷-1-甲酸乙酯（1）、0.24mol氢氧化钠和100mL水投入反应瓶中，室温反应，GC检测（1）反应完毕，用盐酸中和至PH为4-6，得到1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的水溶液。
【实施例4】环丙基氰（3）的制备
将上步得到的1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的水溶液投入反应瓶中，酸化至PH为3-4升温至80℃，GC检测（2）反应完毕，用中和至PH为7，EA萃取，旋蒸出EA，得到环丙基氰11.5g（收率85.8%）。
【实施例5】环丙烷甲酰胺（4）的制备
将0.17 mol环丙基氰（3）、20mL乙醇、50mL水和0.36mol氢氧化钠投入反应瓶中，升温至100℃，GC检测（3）反应完毕，中和至PH为7，EA萃取，旋蒸出EA，得到13.4g（收率92%）环丙烷甲酰胺（4）。
【实施例6】环丙氨的制备
环丙烷甲酰胺（4）利用经典的霍夫曼重排反应得到目标产物环丙氨，收率83%。

Claims (10)

1.一种环丙氨合成工艺，此工艺路线包括如下步骤：
（1）1-氰基环丙烷-1-甲酸酯（1）的制备：将氰基乙酸酯、二氯乙烷、碱和相转移催化剂投入到反应瓶中，升温至回流分水，GC监测至反应完全；过滤，滤液减压蒸出过量的二氯乙烷，剩余液体为1-氰基环丙烷-1-甲酸酯（1）；实验中发现用强碱会发生副反应，使氰基乙酸酯发生分解，降低产物收率，因此选用弱碱做原料；其中摩尔比氰基乙酸酯：1,2-二氯乙烷：弱碱：相转移催化剂=1: 5-15-1:0.8-5:0.01-0.1；
（2）1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的制备：将1-氰基环丙烷-1-甲酸酯（1）、碱和水投入反应瓶中，升温至15-110℃，GC检测（1）反应完毕，用盐酸中和至PH为4-6，得到1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的水溶液，其中摩尔比1-氰基环丙烷-1-甲酸酯：碱=1:1-5；
（3）环丙基氰（3）的制备：将上步得到的1-氰基环丙烷-1-甲酸（2）的水溶液投入反应瓶中，酸化至PH为3-4升温至15-110℃，GC检测（2）反应完毕，中和至PH为7，EA萃取，旋蒸出EA，得到环丙基氰；
（4）环丙烷甲酰胺（4）的制备：将环丙基氰（3）、乙醇、水和氢氧化钠投入反应瓶中，升温至50-110℃，GC检测（3）反应完毕，中和至PH为7，EA萃取，旋蒸出EA，得到环丙烷甲酰胺（4）；
（5）环丙氨的制备：环丙烷甲酰胺（4）霍夫曼重排得到目标产物环丙氨，上述工艺路线如下所示：
Figure 561349DEST_PATH_IMAGE001
Figure 946062DEST_PATH_IMAGE002
Figure 228139DEST_PATH_IMAGE003
Figure 257275DEST_PATH_IMAGE004
Figure 186179DEST_PATH_IMAGE005
。
2.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（1）中氰基乙酸酯：1,2-二氯乙烷：弱碱：相转移催化剂=1:5-15-1:0.8-5:0.01-0.1，优选为1:8:3:0.015。
3.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（1）中加入相转移催化剂会加快反应速率。
4.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（1）中弱碱包括碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾和醋酸钠的一种或几种。
5.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（1）中氰基乙酸酯包括氰基乙酸甲酯和氰基乙酸乙酯，从成本考虑选用氰基乙酸乙酯做原料。
6.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（2）中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（2）中反应温度为15-110℃，优选15-30℃。
8.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（3）中反应温度为15-110℃，优选65-95℃。
9.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（4）中反应温度为15-110℃，优选80-100℃。
10.如权利要求1所述的合成工艺，步骤（4）中环丙基氰：氢氧化钠的摩尔比为=1:1.5-5，优选为1:2.1。
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CN114989018A (zh) * 2022-08-05 2022-09-02 山东国邦药业有限公司 一种环丙胺的合成方法
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