CN111909024B - 一种4-甲酰基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

一种4-甲酰基苯甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种4‑甲酰基苯甲酸的制备方法，本发明以4‑甲基苯甲酰氯为原料，经氯化得到4‑氯甲基苯甲酰氯，水解得到4‑氯甲基苯甲酸，再与乌洛托品反应得到4‑甲酰基苯甲酸。本发明提供的方法过程简单，无需使用特殊设备、成本较低；而且本发明提供的方法产物收率和纯度较高，易于实现大规模的工业化生产。实施例结果表明，本发明提供的4‑甲酰基苯甲酸的制备方法的各步骤收率均≥90％，最终得到的4‑甲酰基苯甲酸的纯度≥99.7％。

Description

一种4-甲酰基苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机反应领域，尤其涉及一种4-甲酰基苯甲酸的制备方法。
背景技术
4-甲酰基苯甲酸可用于药物合成过程中不对称催化剂双环化合物的光学拆分，如：4-甲酰基苯甲酸可作为一种糖尿病引起的周围神经痛药物Mirogabalin的合成过程中的拆分剂。
目前甲酰基苯甲酸的合成方法包括以下几种：
1、ChemistrySelect,2(35),11815-11820；2017中报道了以醋酸锰和醋酸钴为催化剂，纯氧氧化的方法，反应式如下：
Figure BDA0002052833780000011
该工艺反应温度高，在200℃以上反应，同时产生对苯二甲酸，分离困难，很难得到高纯的目标产物。
2、Organic Chemistry Frontiers,5(11),1782-1786；2018中报道了以对碘苯甲酸和醛基甲酸为原料进行合成，反应式如下：
Figure BDA0002052833780000012
该工艺原料对碘苯甲酸价格昂贵，原料成本高。
3、Tetrahedron Letters,59(37),3443-3447；2018中报道了以对羧基苄醇为原料经双氧水氧化得到4-醛基苯甲酸，反应式如下：
Figure BDA0002052833780000013
该工艺原料对羧基苄醇价格昂贵，原料成本高。
4、Current Organic Synthesis,14(8),1185-1192；2017中报道了以4-醛基苯硼酸、二甲基丙二醇和二氧化碳为原料合成4-醛基苯甲酸，反应式如下：
Figure BDA0002052833780000021
该工艺原料4-醛基苯硼酸需要低温(-40℃)合成，能耗比较大，原料成本高。
5、Organometallics,36(21),4095-4098；2017中报道了以对苯二甲醛为原料，经氧化得到4-醛基苯甲酸，反应式如下：
Figure BDA0002052833780000022
该工艺原料不易得到，而且得到的产物复杂，提纯困难。
综上，现有技术中尚无一种较为满意的4-甲酰基苯甲酸的合成方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种4-甲酰基苯甲酸的合成方法，本发明提供的方法工艺过程简单、无需使用特殊设备、成本较低；而且本发明提供的方法产物收率和纯度较高，易于实现大规模的工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供了一种4-甲酰基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲基苯甲酰氯在氯气中进行氯化反应，得到4-氯甲基苯甲酰氯；
(2)将所述步骤(1)得到的4-氯甲基苯甲酰氯进行水解，得到4-氯甲基苯甲酸；
(3)将所述步骤(2)得到的4-氯甲基苯甲酸与乌洛托品进行氧化反应，得到4-甲酰基苯甲酸。
优选的，所述步骤(1)将4-甲基苯甲酰氯加热至氯化反应温度，然后持续通入氯气，进行氯化反应。
优选的，所述步骤(1)中氯化反应的温度为90～200℃，时间为4～12h。
优选的，所述步骤(1)中氯化反应完成后，将氯化反应液降温至25～30℃，然后将氯化反应液进行精馏处理，依次得到4-甲基苯甲酰氯和4-氯甲基苯甲酰氯；将4-甲基苯甲酰氯返回步骤(1)中进行氯化反应。
优选的，所述步骤(2)在四甲基氯化铵水溶液中进行水解，所述四甲基氯化铵水溶液的质量浓度为0.5％～5％。
优选的，所述步骤(2)中水解的温度为30～90℃，水解的时间为3～5h。
优选的，所述步骤(2)水解反应完成后，采用碱性溶液将水解反应液中和至pH值为5～8。
优选的，所述步骤(3)中氧化反应的温度为80～100℃，时间为2～5h。
优选的，所述步骤(3)中乌洛托品与步骤(1)中4-甲基苯甲酰氯的摩尔比为1.5～5:1。
优选的，所述步骤(3)氧化反应完成后，将氧化反应液降温至60～80℃，然后向氧化反应液中加入盐酸，再将氧化反应液降至20～30℃，析出固体，得到4-甲酰基苯甲酸粗品，乙醇重结晶后，得到4-甲酰基苯甲酸。
本发明提供了一种4-甲酰基苯甲酸的制备方法，本发明以4-甲基苯甲酰氯为原料，经氯化得到4-氯甲基苯甲酰氯，水解得到4-氯甲基苯甲酸，再与乌洛托品反应得到4-甲酰基苯甲酸。本发明提供的方法过程简单，无需使用特殊设备、成本较低；而且本发明提供的方法产物收率和纯度较高，易于实现大规模的工业化生产。实施例结果表明，本发明提供的4-甲酰基苯甲酸的制备方法的各步骤收率均≥90％，最终得到的4-甲酰基苯甲酸的纯度≥99.7％。
具体实施方式
本发明提供了一种4-甲酰基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲基苯甲酰氯在氯气中进行氯化反应，得到4-氯甲基苯甲酰氯；
(2)将所述步骤(1)得到的4-氯甲基苯甲酰氯进行水解，得到4-氯甲基苯甲酸；
(3)将所述步骤(2)得到的4-氯甲基苯甲酸与乌洛托品进行氧化反应，得到4-甲酰基苯甲酸。
在本发明中，所有原料如无特殊说明，均为市售商品。
本发明将4-甲基苯甲酰氯在氯气中进行氯化反应，得到4-氯甲基苯甲酰氯。
在本发明中，所述4-甲基苯甲酰氯可以为市售商品，也可以自行制备得到。在本发明中，所述4-甲基苯甲酰氯的制备方法优选为：将4-甲基苯甲酸和酰化试剂经酰氯化反应得到，反应式如式I所示：
Figure BDA0002052833780000041
在本发明中，所述酰化试剂优选为氯化亚砜，所述4-甲基苯甲酸和氯化亚砜的摩尔比优选为1:1.5～2，进一步优选为1:1.6～1.8。在本发明中，所述酰氯化反应的温度优选为30～90℃，本发明优选先升温至30～40℃，然后再升温至80～90℃，以使反应平稳进行；所述酰氯化反应的时间优选为3～6h，进一步优选为4～5h。在本发明中，所述酰氯化反应完成后，本发明优选将酰氯化反应液在小于130℃条件下蒸馏回收氯化亚砜；回收完氯化亚砜后，本发明在油浴温度120～140℃、15mm Hg压力下，采用油泵蒸出4-甲基苯甲酰氯。在本发明中，所述4-甲基苯甲酰氯经GC色谱分析，纯度大于98％，收率大于98％。
得到4-甲基苯甲酰氯后，本发明将4-甲基苯甲酰氯在氯气中进行氯化反应，得到4-氯甲基苯甲酰氯，反应式如式II所示：
Figure BDA0002052833780000042
本发明优选先将4-甲基苯甲酰氯加热至氯化反应温度，然后持续通入氯气，进行氯化反应。在本发明中，所述氯化反应的温度优选为90～200℃，进一步优选为100～180℃，更优选为120～160℃，更优选为130～150℃；所述氯化反应的时间优选为4～12h，更优选为5～10h。在本发明中，所述氯化反应的时间优选从通入氯气时开始计算。在本发明中，所述氯气的通入速度优选与氯化反应容器大小有关，当所述氯化反应容器优选为1000～2000mL时，所述氯气的通入速度优选为10～20 L/h；当所述氯化反应容器优选为1000～2000 L时，所述氯气的通入速度优选为100～120 L/h。
氯化反应完成后，本发明优选将氯化反应液降温至25～30℃，然后将氯化反应液进行精馏处理，依次得到4-甲基苯甲酰氯和4-氯甲基苯甲酰氯；将精馏得到的4-甲基苯甲酰氯返回氯化反应过程中，继续进行氯化反应。本发明优选将氯化反应液降温至25～30℃后，通入氮气，吹扫产生的氯化氢，然后再进行后续精馏处理。在本发明中，精馏得到4-甲基苯甲酰氯的温度优选为95℃～105℃；精馏得到4-氯甲基苯甲酰氯的温度优选为110℃～120℃。本发明优选将精馏得到的未反应的4-甲基苯甲酰氯返回进行氯化反应，有利于提高氯化反应的收率。本发明对精馏得到的4-氯甲基苯甲酰氯进行GC色谱测试，所述4-甲基苯甲酰氯的纯度≥99％，由4-甲基苯甲酰氯制备得到4-氯甲基苯甲酰氯的总收率≥90％，单程收率(即未将精馏得到的4-甲基苯甲酰氯返回用于氯化反应的收率)≥30％。
得到4-氯甲基苯甲酰氯后，本发明将4-氯甲基苯甲酰氯进行水解，得到4-氯甲基苯甲酸，反应式如式III所示：
Figure BDA0002052833780000051
在本发明中，所述4-氯甲基苯甲酰氯优选在四甲基氯化铵水溶液中进行水解，所述四甲基氯化铵水溶液的质量浓度优选为0.5～5％，进一步优选为0.5～2％，更优选为0.5～1％。本发明优选在四甲基氯化铵水溶液中进行水解，有利于有机相与水相的充分接触混合，提高转化率。在本发明中，所述水解的温度优选为30～90℃，更优选为50～60℃，时间优选为3～5h。
本发明优选在水解完成后，采用碱性溶液将水解反应液中和至pH值为5～8，优选为6～7，所述碱性溶液优选为质量浓度10％～15％的氢氧化钠水溶液。本发明优选进行上述中和步骤，使得本发明在水解反应后无需提纯，可直接在上述中和后的混合液中进行后续步骤。
得到4-氯甲基苯甲酸后，本发明将4-氯甲基苯甲酸与乌洛托品进行氧化反应，得到4-甲酰基苯甲酸，反应式如式IV所示：
Figure BDA0002052833780000061
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为80～100℃，进一步优选为95～100℃，时间优选为2～5h，进一步优选为3～4h。在本发明中，所述乌洛托品与原料4-甲基苯甲酰氯的摩尔比优选为1.5～5:1，进一步优选为3～4:1。
本发明优选在氧化反应完成后，将氧化反应液降温至60～80℃，然后向氧化反应液中加入盐酸，再将氧化反应液降温至20～30℃，析出固体，得到4-甲酰基苯甲酸粗品，然后经过乙醇重结晶，得到4-甲酰基苯甲酸。在本发明中，所述4-氯苯甲酰氯与盐酸中有效成分氯化氢的摩尔比为1:2～3；所述盐酸的质量浓度优选为25％～35％，进一步优选为30％。本发明通过加入盐酸调节pH值，使产品在溶液中析出。本发明对乙醇重结晶的具体实施方式没有特别要求，采用本领域技术人员所熟知的乙醇重结晶方法即可。
在本发明中，由4-氯甲基苯甲酰水解完成后，无需进行提纯，可直接向水解后的反应液中加入乌洛托品进行氧化反应，得到4-甲酰基苯甲酸。本发明对重结晶得到的4-甲酰基苯甲酸进行GC色谱测试，所述4-甲酰基苯甲酸的纯度≥99.7％，由4-氯甲基苯甲酰经水解和氧化制备得到4-甲酰基苯甲酸的收率≥90％。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
在一个带有机械搅拌、温度计的1000mL三口圆底烧瓶中加入氯化亚砜(800g，6.72mol)，加入对甲基苯甲酸(500g，3.67mol)，缓慢升温至40℃，然后升温到90℃回流反应3h。在温度小于130℃条件下蒸馏回收氯化亚砜。然后在120℃、15mm Hg条件下用油泵蒸出4-甲基苯甲酰氯，为无色透明液体4-甲基苯甲酰氯556g，取样进行GC色谱分析，纯度大于98％，收率98％。
在一个带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入4-甲基苯甲酰氯(551g，3.56mol)，升温至100℃，开始通氯气，通氯速度10L/h，控制温度140℃通氯气反应5h。原料转化率40％，然后降温至25℃，通入氮气，吹扫产生的氯化氢。转入精馏塔进行精馏，在95～105℃下回收未反应的4-甲基苯甲酰氯，继续精馏，在110～120℃下得到反应产物4-氯甲基苯甲酰氯(202g，1.07mol)，取样进行GC色谱分析，纯度99％，单程收率30％。回收的4-甲基苯甲酰氯，投入到下一批反应物中，再进行氯化，氯化总收率90％。
在一个带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的2000mL四口圆底烧瓶加入水410g，再加入四甲基氯化铵3.2g，加入上述得到的4-氯甲基苯甲酰氯(143g，0.76mol)，搅拌下升温至50℃保温4h，用10％的氢氧化钠水溶液进行中和。然后降至室温后，加入乌洛托品(146.5g，1.05mol)，升温至100℃，回流反应3h，然后降温至80℃加入217g质量浓度为30％的盐酸溶液，降温至室温，析出固体，干燥得到粗品。乙醇重结晶得到产品103g，进行GC色谱分析，纯度99.7％，收率90％。
对实施例1制备得到的4-甲酰基苯甲酸进行氢核磁谱图测试，测试结果为：1 HNMR,400MHz,DMSO,8.0ppm(2 H,d)；8.1ppm(2 H,d),10.1ppm(1H,s),13.4ppm(1 H,s)。
实施例2
在一个带有机械搅拌、温度计的2000mL三口圆底烧瓶中加入氯化亚砜(1600g，13.44mol)，加入对甲基苯甲酸(1000g，7.34mol)，缓慢升温至40℃，然后升温到90℃回流反应4h，在温度小于130℃条件下蒸馏回收氯化亚砜。然后在油浴温度120℃、15mm Hg条件下用油泵蒸出4-甲基苯甲酰氯，为无色透明液体4-甲基苯甲酰氯1112g，取样进行GC色谱分析，纯度大于98％，收率98％。
在一个带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入4-甲基苯甲酰氯(551g，3.56mol)，升温至100℃，开始通氯气，通氯速度10 L/h，控制温度130℃通氯气反应5h。原料转化率35％，然后降温至25℃，通入氮气，吹扫产生的氯化氢。转入精馏塔进行精馏，在95～105℃下回收未反应的4-甲基苯甲酰氯，继续精馏，在110～120℃下得到反应产物4-氯甲基苯甲酰氯(177g，0.93mol)，取样进行GC色谱分析，纯度99％，单程收率26.3％。回收的4-甲基苯甲酰氯，投入到下一批反应物中，再进行氯化，氯化总收率85％。
在一个带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的2000mL四口圆底烧瓶加入水410g，再加入四甲基氯化铵6.4g，加入上述得到的4-氯甲基苯甲酰氯(143g，0.76mol)，搅拌下升温至50℃保温4h，用10％的氢氧化钠水溶液进行中和。然后降至室温后，加入乌洛托品(279g，2.0mol)，升温至100℃，回流反应3h，然后降温至80℃加入217g质量浓度为30％的盐酸溶液，降温至室温，析出固体，干燥得到粗品。乙醇重结晶得到产品103g，进行GC色谱分析，纯度99.7％，收率90％。
实施例3
在一个2000 L搪瓷反应釜中加入氯化亚砜1600kg，加入对甲基苯甲酸1000kg，缓慢升温至40℃，再升温到90℃回流6h。在温度小于130℃条件下蒸馏回收氯化亚砜。然后在120℃、15mm Hg条件下蒸出4-甲基苯甲酰氯1102kg，所得产物为无色透明液体，取样进行GC色谱分析，纯度大于98％，收率97％。
在一个2000 L的搪瓷釜中加入4-甲基苯甲酰氯1680kg，升温至100℃，开始通氯气，通氯速度100L/h，控制温度140℃通氯气反应12h。原料转化率40％，然后降温至25℃，通入氮气，吹扫产生的氯化氢。转入精馏塔进行精馏，在95～105℃下回收未反应的4-甲基苯甲酰氯，继续精馏，在110～120℃下得到反应产物4-氯甲基苯甲酰氯616kg，取样进行GC色谱分析，纯度99％，单程收率30％。回收的4-甲基苯甲酰氯1008kg，投入到下一批反应物中，再进行氯化，氯化总收率90％。
在一个3000L搪瓷反应釜中加入水1030kg，加入四甲基氯化铵8.2kg，加入上述得到的4-氯甲基苯甲酰氯360kg，搅拌下升温至50～60℃保温4h，用590kg的10％的氢氧化钠水溶液进行中和。然后降至室温后，加入乌洛托品423kg，升温至100℃，回流反应3h，然后降温至80℃加入536kg质量浓度为30％的盐酸溶液，降温至室温，析出固体，过滤，干燥得到粗品。乙醇重结晶得到产品257kg，进行GC色谱分析，纯度99.7％，收率90％。
实施例2～3制备得到的4-甲酰基苯甲酸的氢核磁谱图与实施例1相同，在此不再重复提供。由此说明实施例2～3制备得到的产物均为4-甲酰基苯甲酸。
综上，本发明提供的以4-甲基苯甲酰氯为原料制备4-甲酰基苯甲酸的方法，具有原料易得、操作简便、产品收率和纯度较高、易于工业化的优点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种4-甲酰基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲基苯甲酰氯在氯气中进行氯化反应，得到4-氯甲基苯甲酰氯；
(2)将所述步骤(1)得到的4-氯甲基苯甲酰氯进行水解，得到4-氯甲基苯甲酸；
(3)将所述步骤(2)得到的4-氯甲基苯甲酸与乌洛托品进行氧化反应，得到4-甲酰基苯甲酸；
所述步骤(1)中氯化反应的温度为90～100℃；
所述步骤(2)在四甲基氯化铵水溶液中进行水解，所述四甲基氯化铵水溶液的质量浓度为0.5％～5％；
所述步骤(3)中氧化反应的温度为80～100℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)将4-甲基苯甲酰氯加热至氯化反应温度，然后持续通入氯气，进行氯化反应。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯化反应的时间为4～12h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯化反应完成后，将氯化反应液降温至25～30℃，然后将氯化反应液进行精馏处理，依次得到4-甲基苯甲酰氯和4-氯甲基苯甲酰氯；将4-甲基苯甲酰氯返回步骤(1)中进行氯化反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水解的温度为30～90℃，水解的时间为3～5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)水解反应完成后，采用碱性溶液将水解反应液中和至pH值为5～8。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中氧化反应的时间为2～5h。
8.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中乌洛托品与步骤(1)中4-甲基苯甲酰氯的摩尔比为1.5～5:1。
9.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)氧化反应完成后，将氧化反应液降温至60～80℃，然后向氧化反应液中加入盐酸，再将氧化反应液降温至20～30℃，析出固体，得到4-甲酰基苯甲酸粗品，乙醇重结晶后，得到4-甲酰基苯甲酸。
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