DE2165109A1

DE2165109A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Methyl-beta-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

Info

Publication number: DE2165109A1
Application number: DE19712165109
Authority: DE
Inventors: Kentaro Kobe Hyogo; Matsumoto Kazuo Takatsuki; Suzuki Mamoru Toyonaka; Osaka; Okumura (Japan)
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1970-12-29
Filing date: 1971-12-28
Publication date: 1972-07-13
Also published as: US3784640A; JPS5025465B1; GB1377959A; FR2121047A5

Description

DR. MÖLLER-BOR^ DIPL.-PHYS. DR. MANITZ DIPL.-CHEM. DR. DEUFEL

DIPL.-1NG. FINSTERWALD DIPL-ING. GRÄMKOW 2165109 PATENTANWÄLTE

2 B. DEZ. 1971

PH/bg - T 11 63

Tanabe Seiyaku Co., Ltd.,
21, Doshomachi 3-ch.ome, Higashi-ku Osaka / Japan

Verfahren zur Herstellung von d&-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin.

Priorität: Japan vom 29. Dezember 1970, Nr. 129807/70.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von<ß-ifethylß-(3,4-dihydroxyt)henyl)-alanin.

CC -Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin (nachfolgend als (C -Methyldopa bezeichnet) ist als Mittel gegen erhöhten Blutdruck brauchbar.

Es sind mehrere Methoden zur Herstellung von^G-Methy 1-dopa bekannt« Die Verbindung wird beispielsweise aus 3,4-Dimethoxyacetonitril über 0C-4ffethyl- CC-amino-ß-( 3,4-dihydroxyphenyl) -propionitril oder 5-Methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-hydantoin (Journal of the American Chemical Society, Bd. 77 (1955), S. 700) hergestellt. Andererseits kann c&-Mettiyl--dopa aus Safrol über 5-Methyl—5— (3,4-methylendioxyphenyl)-hydantoin (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 11211/1964) hergestellt werden. Nun wurde ein

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neuer Weg zur Herstellung vonct-Methyl-dopa in höherer Ausbeute eingeführt.

Erfindungsgemäss kann<£r~Methyl-dopa durch Kondensieren eines niederen Alkylesters von dC—Isocyano—propionsäure mit einem Benzylhalogenid der Formel

(I)

1 2 1

worin R und R jeweils ein niederer Alkylrest ist oder R und

ρ
R zusammen einen Methylenrest bilden und X ein Halogenatom ist,

und Hydrolysieren der erhaltenen oC-Methyl—cC—isoeyano-ß-phenylpixipionat—Verbindung der Formel

(II)

1 2 worin R ein niederer Alkylrest ist und R und R die gleiche Bedeutung· wie oben besitzen, hergestellt werden.

Die Kondensationsreaktion gemäss der Erfindung kann in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugte Beispiele für diesen Katalysator schliessen ein Alkalimetall (z.B. Natrium.-, Kaliummetall), ein Alkalimetall-Alkoxid (z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat), ein Alkalihydrid (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid), ein Alkaliamid (z.B. Natriumamid, Kaliumamid) und ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumcyanid, Kaliumeyanid, Natriumbicarbonat, Natrium-

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earbonat) ein. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und loluol sind als lösungsmittel für die Reaktion geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei O "bis 6O⁰O, insbesondere bei 30 bio 40⁰C durchgeführt. Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann in geeigneter Weise für das nachfolgende Verfahren ohne Isolierung und/oder Reinigung eingesetzt werden. Wenn gewünscht^ kann das Produkt (II) jedoch in reinem Zustand gewonnen werden. Die Isolierung und/oder Reinigung kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässe Hydrolyse kann in der folgenden Weise durchgeführt werden. Die cC-Methyl-<X*-isocyano-ß-phenylpropionat-Verbindung (II)-z.B. kann direkt inGD-Methyl-dopa durch Hydrolyse des Propionate mit einer konzentrierten Mineralsäure unter Erhitzen überführt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise bei 70 bis 130⁰O, insbesondere bei 90 bis 110⁰C durchgeführt werden. Eine wässrige lösung mit mehr als 20 Gew./Gew.-# Chlor-, Brom-, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure werden als konzentrierte Mineralsäure angewandt.

Andererseits kann die dC-Methyl-eC-isocyano-ß-phenyl-propionat-Verbindung (II) mit einer verdünnten Mineralsäure hydrolysiert werden, um c6-Methyl-ß-phenyl-alaninester der formel:

CH₂ - 0 - GOOR

NH

2 (III)

1 ?

worin R, R und R die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen, herzustellen. Im letzteren Falle wird die Reaktion bevorzugt bei 30 bis 60⁰C, insbesondere bei 40 bis 50⁰C durchgeführt.

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Eine wässrige Lösung mit weniger als 10 Gew./Gew.-# Salzsäure, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure wird geeignetermassen als verdünnte Mineralsäure angewandt. Weiterhin kann ein Alkanol mit ein bis vier Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol, Äthanol), eine Alkancarbonsäure mit eins bis vier Kohlenstoffatomen (Essigsäure, Ameisensäure), Wasser und ein Gemisch hiervon als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Gewünsentenfalls kann das so erhaltene Zwischenprodukt (ill) weiterhin partieller Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid unterworfen werden, um ein <£ -Methyl-ß-phenyl-alanin der Formel

CH₃

CH₀ - C - COOH ² I

(IV)

1 2

worin R und R die gleiche Bedeutung wie zuvor haben, herzustellen. Im letzten Falle kann die Reaktion bevorzugt bei 20 bia 6O⁰C, insbesondere bei 40 bis 5O⁰C durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für Alkalimetallhydroxide schliessen Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid ein. Wasser und ein wässriger Alkohol wie beispielsweise wässriges Methanol oder wässriges Äthanol sind als Lösungsmittel für die Reaktion geeigne ti

Die so erhaltenen Reaktionsprodukte (HI) und (IV) können leicht in eC-Methyl-dopa durch Hydrolyse der jeweiligen Produkte mit der vorgenannten Mineralsäure unter Erhitzen auf 70 bis 13O⁰C,insbesondere 90 bis 11O⁰O, überführt werden. cC-Methyl-dopa kann aus der Reaktionslösung in herkömmlicher Weise gewonnen werden.

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Die folgenden Beispiele zeigen praktische und "bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 6,3 g 69 #igem Natriumhydroxid in 225 ml tetrahydrofuran wird nach und nach ein Gemisch aus Methyl-oC-isocyano-propionat, 37,65 g 3,4-Dimethoxybenzylbromid und 135 ml !!tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird das Gemisch zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. 41,8 g Methyl- OC -methyl- oC-isocyano-ß-{3,4-dimethoxyphenyl) -propionat ■werden erhalten.

30,1 g des Produkts werden in 140 ml eines Gemische aus 2n Salzsäure und Methanol gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei 5O⁰O erwärmt. Dann wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Äther wird dem Rückstand zugesetzt, und die ausfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. 39 g <C-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-methylester-Hydrochlorid werden erhalten.

Kernresonanzspektrum (in D₂O):

Τ: 3,5(m, 3H), 6,35(S, 3H, COOOJ₃), 6,4(S, 6H, OCH₅), 7,i(d, 2H, CH₂), 8,55(S, 3H, CH₃)

Dünns chichtchromatographie:

Rf-Wert =0,7 (auf einer Silicagel-Plattes

Lösungsmittel Chloroform-Methanol-Essigsäure (85:15:3))·

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39 g des Produkts werden in 290 ml 1n Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung lässt man 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Sie wird mit Benzol gewaschen undjdann mit konzentrier ter Salzsäure auf pH 8 eingestellt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Sie werden mit Wasser gewaschen. 29 g oo-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin werden erhalten.

Ausbeute: 90 #, Schmp. 271° bis 273⁰O (Zersetzung). Kernresonanzspektrum (in CF^COOD):

T : 3,0(S, 3H, aromatisch), 5,5(<1, 2H, -CH₂), 6,0(S, 6H, -OCH₃), 8,0(S, 3H, C-CH₃).

6,0 g des Produkts werden in 100 ml 48 #iger Bromwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden in Stickstoffatmosphäre rückflussgekocht. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck in Stickstoffatmosphäre eingeengt. Wasser wird dem Rückstand zugesetzt, und die wässrige Lösung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung von Bromwasserstoffsäure eingeengt (dieser Vorgang wird dreimal wiederholt). Der so erhaltene Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 6,5 eingestellt. In die wässrige Lösung wird Schwefeldioxidgas eingeleitet, um sie zu entfärben. Dann wird die Lösung in Stickstoff atmosphäre auf 40 ml konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird über Nacht stehengelassen, und die sich abscheidenden Kristalle werden durch Piltrieren gesammelt. 4,3 g cu -Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin werden erhalten. Schmelzpunkt 298° bis 300⁰C (Zersetzung). Die physikalischchemischen Eigenschaften des Produkts sind mit denen einer authentischen Probe identisch.

Einer Suspension von 1,39 g 69 tigern Natriumhydrid in 50 ml ^tetrahydrofuran wird nach und nach ein Gemisch von 3,33 g Methyl- A-isocyano-propionat, 7,08 g 3»4-Methylendioxybenzyl-

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bromid und 30 ml !tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei der gleichen !Temperatur gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird das Gemisch zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. 7,0 g Methyl- &-methyl-t*-isocyano-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionat werden erhalten.

IR-Absorptionsspektrum:

V ZÜ^m ^: 2130(-N=C)₅ 1750(-COOOH,) cm"¹

5,0 g des Produkts werden in 50 ml eines Gemische aus 2n Salzsäure und Methanol gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten bei 50⁰C erwärmt. Dann wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Methanol wird dem Rückstand zugesetzt. Die Methanollösung wird unter vermindertem Druck zur Irockne eingeengt. Dem Rückstand wird Äther zugesetzt, und die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle werden aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. 5,3 g oCr~Methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-alaninmethylester-Hydrochlorid werden erhalten. Ausbeute 95 5*·

Kernresonanzspektrum (in DpO): q_

* 3,3(m, 3H), 4,1(3, 2H, OH₂C₀. ),

6,2(3, 3H, COOCH₅), 6,9(d, 2H, 8,45(3, 3H,

2,7 g des Produkts werden in 17 ml 1n Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sie wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 8 eingestellt. Die sich abscheidenden Kristalle werden charoh PiI-

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— α —

trieren gesammelt. 0,85 g <£-Methyl-ß-(3,4--methylendioxyphenyl)-alanin werden erhalten.

Ausbeute 95 #, Schmp. 266° bis 268⁰O (Zersetzung).

0,8 g des Produkts werden in einem Gemisch aus 5 ml Essigsäure und 15 ml 48 #iger Bromwasserstoffsäure gelöst. Die lösung wird 6 Stunden in Stickstoffatmosphäre rückflussgekocht. Dann wird sie unter vermindertem Druck in Stickstoffatmosphäre eingeengt. Wasser wird dem Rückstand zugesetzt, und die wässrige Lösung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung von Bromwasserstoffsäure konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wird in 3 ml Wasser gelöst . Die wässrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf pH 6,5 eingestellt. Schwefeldioxidgas wird in die wässrige Lösung eingeleitet, um sie zu entfärben. Die wässrige Lösung wird auf 1 ml in Stickstoffatmosphäre eingeengt. Dann wird die konzentrierte Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf pH 6,5 eingestellt. Äthanol wird der Lösung zugesetzt, und die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, 0,5 g cC-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin werden erhalten. Schmelzpunkt 298° bis 300⁰C (Zersetzung). Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produkts sind mit denen einer authentischen Probe identisch.

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von<£HV[ethyl-ß-(3,4-dihydroxy phenyl)-alanin, dadurch gekennzeichnet, dass A) ein niederer Alkylester deroC-Isocyano-propionsäure mit einer Verbindung der Formel

worin R
,2

(D

2 1

und R jeweils ein niederer Alkylrest sind oder R

und R^ zusammen einen Methylenrest bilden und X ein Halogenatom darstellt, zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH^

COOR

(ID

1 2 worin R ein niederer Alkylrest ist und R und R die gleiche Bedeutung wie zuvor definiert besitzen, kondensiert und

B) a) die Verbindung (il) entweder mit einer konzentrierten Mineralsäure oder

b) die Verbindung (II)mit einer verdünnten Mineralsäure zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH,

CH₂-C- COOR

(III)

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1 2

worin R , R und R die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, hydrolysiert, die Verbindung (III), wenn gewünscht, der Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(IV)

NH₂

1 ?

worin R und R die zuvor genannte Bedeutung besitzen, unterworfen und das erhaltene Produkt (HI) oder (IV) mit einer konzentrierten Mineralsäure hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Alkalimetalls, eines Alkalimetallalkoxids, eines Alkalihydrids, eines Alkalimetallamids oder eines Alkalimetallsalzes als basischem Katalysator durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η zeichnet, dass die Kondensationsreaktion bei 0° bis 6O⁰O durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Hydrolyse der Verbindung (II), (III) oder (IV) mit einer konzentrierten Mineralsäure bei 70 bis 130⁰C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich net, dass als konzentrierte Mineralsäure eine wässrige Lösung von mehr als 20 Gew./Gew.-# Salzsäure, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendet wird.

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6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Verbindung (il) mit einer verdünnten Mineralsäure bei 30 "bis 60⁰C durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich net, dass als verdünnte Mineralsäure eine wässrige Lösung mit weniger als 10 Gew./Gew.-# Salzsäure, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Hydrolyse der Verbindung (ill) mit einem Alkalimetallhydroxid bei 20 bis 6O⁰C in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

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