CN117466720A - 一种藜芦醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化学品制备技术领域，具体为一种藜芦醛的制备方法，包括以下步骤：步骤1)、在有机酸溶剂中，以藜芦醚与乙醛酸为原料，制备中间体3,4‑二甲氧基苯乙醇酸；步骤2)、进行氧化反应，将中间体3,4‑二甲氧基苯乙醇酸氧化成藜芦醛。本发明提供的一种藜芦醛的制备方法，使用均相反应；降低催化剂用量；提高藜芦醛的收率和纯度；缩短反应时间；避免使用高污染原料；工艺环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及精细化学品制备技术领域，具体为一种藜芦醛的制备方法。
背景技术
藜芦醛，又称甲基香兰素、甲基香草醛，化学名为3,4-二甲氧基苯甲醛，藜芦醛其结构式如下：
藜芦醛是一种外观为白色或淡黄色片状结晶的化合物，具有特殊的物化性质。它的熔点在40-43℃之间，沸点则在281-285℃之间。藜芦醛易溶于乙醇和醚类有机物，但在热水中只微溶，在冷水中则不溶。此外，藜芦醛对空气非常敏感。藜芦醛的溶液在光的作用下能够发生氧化反应，生成3，4-二甲氧基苯甲酸。这种物质是一种重要的香料，在天然香荚兰豆和洋茉莉醛中具有独特的香气。因此，藜芦醛广泛应用于各种香精的调配，同时也是食品和化妆品添加剂的重要成分之一。此外，藜芦醛还可以用作其他香料的合成原料，例如香兰素、异香兰素和藜芦酸等。它还是一种非常重要的医药中间体，在合成多巴类药物、降压药哌唑嗪以及治疗关节炎的四氢巴马腾和合成抗过敏药曲尼可博等方面发挥着重要作用。因此，藜芦醛在医药合成领域也具有不可替代的地位。藜芦醛具有广泛的用途和市场需求。随着人们对香精、食品、化妆品以及医药产品的需求不断增加，对藜芦醛的需求量也在逐年增加。
现阶段藜芦醛的合成方法如下：
①以香兰素为起始原料：
藜芦醛目前的主要合成方法是香兰素与甲基化试剂在碱性条件下经相转移催化剂下反应生成藜芦醛，收率在94％左右，纯度在97-99％。但此合成方法以香兰素为原料，香兰素价格较贵且以此方法合成藜芦醛会生成大量废水,对环境造成较大污染。化学反应式如下：
②以3,4-二甲氧基甲苯为起始原料：
3,4-二甲氧基甲苯来源于煤化工和石油化工，来源广，但其提纯较困难。此路线又可分为氧化法和氯化法。
A.氧化法
氧化法是在FeS04-ZnAc2或Pt-C，V-Ag-Cu等催化剂存在下，用K2S2O8或空气作氧化剂，将3,4-二甲基甲苯氧化成藜芦醛。化学反应式如下：
B.氯化水解法
将3,4-二甲氧基甲苯进行氯化，生成中间体3,4-二甲氧基苄叉二氯，，在碳酸氢钠存在下水解得藜芦醛，化学反应式如下：
这两种方法的主要缺点是原料价格较高，甚至高于产品，其中的氯化水解法还存在较大的三废问题。
③以藜芦醚为起始原料：
A.Gatterman法
Gatterman法首先用藜芦醚与氰化氢、氯化氢在氯化锌存在下进行氰化反应，再在酸性条件下水解生成藜芦醛，收率在70％左右。但是此法中氰化氢有剧毒，此合成方法已被淘汰。化学反应式如下:
B.Sommelet法
Sommelet法包括两步反应：藜芦醚氯甲基化反应生成3,4-二甲氧基苄基氯，后者与乌洛托品进行Sommelet反应，生成藜芦醛，收率在50-60％。此法生成的3,4-二甲氧基苄基氯活性高，易发生聚合反应，影响收率。该法虽避免了使用剧毒化合物，但收率低，操作复杂，难以工业化生产。化学反应式如下：
C.Vilsmeier法
Vilsmeier法是合成芳醛和杂环醛的重要方法。此路线以藜芦醚为原料，在Lewis酸存在下进行酰化反应，一步生成藜芦醛，虽然收率可以达到93-96％，纯度97-99％。但是需要使用高污染化工原料，比如三氯氧磷、三氯化铝、硫酰氯等，对环境污染较大。化学反应式如下：
D.乙醛酸法
CN110483264A公开了一种两步法合成藜芦醛，此方法以二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、石油醚、甲苯等做溶剂中，使用固体超强酸SO2-/TiO2、SO2-/Fe2O3、SO2-/ZrO2催化，以藜芦醚和乙醛酸为原料，制备得到3,4-二甲氧基苯乙醇酸。然后在单独氧化剂、或氧化剂配合催化剂作用下，将3,4-二甲氧基苯乙醇酸氧化制备得到藜芦醛。该方法中第一步反应为非均相反应，需要固体超强酸催化，回收困难，成本较高，中间体3，4-二甲氧基苯乙醇酸的收率为95-97％，藜芦醛总收率在94-97％，纯度在99.3-99.7％。具体反应式如下：
综上所述,目前制备藜芦醛的方法,存在以下不足:
(1)以香兰素为原料制备藜芦醛，虽然收率在94％左右，纯度在97-99％。但此合成方法以香兰素为原料，香兰素价格较贵且以此方法合成藜芦醛会生成大量废水,对环境造成较大污染。
(2)以藜芦醚为原料制备藜芦醛，vilsmeier法所述一步合成藜芦醛,虽然收率可以达到93-96％,纯度达97-99％,但是需要使用高污染化工原料,比如三氯氧磷、三氯化铝、硫酰氯等,会环境污染较大。
(3)以藜芦醚和乙醛酸为原料制备藜芦醛，二步法合成,虽然可以避免使用高污染的原料,但是,第一步反应为非均相反应，需要固体强酸催化剂，催化剂用量较大且不易回收，成本高。
发明内容
本发明提供了一种藜芦醛的制备方法，解决制备过程中需要使用大剂量的相转移催化剂，且相转移催化剂不易回收，制备成本高的问题。
本申请提供如下技术方案：
一种藜芦醛的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)、在有机酸溶剂中，以藜芦醚与乙醛酸为原料，制备中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸；具体反应式如下：
步骤2)、进行氧化反应，将中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸氧化成藜芦醛。具体反应式如下：
本方案的原理及优点是：藜芦醚和乙醛酸在甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚等作为溶剂的反应体系中为水油两相体系，故在反应中需要大剂量的相转移催化剂，且催化剂不易回收、成本高。但是藜芦醚和乙醛酸在有机酸作为溶剂的反应体系中为均相体系，故不存在水油两相，因此不需要相转移催化剂既可以反应。如下表1为藜芦醚和乙醛酸在不同溶剂中的反应对照表，藜芦醚和乙醛酸在有机酸溶剂中无需相转移催化剂便能制得中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸。而且有机酸溶剂来源广泛，廉价易得，通过过滤后蒸馏即可回收重复利用，无三废问题对环境友好。藜芦醚和乙醛酸的反应过程中无需相转移催化剂，免于回收相转移催化剂，提高生产效率，降低生产成本。
表1藜芦醚和乙醛酸在不同溶剂中的反应对照表
优选地，步骤1)所述的有机酸溶剂为甲酸、乙酸、丙酸中的任意一种，优选为乙酸。
本技术方案中，如表1所示，藜芦醚和乙醛酸在乙酸溶剂中的反应时间小于在其他有机酸溶剂中的反应时间，提高制备效率。
优选地，步骤1)的乙醛酸采用质量分数为40％～50％的乙醛酸水溶液。优选为50％的乙醛酸水溶液。
本技术方案中，质量分数为50％的乙醛酸水溶液廉价易得，具有良好的反应效果。
优选地，步骤1)所述的有机酸溶剂和藜芦醚的质量比为4～7：1，优选为5:1；所述藜芦醚和乙醛酸的摩尔比为1～1.4：1，优选为1.2:1。
本技术方案中，在藜芦醚和乙醛酸的摩尔比恒定的情况下，有机酸溶剂和藜芦醚的质量比为4～7：1时，中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率最高；反之，超出该质量比范围，中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率逐步降低。
优选地，步骤1)中藜芦醚和乙醛酸中的任意一种试剂与有机酸溶剂混合获得混合溶液，在搅拌转速为60～70r/min的条件下,向混合溶液中滴加另一种试剂，滴加速率为5～6g/min；优选为向藜芦醚、有机酸溶剂的混合溶液中,滴加乙醛酸溶液，搅拌转速为60r/min，滴加速率为5.3g/min。
本技术方案中，向藜芦醚、有机酸溶剂的混合溶液中,滴加乙醛酸溶液，搅拌转速为60r/min、滴加速率为5.3g/min时、中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率最高，且便于操作，制备效率高。
优选地，步骤1)的反应温度为20～50℃，优选为30℃；反应时间为3～6h，优选为4h。
与现有技术需相转移催化剂相比，本技术方案中无需相转移催化剂，反应过程中副产物少，温度无需保持低温，减少能源的消耗，具有经济性和环保性。
优选地，步骤2)所述的氧化反应的氧化剂为空气或者氧气；氧气与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的摩尔比为2～5:1,优选为3:1。
本技术方案中，使用空气作为氧化剂，廉价易得，具有良好的反应效果。在其他反应条件恒定的情况下，氧气与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的摩尔比为2～5:1,藜芦醛的收率最高；反之，超出该摩尔比范围，藜芦醛的收率逐步降低。
优选地，步骤2)所述的氧化反应的催化剂为氯化铁、硫酸铁中任意一种和氯化钴组合，催化剂与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的质量比为0.01～0.05:1，优选为0.03：1。
优选地，所述氯化铁或者硫酸铁和氯化钴质量比为0.5～2：1；优选为硫酸铁和氯化钴，硫酸铁和氯化钴的质量比为1：1。
优选地，步骤2)的反应压力为0.01～0.1Mpa，优选为0.04Mpa；反应温度为70～100℃，优选为80℃；反应时间为1～2h，优选为1.5h。
本技术方案中，氯化铁和硫酸铁的氧化性强，价格便宜，但是单独使用容易过氧化。氯化钴的氧化性弱，单独使用无法达到氧化催化剂作用。将两种催化剂进行复配使用，同时无需额外加压、氧化引发温度更低，藜芦醛的收率达到99.43～99.86％。在其他反应条件恒定的情况下，催化剂与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的质量比为0.01～0.05:1时,藜芦醛的纯度和收率最高；反之，超出该质量比范围，藜芦醛的纯度和收率逐步降低。在其他反应条件恒定的情况下，氯化铁或者硫酸铁和氯化钴质量比为0.5～2：1，藜芦醛的纯度和收率最高；反之，超出该质量比范围，藜芦醛的纯度和收率逐步降低。
相比于目前市场上常用的催化剂有铜盐和亚铜盐，比如硫酸铜，硫酸亚铜等，使用该种催化剂在氧化过程中需要加压到1～5MPa，藜芦醛的收率才能达到98.79～99.36％。本技术方案无需额外加压，也能保证藜芦醛的收率达到99.43～99.86％，同时减少能源消耗和环境污染。
本发明相较于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)反应收率高，采用均相体系无需相转移催化剂制备中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率为98.17～99.87％。氧化反应制备藜芦醛步骤的收率为99.43～99.86％；两步反应藜芦醛的总收率为97.61～99.73％。
(2)产品纯度高，产品通过萃取后蒸馏即可获得，提纯简单，制备的藜芦醛纯度为99.5-99.8％。
(3)反应工艺简单，避免使用高污染原料，无三废问题对环境友好，生产成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施方式所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段；所用的实验方法均为常规方法；所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。
一种藜芦醛的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)、在三口瓶中，加入藜芦醚、质量分数为40～50％的乙醛酸中的任意一种试剂和乙酸溶剂得到混合溶液，在搅拌转速为60～70r/min的条件下,向混合溶液中滴加另一种试剂，滴加速率为5～6g/min；其中乙酸溶剂和藜芦醚的质量比为4～7：1，藜芦醚和乙醛酸的摩尔比为1～1.4：1。反应温度控制在20～50℃，乙醛酸水溶液滴加完成,在此反应温度下持续反应3～6h，跟踪取样检测至藜芦醚HPLC含量低于0.5％,即达到反应终点，获得中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸溶液。
步骤2)、在三口瓶中，加入步骤1)所得的3,4-二甲氧基苯乙醇酸溶液和催化剂，催化剂与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的质量比为0.01～0.05:1，催化剂为氯化铁、硫酸铁中任意一种和氯化钴，氯化铁或者硫酸铁和氯化钴质量比为0.5～2：1。控制反应温度为70～100℃，通入空气，空气中的氧气与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的摩尔比为2～5:1,维持反应压力0.01～0.1Mpa，跟踪取样检测至3,4-二甲氧基苯乙醇酸HPLC含量低于0.5％,即达到反应终点，反应时间为1～2h。然后再进行减压精馏回收乙酸溶剂、未反应完的藜芦醚、最后再进行二次减压精馏获得产品藜芦醛。
实施例1
在500ml三口瓶中,加入250.0g乙酸、50.0g藜芦醚,制备得到藜芦醚溶液。在搅拌转速为60r/min条件下,向藜芦醚溶液中,滴加53.6g的质量分数为50％的乙醛酸水溶液,滴加速率为5.3g/min，温度控制在30℃。滴加完在此温度下继续反应,并跟踪取样检测至藜芦醚HPLC含量低于0.5％,即达到反应终点,反应时间为3h。以藜芦醚计3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率为98.53％。
实施例2
在500ml三口瓶中,加入250.0g乙酸、53.6g的质量分数为50％的乙醛酸,制备得到乙醛酸溶液。在搅拌转速为60r/min条件下,向乙醛酸溶液中,滴加50.0g藜芦醚,滴加速率为5.3g/min，温度控制在30℃。滴加完在此温度下继续反应,并跟踪取样检测至藜芦醚HPLC含量低于0.5％,即达到反应终点,反应时间为3h。以藜芦醚计3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率为98.20％。
由实施例1、2可见，在其他反应条件相同的情况下，向藜芦醚、有机酸溶剂的混合溶液中,滴加乙醛酸溶液时，3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率更高。
实施例3～17及对比例1～7
在500ml三口瓶中,加入乙酸、藜芦醚,制备得到藜芦醚溶液。在搅拌转速为60r/min条件下,向藜芦醚溶液中,滴加质量分数为50％的乙醛酸水溶液,滴加速率为5.3g/min。滴加完在此温度下继续反应,并跟踪取样检测至藜芦醚HPLC含量低于0.5％,即达到反应终点。乙酸、藜芦醚、乙醛酸的物料配比、反应温度、反应时间以及中间体的收率如下表2。
表2、中间体收率对照表
如表2所示，在其余反应条件相同的情况下，乙酸溶剂与藜芦醚,乙酸溶剂和藜芦醚的质量比为4～7：1时，制备的中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率大于为98.20％。其中，乙酸溶剂和藜芦醚的质量比为5：1时，制备的中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率最高。在其余反应条件相同的情况下，藜芦醚和乙醛酸的摩尔比为为1.2:1时，制备的中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率最高。在物料配比相同的情况下，反应温度为30℃，反应时间为4h时，制备的中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率最高。由此可见，如实施例15中，当乙酸溶剂和藜芦醚的质量比为5:1，藜芦醚和乙醛酸的摩尔比为为1.2:1，反应温度为30℃，反应时间为4h时，制备的中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸的收率最高，到达99.87％。
实施例18～20及对比例8～11
在500ml三口瓶中，加入实施例15中所得的3,4-二甲氧基苯乙醇酸溶液和催化剂，控制反应温度70℃。通入空气,空气中的氧气与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的摩尔比为2～3:1维持压力0.01MPa,跟踪取样检测至3,4-二甲氧基苯乙醇酸HPLC含量低于0.5％,即达到反应终点，反应时间为1h。然后再进行减压精馏回收乙酸溶剂、未反应完的藜芦醚、最后再进行二次减压精馏获得产品藜芦醛。如下表3为不同催化剂下的藜芦醛纯度和收率。
表3、不同催化剂下的藜芦醛纯度和收率对照表
如表3所示，在其余反应条件相同的情况下，相比于单一的催化剂，两种催化剂复配使用，能有效提高藜芦醛的纯度和收率。在其余反应条件相同的情况下，采用硫酸铁和氯化钴两种复配的催化剂，藜芦醛的纯度和收率更高。
实施例21～39及对比例12～15
在500ml三口瓶中，加入实施例18中所得的3,4-二甲氧基苯乙醇酸溶液和催化剂，跟踪取样检测至3,4-二甲氧基苯乙醇酸HPLC含量低于0.5％,即达到反应终点。然后再进行减压精馏回收乙酸溶剂、未反应完的藜芦醚、最后再进行二次减压精馏获得产品藜芦醛。物料配比、反应温度、反应压力、反应时间以及藜芦醛的纯度和收率如下表4。
表4、藜芦醛的纯度和收率对照表
如表4所示，催化剂的硫酸铁和氯化钴质量比为0.5～2：1、催化剂和3,4-二甲氧基苯乙醇酸的质量比为0.01～0.05:1、空气中氧气和3,4-二甲氧基苯乙醇酸的摩尔比2～5:1、反应温度为70℃～100℃、反应压力为0.01-0.1Mpa、反应时间为1～2h内时，藜芦醛的纯度达到99.5％～99.8％，以3,4-二甲氧基苯乙醇酸计的藜芦醛收率为99.43～99.86％，以藜芦醚计的藜芦醛收率为97.61～99.73％。如实施例37，催化剂的硫酸铁和氯化钴质量比为1：1、催化剂和3,4-二甲氧基苯乙醇酸的质量比为0.03:1、空气中氧气和3,4-二甲氧基苯乙醇酸的摩尔比3:1、反应温度为80℃、反应压力为0.04Mpa、反应时间为1.5h内时，藜芦醛的纯度达到99.8％，以3,4-二甲氧基苯乙醇酸计的藜芦醛收率为99.86％，以藜芦醚计的藜芦醛收率为99.73％。
以上的仅是本发明的实施例，该发明不限于此实施案例涉及的领域，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种藜芦醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)、在有机酸溶剂中，以藜芦醚与乙醛酸为原料，制备中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸；
步骤2)、进行氧化反应，将中间体3,4-二甲氧基苯乙醇酸氧化成藜芦醛。
2.根据权利要求1所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的有机酸溶剂为甲酸、乙酸、丙酸中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的乙醛酸采用质量分数为40％～50％的乙醛酸水溶液。
4.根据权利要求1所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的有机酸溶剂和藜芦醚的质量比为4～7：1；所述藜芦醚和乙醛酸的摩尔比为1～1.4：1。
5.根据权利要求1所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：步骤1)中藜芦醚和乙醛酸中的任意一种试剂与有机酸溶剂混合获得混合溶液，在搅拌转速为60～70r/min的条件下,向混合溶液中滴加另一种试剂，滴加速率为5～6g/min。
6.根据权利要求1所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：步骤1)的反应温度为20～50℃，反应时间为3～6h。
7.根据权利要求1所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的氧化反应的氧化剂为空气或者氧气；氧气与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的摩尔比为2～5:1。
8.根据权利要求1所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的氧化反应的催化剂为氯化铁、硫酸铁中任意一种和氯化钴组合，催化剂与3,4-二甲氧基苯乙醇酸的质量比为0.01～0.05:1。
9.根据权利要求8所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：所述氯化铁、硫酸铁中任意一种和氯化钴质量比为0.5～2：1。
10.根据权利要求1所述的一种藜芦醛的制备方法，其特征在于：步骤2)的反应压力为0.01～0.1Mpa，反应温度为70～100℃，反应时间为1～2h。
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