DE69914719T2

DE69914719T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-[(Cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidindion

Info

Publication number: DE69914719T2
Application number: DE69914719T
Authority: DE
Inventors: Eui-Hwan Kangnam-ku Seoul Cho; Sun-Gan Kwonson-gu Suwon Chung; Sun-Hwan Pyongtaek Kyungki-do Lee; Ho-Seok Kwonsun-ku Kyungki-do Kwon; Jae-Eung Lee; Dong-Wook Kang
Original assignee: Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-03-10
Filing date: 1999-11-25
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2019-11-26
Also published as: JP2000264878A; KR20000059946A; EP1035116B1; KR100311949B1; JP3272340B2; EP1035116A1; DE69914719D1; US6274732B1

Description

1-[(CYCLOPENTYL-3-EN-1-YL)METHYL]-5-ETHYL-6-(3,5-DIMETHYLBENZOYL)-2,4-PYRIMIDINDION
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einen neuen Reaktanten, der für das Verfahren nützlich ist.
Die Erfinder haben die Verbindung der Formel (I) entwickelt, die als Antivirusmittel insbesondere für die Behandlung von AIDS nützlich ist (koreanische Patentanmeldung Nr. 96-47458; PCT/KR96/00265).
In den obigen Erfindungen kann die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden. Die Reaktion kann durch das folgende Schema (1) dargestellt werden. Schema (1)

worin Lie eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist.
Die Erfinder haben ihre Anstrengungen fortgesetzt, um das Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) zu verbessern, und nun einen neuen Reaktanten gefunden, der für das Verfahren nützlich ist. Als Ergebnis kann ein einfacheres und wirtschaftlicheres Verfahren für die Herstellung der Verbindung unter Verwendung des neuen Reaktanten erstellt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Demgemäß ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, einen neuen Reaktanten bereitzustellen, der für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nützlich ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung vereinfacht die Synthese und erhöht die Ausbeute der Zielverbindung und kann durch das folgende Schema (2) dargestellt werden. Schema (2)
worin Lie eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist.
Die Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit einer Base unter Injektion von Sauerstoff umsetzt.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Basen können beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrid einschließen.
Die in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel können organische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, einschließen.
Katalysatoren wie Lithiumiodid, Natriumiodid und Kaliumiodid können in der Reaktion verwendet werden.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 10–100°C über 4–72 Stunden durchgeführt werden.
Die neue Reaktantenverbindung der Formel (IV) der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema (3) hergestellt werden.
Schema (3)
Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (V) in Anwesenheit einer Säure hergestellt werden.
Das Ausgangsmaterial für die Formel (V) kann durch verschiedene bekannte Verfahren hergestellt werden.
Säuren, die in der Reaktion verwendet werden, können z. B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure einschließen.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 25–120°C über 1–48 Stunden durchgeführt werden.
Die nachstehend beschriebenen Beispiele dienen nur erläuternden Zwecken der vorliegenden Erfindung und beschränken deshalb nicht den Bereich der Erfindung.
Beispiel 1
4-Ethyl-6-(a-cyano-3,5-dimethylbenzyl)-2,4-pyrimidindion (IV)
200 ml 20%ige Salzsäure wurde zu 15,0 g 2,4-Dimethoxy-5-ethyl-6-(a-cyano-3,5-dimethylbenzyl)-1,3-pyrimidin (48,2 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden unter Rühren refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann wurde der resultierende weiße Festkörper abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 12,1 g der Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt.
Ausbeute: 88,3
F. p.: 105–107°C.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,17 (3H, t), 2,35 (6H, s), 2,52 (1H, m), 2,61 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,99 (2H, s), 7,07 (1H, s), 8,15 (1H, s), 9,07 (1H, s)
Beispiel 2
1-[(Cyclopent-3-en-1-yl)methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidindion (I)
48 mg 60%iges Natriumhydrid (1,20 mMol) wurden langsam zu 0,28 g 5-Ethyl-6-(α-cyano-3,5-dimethylbenzyl)-2,4-pyrimidindion (1,0 mMol), gelöst in 10 ml Dimethylformamid, gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,32 g (Cyclopent-3-en-1-yl)methylbromid (2,0 mmol) zu der resultierenden Mischung gegeben und 48 Stunden mit Injektion von Sauerstoff bei einer Temperatur von 50–60°C gerührt. Nach Abkühlen wurden 20 ml destilliertes Wasser zu dem resultierenden Produkt gegeben, und dieses wurde mit 20 ml Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Dann wurde der konzentrierte Rückstand durch Säulenchromato graphie (Hexan: Ethylacetat = 2 : 1) aufgetrennt und gereinigt, wodurch man 0,23 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt.
Ausbeute: 65,6
F. p.: 216–227°C
¹N-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, m), 2,28 (3H, m), 2,40 (6H, s), 2,63 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 6,0, 8,0 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 6,5, 8,0 Hz), 5,57 (2H, d, J = 20,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,49 (2H, s), 8,77 (1H, s)
Beispiel 3
1-[(Cyclopent-3-en-1-yl)methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidindion (I)
480 mg 60%iges Natriumhydrid (12,0 mMol) wurden langsam zu 2,83 g 5-Ethyl-6-(α-cyano-3,5-dimethylbenzyl)-2,4-pyrimidindion (10,0 mMol), gelöst in 50 ml Dimethylformamid, gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden zu der resultierenden Lösung 5,07 g (Cyclopent-3-en-1-yl)methyl-para-toluolsulfonat (20,0 mMol) gegeben und mit Injektion von Sauerstoff 48 Stunden bei 50 – 60°C gerührt. Nach Abkühlen wurden 200 ml destilliertes Wasser zu dem resultierenden Produkt gegeben, und dieses wurde mit 200 ml Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Dann wurde der konzentrierte Rückstand durch Säulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 2 : 1) aufgetrennt und gereinigt, wodurch man 2,52 g Titelverbindung als weißen Festkörper erhielt.
Ausbeute (%): 71,6
F. p.: 216–217°C
¹N-NMR (500 MHz, CDCl₃): Identisch mit demjenigen von Beispiel 2.
Nützlichkeit der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (I), die als Antivirusmittel nützlich ist, mit den Merkmalen eines einfachen Verfahrens und einer erhöhten Ausbeute bereit.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (III)
worin Lie eine Abgangsgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von 10–100°C über 4–72 Stunden mit Einspritzen von Sauerstoff umgesetzt wird.
Verbindung der Formel (IV):