CN105622483A - 一种4-硝基吲哚的合成方法 - Google Patents

一种4-硝基吲哚的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4-硝基吲哚的合成方法，属于化学合成领域，以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在100℃及苯甲酸催化下，反应1.5-2h生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯在40℃反应1.5h，生成4-硝基吲哚粗品，4-硝基吲哚粗品经过重结晶和升华反应后得到4-硝基吲哚。本发明方法在现有技术的基础上对工艺参数逐一优化，提高反应的总收率，减少反应时间，提高合成经济效益。

Description

一种4-硝基吲哚的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4-硝基吲哚的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术：
4-硝基吲哚是制取其他简单4-取代吲哚的重要中间体，也是合成染料和药物的重要原料。关于4-硝基吲哚的合成方法国内相关文献报道较少，国外研究比较多：如通过2-甲基-3-硝基苯胺关环合成4-硝基吲哚、通过间硝基苯腙环化后水解制取4-硝基吲哚、通过间二硝基苯衍生物制取4-硝基吲哚、通过4-硝基吲哚啉制取4-硝基吲哚等。但是上述合成4-硝基吲哚的方法中具有价值的是以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料在二烷基草酸盐的促进下通过碱诱导制取4-硝基吲哚，其他几种方法有的原料昂贵，有的要求的工艺条件较高，有的反应副产物较多，不易分离。
中国发明专利CN201310238174.7公开了一篇名为《一种重要医药化工中间体4-硝基吲哚的合成工艺》，其内容为：2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯对甲苯磺酸催化下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺。N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾及草酸二乙酯反应，生成4-硝基吲哚。重结晶，然后真空升华，得到浅黄色产品，即为4-硝基吲哚，总收率在35％左右，该发明在何光洪上述文献基础上限制了n(2-甲基3-硝基苯胺)∶n(原甲酸三乙酯)＝1∶1.1-1.3；n(N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.1-1.5；以及其他的一些反应条件，其收率仍然由于重结晶及生化收率低二导致最终总收率低。
何光洪在《科学技术与工程》期刊第2009年1月份第9卷第2期公开了一篇名为《4-硝基吲哚的合成研究》2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯(n(2-甲基3-硝基苯胺)∶n(原甲酸三乙酯)＝1∶1.2)在120℃及对甲苯磺酸催化下，反应3.0h生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，收率82.58％。N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾及草酸二乙酯(n(N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.15)在35℃反应2.5h，生成4-硝基吲哚，粗产品收率98.8％。水-乙醇重结晶，重结晶收率55.1％，然后真空升华，得到浅黄色产品，升华收率63％。反应总收率30％以上，产品经红外确认。该合成方法N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺及4-硝基吲哚粗产品收率均较高，但是重结晶及真空生化收率较低，直接导致最终4-硝基吲哚收率低，影响了经济效益，该合成方法是本发明的最接近现有技术，其合成路线为
其中，N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与草酸二乙酯及乙醇钾反应生成4-硝基吲哚的反应历程如下：
在现有技术的基础上，通过改善工艺方法和参数，提高收率，具有重要意义。
发明内容：
本发明所解决的技术问题：
在现有技术的基础上对工艺参数逐一优化，提高反应的总收率，减少反应时间，提高合成经济效益。
本发明提供如下技术方案：
一种4-硝基吲哚的合成方法，将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，将N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇盐及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品，4-硝基吲哚粗品经过重结晶及真空升华，得到4-硝基吲哚，其中：
将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；
2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9-1：1；
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品；
乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1-1.2：1；
2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.05-1.1；
将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶。
优选的，所述催化剂苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的5-10％。
优选的，所述2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9：1。
优选的，所述乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1：1。
优选的，所述2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.05。
优选的，所述乙二酸乙醇重结晶4-硝基吲哚中，乙二酸与乙醇的重量比为1:4-5。
优选的，所述乙醇为95％乙醇。
苯甲酸中羧基直接与苯环碳原子相连接的最简单的芳香酸。分子式C6H5COOH。苯甲酸又称安息香酸。以游离酸、酯或其衍生物的形式广泛存在于自然界中，例如，在安息香胶内以游离酸和苄酯的形式存在；在一些植物的叶和茎皮中以游离的形式存在；在香精油中以甲酯或苄酯的形式存在；在马尿中以其衍生物马尿酸的形式存在。用于医药、染料载体、增塑剂、香料和食品防腐剂等的生产，也用于醇酸树脂涂料的性能改进；另外苯甲酸具有良好的抗真菌和消毒防腐功效，通常用作定香剂或者消毒防腐剂。本发明中将苯甲酸用作催化2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯反应合成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，能够减少反应时间，提高收率。
草酸，即乙二酸，最简单的有机二元酸之一，结构简式HOOCCOOH，易溶于乙醇，溶于水，微溶于乙醚，不溶于苯和氯仿。草酸根有很强的配合作用，当草酸与一些碱土金属元素结合时，其溶解性大大降低，如草酸钙几乎不溶于水。因此草酸的存在对必须矿质的生物有效性有很大影响；当草酸与一些过渡性金属元素结合时，由于草酸的配合作用，形成了可溶性的配合物，其溶解性大大增加。草酸工业应用中被用作络合剂，掩蔽剂、沉淀剂及还原剂，用作酚醛树脂合成的催化剂，催化反应温和，过程比较平稳，持续时间最长。草酸丙酮溶液能催化环氧树脂固化反应，缩短固化时间。也用作合成脲醛树脂、三聚氰胺甲醛树脂的pH值调节剂。还可加入聚乙烯醇缩甲醛水溶性胶黏剂中提高干燥速度和粘接强度。亦用作脲醛树脂的固化剂、金属离子螯合剂。可用作KMnO4氧化剂制备淀粉胶黏剂的促进剂，加快氧化速度，缩短反应时间。本发明采用乙二酸与乙醇来重结晶4-硝基吲哚粗品，提高重结晶得率。
本发明的合成方法过程为：
将2-甲基-3硝基苯胺,原甲酸三乙酯和对苯甲酸依次加入反应器(配备有分馏回流装置和机械搅拌)中,开启搅拌,油浴缓慢加热,反应在回流状态下进行。当温度升到120℃时维持反应3.0h,停止加热。将反应液真空精馏,收集(156—160)℃/6mm的馏份。得到淡黄色固体N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺。
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与DMF一起加入到三口烧瓶中,搅拌使之溶解,待用。取另一支三口烧瓶,加入干燥的DFM及草酸二乙酯,冰水浴冷却5℃以下,剧烈搅拌下缓慢加入乙酸钠。控制加入量,在5℃以下加完乙醇钠。将乙醇钠与草酸二乙酯的混和液在快速搅拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯)乙氧基甲亚胺与DMF溶液中。溶液立刻变为深红色。所得到的深红色溶液在室温慢速搅拌2.5h,然后倒入冰水中,立即有大量棕黄色絮状物出现。抽滤,干燥后得到棕黄色粗产品。4-硝基吲哚粗产品用乙二醇乙醇重结晶,将重结晶的产品在减压升华装置中真空升华,得到高含量的4-硝基吲哚。
本发明的有益效果：
1.本发明在现有技术的基础上对工艺参数逐一优化，提高反应的总收率，减少反应时间，提高合成经济效益。
2.本发明提出将苯甲酸用作催化2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯反应合成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，能够减少反应时间，提高收率。
3.本发明采用乙二酸与乙醇来重结晶4-硝基吲哚粗品，提高重结晶得率，大大的提高了4-硝基吲哚综合收率。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。
本发明的合成方法为：
将2-甲基-3硝基苯胺,原甲酸三乙酯和对苯甲酸依次加入反应器(配备有分馏回流装置和机械搅拌)中,开启搅拌,油浴缓慢加热,反应在回流状态下进行。当温度升到120℃时维持反应3.0h,停止加热。将反应液真空精馏,收集(156—160)℃/6mm的馏份。得到淡黄色固体N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺。
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与DMF一起加入到三口烧瓶中,搅拌使之溶解,待用。取另一支三口烧瓶,加入干燥的DFM及草酸二乙酯,冰水浴冷却5℃以下,剧烈搅拌下缓慢加入乙酸钠。控制加入量,在5℃以下加完乙醇钠。将乙醇钠与草酸二乙酯的混和液在快速搅拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯)乙氧基甲亚胺与DMF溶液中。溶液立刻变为深红色。所得到的深红色溶液在室温慢速搅拌2.5h,然后倒入冰水中,立即有大量棕黄色絮状物出现。抽滤,干燥后得到棕黄色粗产品。4-硝基吲哚粗产品用乙二醇乙醇重结晶,将重结晶的产品在减压升华装置中真空升华,得到高含量的4-硝基吲哚。
根据工艺参数的不同，实施例做具体的阐述。
实施例一
一种4-硝基吲哚的合成方法，主要工艺参数为：
将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的5％；
2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9：1；
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品；
乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1：1；
2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.05；
将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶，乙二酸与乙醇的重量比为1:4，所述乙醇为95％乙醇。
实施例二
一种4-硝基吲哚的合成方法，主要工艺参数为：
将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的10％；
2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9：1；
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品；
乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1：1；
2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.05；
将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶，乙二酸与乙醇的重量比为1:5，所述乙醇为95％乙醇。
实施例三
一种4-硝基吲哚的合成方法，主要工艺参数为：
将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的7％；
2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为1：1；
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品；
乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.2：1；
2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.1；
将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶，乙二酸与乙醇的重量比为1:4，所述乙醇为95％乙醇。
实施例四
一种4-硝基吲哚的合成方法，主要工艺参数为：
将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的8％；
2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为1：1；
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品；
乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.2：1；
2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.1；
将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶，乙二酸与乙醇的重量比为1:5，所述乙醇为95％乙醇。
实施例五
一种4-硝基吲哚的合成方法，主要工艺参数为：
将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的5％；
2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9：1；
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品；
乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1：1；
2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.05；
将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶，乙二酸与乙醇的重量比为1:5，所述乙醇为95％乙醇。
实施例六
一种4-硝基吲哚的合成方法，主要工艺参数为：
将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的8％；
2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9：1；
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品；
乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1：1；
2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.05；
将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶，乙二酸与乙醇的重量比为1:4，所述乙醇为95％乙醇。
以何光洪在《科学技术与工程》期刊第2009年1月份第9卷第2期公开了一篇名为《4-硝基吲哚的合成研究》中所述方法计为对比例，进行对比实验测试。
测试实验一：N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺收率。
以苯甲酸为催化剂，上述所述实施例方法测试N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺收率记录为实施例，对比文件所述方法为对比例。
表一：N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺收率
对比文件按n(原甲酸三乙酯)∶n(2-甲基-3-硝基苯胺)＝1∶1.3在敞口状态下反应，蒸馏时没有回收到原甲酸三乙酯，然而残渣特别多，得到的产品平均收率53.84％。主要原因在于敞口反应时，部分原甲酸三乙酯与产生的乙醇一起挥发出来，导致2-甲基-3-硝基苯胺不能完全反应，两者配比刚好在理论量时，收率很低，随着配比增加，产品收率提高很快。但在1:1.2后收率增加的缓慢，趋于稳定，再增加配比收率提高很少。配比在1∶1.2时蒸馏回收的原价酸三乙酯很少，而在大于1∶1.2后，回收的原价酸三乙酯很多。本发明n(原甲酸三乙酯)∶n(2-甲基-3-硝基苯胺)＝0.9-1：1，提高二者在理论配比附近的收率，苯甲酸作为催化剂，降低反应活化能，提高反应效率。
对比实验二：4-硝基吲哚粗品收率
从反应历程来看,首先是乙醇盐与等摩尔量的草酸二乙酯生成一个过度态阴离子,然后转化为单乙基草酸盐。该盐再与N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺阴离子结合转化为4-硝基吲哚。因此,对比文件采用乙醇钾与草酸二乙酯以等摩尔量加入来研究该两物质与N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺配比对4-硝基吲哚收率的影响,本发明发现采用乙醇钠代替乙醇钾，并且以n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1-1.2:1，可以提高4-硝基吲哚的收率，并且在后期再结晶和生化过程中，有效提高收率，具有意想不到的有益效果。
测试实验三：4-硝基吲哚总收率
实施方式 4-硝基吲哚收率(％)
实施例一 50.32
实施例二 55.21
实施例三 54.15
实施例四 53.78
实施例五 57.36
实施例六 55.74
对比例 30
以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (7)

1.一种4-硝基吲哚的合成方法，将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，将N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇盐及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品，4-硝基吲哚粗品经过重结晶及真空升华，得到4-硝基吲哚，其特征在于：
将2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；
2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9-1：1；
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钠及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚粗品；
乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1-1.2：1；
2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.05-1.1；
将4-硝基吲哚粗品经过乙二酸乙醇重结晶。
2.根据权利要求1所述的一种4-硝基吲哚的合成方法，其特征在于：所述催化剂苯甲酸的添加量为2-甲基-3硝基苯胺物质的量的5-10％。
3.根据权利要求1所述的一种4-硝基吲哚的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的摩尔质量比为0.9：1。
4.根据权利要求1所述的一种4-硝基吲哚的合成方法，其特征在于：所述乙醇钠及草酸二乙酯的摩尔比为n(乙醇钠):n(草酸二乙酯)＝1.1：1。
5.根据权利要求1所述的一种4-硝基吲哚的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾和草酸二乙酯的摩尔比为：n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺)∶n(乙醇钾与草酸二乙酯)＝1∶1.05。
6.根据权利要求1所述的一种4-硝基吲哚的合成方法，其特征在于：所述乙二酸乙醇重结晶4-硝基吲哚中，乙二酸与乙醇的重量比为1:4-5。
7.根据权利要求6所述的一种4-硝基吲哚的合成方法，其特征在于：所述乙醇为95％乙醇。
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