CN101921258B - 5-(芳亚甲基)米氏酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5-(芳亚甲基)米氏酸的制备方法。该方法的具体步骤为：a.将芳香醛与苯胺按照1.0∶(1.0～1.2)的摩尔比溶于水中，常温反应1～2个小时，反应完毕后经过滤，滤渣经水洗干燥后得到芳亚甲基苯胺；所述的芳香醛的结构式为：
Figure DSA00000092249400011
其中R＝H，X(卤素)，烷基(如：CH3，C2H5)，烷氧基(如：OCH3，OCH2CH3)，OH，NO2，CN；b.将步骤a所得的芳亚甲基苯胺与米氏酸按照(1.1～1.2)∶1.0的摩尔比分别溶于乙醇溶液中得到各自的饱和溶液，然后将芳亚甲基苯胺的乙醇饱和溶液加入到米氏酸的乙醇饱和溶液中，搅拌反应3～4分钟，反应结束后过滤，滤渣经水洗干燥后重结晶得到5-(芳亚甲基)米氏酸。本发明制备方法的优点为：本方法以水和乙醇作为溶剂，对环境友好。而且反应条件温和，后处理方便，且产物收率较高。

Description

5-(芳亚甲基)米氏酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-(芳亚甲基)米氏酸的制备方法。
背景技术
5-(芳亚甲基)米氏酸是一种极为活泼的Michael加成反应受体，可以作为反应中间体与亲核试剂通过D-A反应及杂D-A反应合成得到一系列具有潜在医用价值的杂环化合物。其英文名为5-Arylidene-2，2-dimethyl-1，3-dioxane-4，6-diones(arylidene Meldrum’s acids，AMAs)。5-(芳亚甲基)米氏酸的化学结构式如下：
Figure GSB00000290092500011
其中R＝H，X(卤素)，烷基(如：CH3，C2H5)，烷氧基(如：OCH3，OCH2CH3)，OH，NO2，CN
文献1(Tetrahedron Letters 42 2001 5203-5205)报道的5-(芳亚甲基)米氏酸的合成路线如Scheme 1所示：以芳香醛1与米氏酸2为原料，以水为溶剂在75℃下反应两小时进行Knoevenagel缩合反应得到5-(芳亚甲基)米氏酸3。
Figure GSB00000290092500012
文献2(Tetrahedron Letters 48 2007 7072-7074)对文献1的方法提出了补充，其报道的合成5-(芳亚甲基)米氏酸路线如Scheme 2所示：以芳香醛1与米氏酸2为原料，以无水苯为溶剂，在吡唑醋酸盐的催化作用下，室温反应24h后得到5-(芳亚甲基)米氏酸3。
Figure GSB00000290092500013
用上述文献的方法合成存在着如下缺点：
首先，文献1提供的方法虽然以水作为溶剂，比较绿色，无污染。但是按照文献1的方法很容易得到化合物4(双分子米氏酸缩合产物)，特别是卤素取代的芳香醛。这样便无法继续作为Michael加成反应受体进行环合反应；
其次，文献2提供的方法所用溶剂为无水苯，已知苯在有关化学溶剂毒性分类的ICH分类中属一类溶剂，即属对人毒性较强的物质，对环境危害比较大；
第三，文献2提供的方法采用吡唑醋酸盐为催化剂，并且反应时间较长。
因此，改进5-(苯亚甲基)米氏酸的合成方法，使之更方便的被合成是很有必要的。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种5-(芳亚甲基)米氏酸的制备方法，该方法使用低毒、安全性好、对环境友好的溶剂，方法简便，后处理简单。
为达到上述目的，本发明的合成路线为：
Figure GSB00000290092500022
其中R＝H，X(卤素)，烷基(如：CH3，C2H5)，烷氧基(如：OCH3，OCH2CH3)，OH，NO2，CN
根据上述合成路线，本发明采用如下技术方案：
一种5-(芳亚甲基)米氏酸的简便合成方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将芳香醛与苯胺按照1.0∶(1.0～1.2)的摩尔比溶于水中，常温反应1～2个小时；反应完毕后经过滤，滤渣经水洗干燥后得到芳亚甲基苯胺；所述的芳香醛的结构式为：
Figure GSB00000290092500031
其中R＝H，X(卤素)，烷基(如：CH3，C2H5)，烷氧基(如：OCH3，OCH2CH3)，OH，NO2，CN。
b.将步骤a所得的芳亚甲基苯胺与米氏酸按照(1.1～1.2)∶1.0的摩尔比分别溶于乙醇溶液中得到各自的饱和溶液，然后将芳亚甲基苯胺的乙醇饱和溶液加入到米氏酸的乙醇饱和溶液中，搅拌反应3～4分钟，反应结束后过滤，滤渣经水洗干燥后重结晶得到5-(芳亚甲基)米氏酸。
本发明制备方法的优点为：本方法以水和乙醇作为溶剂，对环境友好。而且反应条件温和，后处理方便，且产物收率较高。
具体实施方式：
实施例一：5-(苯亚甲基)米氏酸的合成
1)合成苯亚甲基苯胺
反应式：
操作：将苯甲醛530mg(5.0mmol)，苯胺511.5mg(5.5mmol)加到10mL水中，常温搅拌2小时析出大量固体。经过滤得到粗产物，干燥纯化后得到苯亚甲基苯胺860mg，收率95％。
2)合成5-(苯亚甲基)米氏酸
反应式：
Figure GSB00000290092500033
操作：将苯亚甲基苯胺826mg(4.6mmol)，米氏酸547mg(3.8mmol)分别溶于乙醇中制得各自的乙醇饱和溶液。然后将两种饱和溶液混合搅拌2-3分钟，反应体系会析出大量固体。析出物经过滤干燥纯化后得到5-(苯亚甲基)米氏酸688mg，收率78％。
注意：上述反应均在常温下进行，反应2-3分钟后应迅速停止反应，当反应进行10分钟左右时会生成双分子米氏酸缩合的产物4。
实施例二：5-(对氯苯亚甲基)米氏酸的合成：
1)合成对氯苯亚甲基苯胺
反应式：
Figure GSB00000290092500041
操作：将对氯苯甲醛703mg(5.0mmol)，苯胺465mg(5.0mmol)加到10mL水中，常温搅拌2小时析出大量固体。经过滤得到粗产物，干燥纯化后得到对氯苯亚甲基苯胺1.045g，收率97％。
2)合成5-(对氯苯亚甲基)米氏酸
反应式：
Figure GSB00000290092500042
操作：将对氯苯亚甲基苯胺974mg(4.5mmol)，米氏酸591mg(4.1mmol)分别溶于乙醇中制得各自的乙醇饱和溶液。然后将两种饱和溶液混合搅拌2-3分钟，反应体系会析出大量固体。析出物经过滤干燥纯化后得到5-(对氯苯亚甲基)米氏酸810mg，收率74％。
注意：上述反应均在常温下进行，反应2-3分钟后应迅速停止反应，当反应进行10分钟左右时会生成双分子米氏酸缩合的产物4。

Claims (1)

1.一种5-(芳亚甲基)米氏酸的合成方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将芳香醛与苯胺按照1.0：（1.0~1.2）的摩尔比溶于水中，常温反应1～2个小时；反应完毕后经过滤，滤渣经水洗干燥后得到芳亚甲基苯胺；所述的芳香醛的结构式为：                                               ，其中R = H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、OCH3、OCH2CH3、OH、NO2或CN；
b.将步骤a所得的芳亚甲基苯胺与米氏酸按照（1.1~1.2）：1.0的摩尔比分别溶于乙醇溶液中得到各自的饱和溶液，然后将芳亚甲基苯胺的乙醇饱和溶液加入到米氏酸的乙醇饱和溶液中，搅拌反应3～4分钟，反应结束后过滤，滤渣经水洗干燥后重结晶得到5-(芳亚甲基)米氏酸。
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