CN111116339B - 人工合成姜黄素及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法，利用弱酸性条件进行反应，乙酰丙酮会先和氧化硼作用生成络合物，保护两个酮羰基之间的亚甲基，然后加催化剂之后，络合物与香兰素(苯甲醛衍生物)反应，得到姜黄素衍生物中间体(Ⅰ)，水解后即可得到姜黄素衍生物。本反应的选择性远高于碱性体系下的制备反应，宏观上具体体现在姜黄素及其衍生物的收率上：而现有的两锅法反应，整个过程姜黄素的收率在60％左右；而本发明的制备方法，收率可以达到80～90％。由此可见，本发明方法减少了原料的浪费与副产物的生成；本发明涉及的水解方法，只需要在常温下就可以水解完全，且产物中包夹的不溶物质几乎为零，得到的产品更为纯净。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法。
背景技术
姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属植物姜黄根茎中提取的一种酚性色素，该化合物的结构式如下：
姜黄素具有重要的经济价值和广泛的药理作用。它是在植物姜黄的根茎中发现的主要着色成分，该天然色素在食品和化妆品中广泛地用作着色剂，也是咖喱、芥末中的主要黄色色素，属于天然酚类抗氧化剂，是常用的调料及食用色素，并且有着众多的生理和药理活性：抗癌、抗氧化、抗炎、抗风湿、抗高血压、抗胆固醇、抗凝血剂、镇痛等。目前用有机溶剂从姜黄中提取分离姜黄素类物是国内外普遍采用的工艺，姜黄素类物在姜黄药材中含量较低(约占1％)，尽管提取效率较高，但是结构相近的各姜黄素类物不易分离为单体，药材及有机溶剂耗费较大，产率低，成本高，周期长，不利于大量生产。分离的困难促使人们改用化学合成的方法制备姜黄素及其类似物。化学合成通常主要是采用乙酰丙酮硼酸络合物与香兰素或苯甲醛衍生物反应得到姜黄素或其衍生物，该反应为碱性条件下的羟醛缩合反应，对无水条件要求苛刻，需要用过量的三-正丁基硼酸酯作为除水剂，并且该反应程度不完全，中控判断条件苛刻，产物与反应物及溶剂的分离存在困难，产品后处理步骤繁琐且三废多，不符合绿色化学的趋势和现代化工要求。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种反应收率高的人工合成姜黄素及其衍生物的方法。
本发明提供了一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法，包括以下步骤：
S1、将乙酰丙酮、络合剂和苯甲醛衍生物溶于溶剂中，搅拌均匀后，于酸性条件下，再加入催化剂，反应完成后，过滤得到粗产品，然后重结晶即得姜黄素及其衍生物。
在以上技术方案的基础上，优选的，苯甲醛衍生物为香兰素、异香兰素、对羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对苄氧基苯甲醛、3，5-二羟基苯甲醛、水杨醛、苯甲醛、间羟基苯甲醛、2，4二羟基苯甲醛、3，4，5-三羟基苯甲醛中的一种。
进一步优选的，络合剂包括含硼化合物，含硼化合物为氧化硼、硼酸和硼酸盐中的一种。
进一步优选的，溶剂为二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
进一步优选的，催化剂为1,2,3,4-四氢喹啉，1,2,3,4-四氢异喹啉，2,3-二氢吲哚，吡咯烷，哌啶，四氢咪唑和六氢哒嗪中的一种。
进一步优选的，将乙酰丙酮、络合剂和苯甲醛衍生物溶于溶剂中，搅拌均匀后，加入有机酸以保持酸性条件，所述有机酸为乙酸，丙酸和丙二酸中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，反应温度为60～120℃，反应时间为3～8h。
在以上技术方案的基础上，优选的，乙酰丙酮、络合剂和苯甲醛衍生物的摩尔质量比为1:0.5～0.8:2～10。
在以上技术方案的基础上，优选的，反应完成后，加入磷酸水溶液中混合后，抽滤后滤饼烘干得粗品，粗品重结晶得到姜黄素及其衍生物，磷酸水溶液的pH为1～5。
在以上技术方案的基础上，优选的，重结晶所用溶剂为乙醇。
本发明的人工合成姜黄素及其衍生物的方法相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明的人工合成姜黄素及其衍生物的方法，利用弱酸性条件进行反应，乙酰丙酮会先和氧化硼作用生成络合物，保护两个酮羰基之间的亚甲基，然后加催化剂之后，络合物与香兰素(苯甲醛衍生物)反应，得到姜黄素衍生物中间体(Ⅰ)，水解后即可得到姜黄素衍生物。本反应的选择性远高于碱性体系下的制备反应，宏观上具体体现在姜黄素及其衍生物的收率上：而现有的两锅法反应，整个过程姜黄素的收率在60％左右；而本发明的制备方法，收率可以达到80～90％。由此可见，本发明方法减少了原料的浪费与副产物的生成；
(2)本发明的人工合成姜黄素及其衍生物的方法，反应的选择性高，副产物少，生成的姜黄素或其衍生物中间体，水解条件更为温和。现有的姜黄素制备方法中，水解需要在60～80℃进行；本发明涉及的水解方法，只需要在常温下就可以水解完全，且产物中包夹的不溶物质几乎为零，得到的产品更为纯净。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
称量17.0g的氧化硼，25.5g的香兰素，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得姜黄素粗品28.0g，含量测定粗品中姜黄素含量为91.0％，所以对应的反应收率为83.0％。粗品姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品姜黄素。
上述合成反应的原理为：
反应使用二甲基亚砜作为溶剂，以1,2,3,4-四氢喹啉为例作为催化剂进行反应，冰乙酸调节pH至弱酸性，以氧化硼作为络合剂，乙酰丙酮先与氧化硼反应生成对应的硼络合物，然后再与苯甲醛衍生物进行酸性条件下的羟醛缩合反应，得到姜黄素衍生物中间体Ⅰ；然后中间体Ⅰ经一锅法水解得粗品，粗品提纯后得到最终的产物姜黄素(衍生物)。
本发明具体反应方程式如下：
其中，R＝-H,-OH,-OAlkyl,-OAr,-OSO3H,-OSO2Me,-Alkyl,-Ar等。
本发明使用酸性的体系进行反应，对体系的无水环境要求并不苛刻，不需要使用三-正丁基硼酸酯除水，减少了硼酸废水的产生。反应过程中，先是氧化硼和乙酰丙酮反应生成络合物，加入催化剂和冰乙酸之后，络合物与香兰素(苯甲醛衍生物)反应，得到姜黄素衍生物中间体(Ⅰ)，水解后即可得到姜黄素衍生物。与传统的碱性体系进行反应的方法相比，本方法使得反应过程中乙酰丙酮基活性位点更为精确，活化，从而减少副产物的生成，提高姜黄素及其衍生物的产率。
实施例2
称量17.0g的氧化硼，25.5g的异香兰素，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得到异香兰素-姜黄素粗品27.4g，含量测定粗品中异香兰素-姜黄素含量为91.3％，所以对应的反应收率为81.5％。粗品异香兰素-姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品异香兰素-姜黄素。
实施例3
称量17.0g的氧化硼，20.5g的对羟基苯甲醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得双去甲氧基姜黄素粗品22.3g，含量测定粗品中双去甲氧基姜黄素含量为93.2％，所以对应的反应收率为80.9％。粗品双去甲氧基姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品双去甲氧基姜黄素。
实施例4
称量17.0g的氧化硼，22.7g的对甲氧基苯甲醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得双去甲氧基姜黄素二甲醚粗品25.3g，含量测定粗品中双去甲氧基姜黄素二甲醚含量为92.4％，所以对应的反应收率为83.2％。粗品双去甲氧基姜黄素二甲醚用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品双去甲氧基姜黄素二甲醚。
实施例5
称量17.0g的氧化硼，35.4g的对苄氧基苯甲醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得双去甲氧基姜黄素二苄醚粗品36.4g，含量测定粗品中双去甲氧基姜黄素二苄醚含量为90.5％，所以对应的反应收率为81.0％。粗品双去甲氧基姜黄素二苄醚用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品双去甲氧基姜黄素二苄醚。
实施例6
称量17.0g的氧化硼，23g的3,5-二羟基苯甲醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得3,5-二羟基苯甲醛-姜黄素粗品25.5g，含量测定粗品中3,5-二羟基苯甲醛-姜黄素含量为91.6％，所以对应的反应收率为82.4％。粗品3,5-二羟基苯甲醛-姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品3,5-二羟基苯甲醛-姜黄素。
实施例7
称量17.0g的氧化硼，20.4g的水杨醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得水杨醛-姜黄素粗品22.5g，含量测定粗品中水杨醛-姜黄素含量为92.2％，所以对应的反应收率为80.6％。粗品水杨醛-姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品水杨醛-姜黄素。
实施例8
称量17.0g的氧化硼，17.7g的苯甲醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得去羟基去甲氧基姜黄素粗品20.3g，含量测定粗品中去羟基去甲氧基姜黄素含量为92.4％，所以对应的反应收率为81.4％。粗品去羟基去甲氧基姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品去羟基去甲氧基姜黄素。
实施例9
称量17.0g的氧化硼，20.4g的间羟基苯甲醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得双去甲氧基异姜黄素粗品23.3g，含量测定粗品中双去甲氧基异姜黄素含量为90.7％，所以对应的反应收率为82.3％。粗品双去甲氧基异姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品双去甲氧基异姜黄素。
实施例10
称量17.0g的氧化硼，23.0g的2,4-二羟基苯甲醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得2,4-二羟基苯甲醛-姜黄素粗品25.8g，含量测定粗品中2,4-二羟基苯甲醛-姜黄素含量为91.6％，所以对应的反应收率为83.4％。粗品2,4-二羟基苯甲醛-姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品2,4-二羟基苯甲醛-姜黄素。
实施例11
称量17.0g的氧化硼，25.7g的3，4，5-三羟基苯甲醛，量取8ml的乙酰丙酮，200ml的二甲基亚砜加入到500ml反应瓶中，于80℃条件下油浴搅拌，10min后滴加混合液，混合液包括2ml的1,2,3,4-四氢喹啉，2ml的冰乙酸，20ml的二甲基亚砜，于30分钟滴加完毕，于温度为80℃、磁力搅拌转速为300r/min下，继续反应3h；反应结束后，冷却至常温，将反应液往酸水(包括4ml磷酸和4L水)中滴加，常温搅拌2h，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后得3，4，5-三羟基苯甲醛-姜黄素粗品27.8g，含量测定粗品中3，4，5-三羟基苯甲醛-姜黄素含量为94.2％，所以对应的反应收率为84.2％。粗品3，4，5-三羟基苯甲醛-姜黄素用乙醇做溶剂，进行重结晶即可获得纯度99％的成品3，4，5-三羟基苯甲醛-姜黄素。
现有的制备方法一般采用两锅法反应，其具体步骤为：首先用乙酰丙酮和氧化硼制备络合物，然后在加入过量除水剂三-正丁基硼酸酯的溶液环境中，在有机碱催化条件下，络合物和香兰素(苯甲醛衍生物)发生羟醛缩合反应，反应结束后利用酸性水溶液进行后处理，即可获得粗品姜黄素，整个反应过程姜黄素的收率在60％左右。
表1为不同实施例合成姜黄素及其衍生物的粗产品中姜黄素或其衍生物含量(％)和反应收率(％)。
表1-不同实施例得到的粗产品中姜黄素或其衍生物含量以及反应收率
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
将乙酰丙酮、络合剂和苯甲醛衍生物溶于溶剂中，搅拌均匀后，于酸性条件下，再加入催化剂，反应完成后，加入磷酸水溶液中混合后，抽滤后滤饼烘干得粗品，粗品重结晶得到姜黄素及其衍生物；溶剂为二甲基亚砜或环丁砜；
乙酰丙酮、络合剂和苯甲醛衍生物的摩尔质量比为1:（0.5~0.8）:（2~10）；
苯甲醛衍生物为香兰素、异香兰素、对羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对苄氧基苯甲醛、3，5-二羟基苯甲醛、水杨醛、苯甲醛、间羟基苯甲醛、2，4二羟基苯甲醛、3，4，5-三羟基苯甲醛中的一种；
络合剂为氧化硼；催化剂为1,2,3,4-四氢喹啉，磷酸水溶液的pH为1~5，重结晶所用溶剂为乙醇；
将乙酰丙酮、络合剂和苯甲醛衍生物溶于溶剂中，搅拌均匀后，加入有机酸以保持酸性条件，所述有机酸为乙酸，丙酸和丙二酸中的一种。
2.如权利要求1所述的人工合成姜黄素及其衍生物的方法，其特征在于：反应温度为60～120℃，反应时间为3～8h。
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