KR100219922B1

KR100219922B1 - 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR100219922B1
Application number: KR1019970013560A
Authority: KR
Inventors: 손종찬; 이일영; 김현숙; 김진철; 조의환; 정순간; 김중영; 이순환; 권호석; 이재웅
Original assignee: 이서봉; 재단법인 한국화학연구소; 최승주; 삼진제약주식회사
Priority date: 1996-05-16
Filing date: 1997-04-14
Publication date: 1999-09-01
Also published as: JPH11513996A; DE69719511D1; EP0912526B1; ATE233741T1; DE69719511T2; US6136815A; EP0912526A1; JP3078333B2; KR970074773A; AU2713897A; WO1997043266A1

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항바이러스제 조성물에 관한 것으로, 일반식(I)의 화합물은 바이러스, 특히 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 우수하고 독성이 낮아서 후천성 면역결핍증 (AIDS) 치료제로 유용하다.

(상기식에서, R₁, R₂, R_3,R₄및 A는 명세서중에서 정의한 바와 같다)

Description

신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법{NOVEL ANTIVIRAL 6-ARYLOXY AND 6-ARYLCARBONYL 2,4-PYRIMIDINEDIONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}

본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) 치료제로 유용한 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

현재, AIDS 치료용으로 사용되고 있는 화학요법제로는 AZT (지도부딘(zidovudine): 3'-아지도-3'-데옥시티미딘), DDC (잘시타빈(zalcitabine): 2',3'-디데옥시시티딘), DDI (디다노신(didanosine): 2',3'-데옥시이노신, D4T (스타부딘(stavudine): 3'-데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘), 3TC(라미부딘(lamivudine), 네비라핀(Nevirapine), 인디나비르(Indinavir), 리토나비르(Ritonavir) 및 사퀴나비르(Saquinavir)등이 있으며, 이들은 바이러스 복제를 방해하는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 이들 약물을 장기간 복용할 경우 약물대사물질의 독성으로 인한 부작용이 있을 뿐 아니라 바이러스에서 약물에 대한 내성이 발현되는 것도 문제점으로 지적되고 있다.

따라서, 이러한 문제점을 극소화시킨 화학요법제를 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다. 최근 발표된 관련 분야의 연구논문들에 의하면, N-1 위치에 알콕시메틸렌기를 가진 2,4-피리미딘디온 계열의 화합물이 인체 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus: HIV)에 뛰어난 생리활성도를 가지며 독성이 적은 것으로 보고되고 있다(참고문헌:J. Med. Chem., 35, 4713, 1992;J. Med.Chem., 35, 337, 1992;J. Med. Chem.,34, 1508, 1991;J. Med.Chem.,34, 1394, 1991;J. Med. Chem., 34, 349, 1991;Molecular Pharm., 39, 805, 1991;Tet. Lett., 35, 4531, 1994;J. Med. Chem., 38, 2860, 1995; Nucleosides and Nucleotides,14, 575, 1995;J. Med. Chem., 39, 2427, 1996; EP 0,449,726 A1; EP 0,420,763 A2; USP 5,318,972 및 WO95/18109 A1).

본 발명자들은 기존에 개발된 2,4-피리미딘디온 유도체들보다 HIV에 대한 생리활성도가 더 강력하면서도 독성이 적은 화합물을 개발하기 위해 거듭 연구한 결과, 6-위치가 산소원자 또는 카르보닐기로 치환된 신규 2,4-피리미딘디온 유도체들이 강력한 생리활성도와 낮은 독성을 갖는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 HIV에 대한 선택성 및 생리 활성도가 우수하면서도 독성이 낮은 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

화학식 1

상기식에서,

R₁은 수소원자; C_1-C₂₀의 알킬기; C_1-C₁₀의 알콕시카르보닐기; C₆-C₂₀의 아릴기; C_3-C₁₀의 헤테로아릴기; 또는 할로겐원자, 아지도기, 히드록시기, 아미노기, C₁-C₁₀의 에스테르기 및 C_1-C₁₀의 알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌기를 나타내고;

R₂는 수소원자, 할로겐원자, C_1-C₁₀의 알킬기, C₃-C₆의 시클로알킬기, C₂-C₈의 알케닐기, C₂-C₈의 알키닐기 또는 벤질기를 나타내고;

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C₁-C₄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 불소화알킬기, C₁-C₈의 알콕시기, C₂-C₈의 알케닐기, C₂-C₈의 알키닐기 또는 벤질기를 나타내며,

A는 산소원자 또는 카르보닐기를 나타낸다.

상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 실릴화반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 상기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 커플링반응시키는 단계를 포함하는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다:

화학식 2

화학식 3

화학식 4

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 A는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자 또는 아세톡시기를 나타낸다.

상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함되는 항바이러스제 조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중에서, 특히 R₁이 메틸기, 히드록시메틸기, 아세톡시메틸기 또는 페닐기인 화합물이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 화합물 중 R₂가 에틸기 또는 이소프로필기인 화합물이 보다 바람직하다.

본 발명의 보다 바람직한 화합물 중, R₃및 R₄가 각각 수소원자 또는 메틸기인 화합물이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기 반응도식(1)에 도시된 바와 같이 일반식(II)의 화합물을 실릴화반응시켜 하기 일반식(III)의 화합물을 수득하고, 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 커플링반응시켜 제조할 수 있다:

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄및 A는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자 또는 아세톡시기를 나타낸다.

상기 반응식 1에서, 일반식(I)의 화합물의 실릴화반응은 공지된 실릴화 반응조건하에서 수행될 수 있는데, 클로로트리메틸실란과 같은 촉매 존재하에, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔을 용매 및 실릴화제로 사용하여 2 내지 24 시간 동안 환류시켜 수행되는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응은 촉매 없이 또는 루이스산 촉매의 존재하에 -20℃ 내지 100℃에서 수행할 수 있으며, 0℃ 내지 상온에서 교반하에 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 사염화주석 촉매의 존재하에 질소 분위기의 상온에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 1:0.5 내지 1:2, 바람직하게는 1:0.8 내지 1:1.2 의 몰비로 가하여 1 내지 24 시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다. 이때 사용할 수 있는 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄 등의 비극성 용매를 예로 들 수 있다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데 출발물질로 사용된 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은, PCT 공개 제 WO95/18109 호의 내용을 참조로 하여, 치환기 A의 종류에 따라 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 방법 (i) 및 (ii)의 2가지 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (i): A가 C=O인 경우

방법 (ii): A가 0인 경우

상기식에서, R₂, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같다.

우선, 방법 (i)에서는, 공지된 방법으로 합성될 수 있는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 공지된 방법에 따라 (Ber.,52B, 869(1919) 및J. Med. Chem., 7, 808(1964)) 메톡시화 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조한다(a 단계). 상기 반응은 메탄올 중에서 나트륨메톡사이드와 같은 메탄올의 알칼리금속염과 상온에서 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 질소 분위기하에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 수소화 나트륨과 같은 강염기 존재하에 치환되거나 치환되지 않은 아릴아세토니트릴과 상온에서 커플링반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조한다(b 단계). 일반식(VII)의 화합물을 공기 또는 산소 분위기하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제조한 후(c 단계), 일반식(VIII)의 화합물을 염산과 같은 산으로 가수분해시켜 일반식(II-a)의 화합물을 제조할 수 있다(d 단계).

방법 (ii)에서는, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서, 치환되거나 치환되지 않은 페놀과 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 얻고(e 단계), 이를 톨루엔과 같은 비극성 용매 또는 DMF와 같은 극성용매중에서 나트륨과 같은 유기금속 및 벤질알콜과 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 제조한 후(f 단계), 이를 에탄올과 같은 알콜 용매중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 수소첨가반응시켜 일반식(II-b)의 화합물을 제조할 수 있다(g 단계).

반응식 1에서, 일반식(Ⅰ)을 제조하기 위한 또 다른 출발 물질인 하나인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 시판되는 시약을 사용할 수 있다.

전술한 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있는 본 발명의 일반식(I) 화합물들은 대표적으로 하기 화합물들을 예로 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 이의 알칼리 금속염 및 알칼리토금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염이 포함된다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항바이러스제, 특히 항 HIV 제로 유용하다.

따라서 본 발명에서는 또한 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스제 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들어 정제, 캅셀제등이 있는데, 이들 제형은 활성 성분이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)등을 함유할 수 있다. 정제에는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제가 함유될 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제가 함유될 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.

이들 제형은 멸균되고/되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 활성 성분은 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70kg의 포유 동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200mg의 활성성분을 함유한다.

이하 하기 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 이들 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다. 실시예에서 달리 언급되어 있지 않는 한 온도는 섭씨(℃)이며, 모든 증발과정은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg 하에 수행한다.

제조예

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질인 일반식(II)의 화합물에 해당하는 하기 구조식 (A) 내지 (H)의 화합물들을 PCT 공개 제 WO95/18109호에 기술된 방법에 따라 제조하였다.

제조된 상기 구조식 (A) 내지 (H)의 화합물들의 융점 및¹H-NMR 데이터를 하기 표 1에 요약하였다.

화합물	융점(℃)	¹H-NMR
A	218-219	(200MHz, CD₃OD) δ 0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 2.17 (2H, q. J=7.5Hz), 7.58-8.03 (5H, m)
B	249-250	(200MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 2.17 (2H, q, J=7.4Hz), 2.39 (6H, s), 7.32 (1H, s), 7.50 (2H, s)
C	220-221	(200MHz, CD₃OD) δ1.16 (6H, d, J=7.0Hz), 2.45 (1H, m), 7.61-8.02 (5H, m)
D	238-239	(200MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ 1.16 (6H, d, J=6.9Hz), 2.35-2.49 (7H, m), 7.35 (1H, s), 7.53 (2H, s)
E	242-243	(200MHz, CD₃OD) δ 0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 2.25 (2H, q, J=7.5Hz), 7.05-7.45 (5H, m)
F	221-222	(200MHz, CD₃OD) δ 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 2.17-2.25 (8H, m), 6.62 (2H, s), 6.78 (1H, s)
G	214-215	(200MHz, CD₃OD) δ 1.16 (6H, d, J=7.0Hz), 2.98 (1H, m), 7.04-7.45 (5H, m)
H	229-230	(200MHz, CD₃OD) δ 1.20 (6H, d, J=7.1Hz), 2.33 (6H, s), 3.35 (1H, m), 6.64 (2H, s), 6.83 (1H, s)

실시예 1: 1-에톡시메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 1)의 합성

상기 제조실시예에서 수득한 화합물(F) 260 ㎎ (1mmol)에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 5㎖와 클로로트리메틸실란 5㎕ (0.05mmol)을 가한 후 130 내지 140℃에서 약 14시간 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압증류하고 잔류물을 아세토니트릴 5㎖에 녹인다음 클로로메틸에틸에테르 93㎕ (1mmol)과 사염화주석 1M의 디클로로메탄용액 100㎕ (0.1mmol)을 가한 후 실온에서 약 24시간동안 교반하였다. 이어서, 과량의 무수중탄산나트륨을 가하여 약 30분간 교반한 후 용매를 감압, 증류하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (용출액;에틸아세테이트 :헥산 (1:2))로 분리하여 207㎎(수율 65%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 139 내지 140℃

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.92(3H, t, J=7.5Hz), 1.09(3H, t, J=7.0Hz), 2.19(2H, q, J=7.5Hz), 2.28(6H, s), 3.57(2H, q, J=7.0Hz), 5.20(2H, s), 6.56(2H, s), 6.75(1H, s), 9.04(1H, s).

실시예 2: 1-에톡시메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 2)의 합성

상기 제조실시예에서 수득한 화합물 (F) 대신 화합물(H)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 145 ㎎ (수율 44%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 134 내지 135℃

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.10(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(6H, d, J=7.0Hz), 2.30(6H, s), 2.79(1H, m), 3.55(2H, q, J=7.0Hz), 5.18(2H, s), 6.56(2H, s), 6.76(1H, s), 8.92(1H, s).

실시예 3: 1-에톡시메틸렌-5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 3)의 합성

상기 제조실시예에서 수득한 화합물(F) 대신 화합물(A)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 86mg(수율 30%)의 표제 화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 130 내지 131℃

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) ?? 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(3H, t, J=7.0Hz), 2.21(2H, q, J=7.3Hz), 3.58(2H, q, J=7.0Hz), 5.25(2H, s), 6.97-7.45(5H, s), 8.56(1H, s).

실시예 4: 1-에톡시메틸렌-5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 4)의 합성

상기 제조실시예에서 수득한 화합물(F) 대신 화합물(G)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 95mg(수율 31%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 137 내지 138℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 1.04(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(6H, d, J=7.0Hz), 2.78(1H, m), 3.53(2H, q, J=7.0Hz), 5.17(2H, s), 6.94-7.39(5H, m), 8.36(1H, s).

실시예 5: 5-벤질옥시메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 5)의 합성

클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸벤질에테르를 사용하는 것을 세외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 130mg(수율 34%)의 표제화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

융점 : 146 내지 150℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 0.93(3H, t), 2.14(2H, q), 2.27(6H, s), 4.63(2H, s), 5.28(2H, s), 6.55(2H, s), 6.76(1H, s), 7.26(5H, s).

실시예 6: 1-벤질옥시메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온 (화합물 6)의 합성

상기 제조실시예에서 수득한 화합물 (F) 대신 화합물(H)를 사용하고 클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸벤질에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 145 ㎎ (수율 37%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 150 내지 152℃

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ1.12(6H, d, J=7.0Hz), 2.27(6H, s), 2.78(1H, m), 4.61(2H, s), 5.24(2H, s), 6.52(2H, s), 6.75(1H, s), 7.20(2H, d, J=7.0Hz), 7.28-7.33(3H, m), 8.54(1H, s)

실시예 7; 1-벤질옥시메틸렌-5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 7)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(G)를 사용하고 클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸벤질에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 190mg (수율 52%)의 표제 화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 118℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 1.12(6H, d, J=7.0Hz), 2.78(1H, m), 4.60(2H, s), 5.25(2H, s), 6.92-7.37(10H, m), 8.72(1H, s).

실시예 8: 1-(2'-아세톡시에톡시메틸렌)-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 8)의 합성

클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸-2-아세톡시에틸에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 180mg(수율 48%)의 표제 화합물을 무색 오일상으로 얻었다.

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 0.94(3H, t, 7.5Hz), 2.03(3H, s), 2.20(2H, q, J=7.0Hz), 2.30(6H, s), 3.80(2H, t, J=4.5Hz), 4.11(2H, t, J=4.5Hz), 5.28(2H, s), 6.58(2H, s), 6.78(1H, s), 9.48(1H, s).

실시예 9: 1-(2'-히드록시에톡시메틸렌)-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 9)의 합성

상기 실시예 8에서 얻은 화합물 (화합물8) 150 ㎎ (0.4 mmol)을 메탄올 5㎖에 녹인 후 암모니아수 3㎖를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 남은 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄 : 메탄올 (15:1) )로 분리하여 75 ㎎ (수율 56 %)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 92 내지 93℃

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.09(3H, t, J=7.5Hz), 2.34(6H, s), 2.43(2H, q, J=7.5Hz), 3.74(4H, q, J=7.5Hz), 5.42(2H, s), 6.70(2H, s), 6.91(1H, s), 7.93(1H, s).

실시예 10: 1-(2'-아세톡시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 10)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(H)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 150mg (수율 38%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 115 내지 117℃

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.13(6H, d, J=7.0Hz), 2.03(3H, s), 2.30(6H, s), 2.75-2.80(1H, m), 3.76(2H, t, J=5.0Hz), 4.09(2H, t, J=5.0Hz), 5.22(2H, s), 6.56(2H, s), 6.77(1H, s), 8.40(1H, s).

실시예 11: 1-(2'-히드록시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 11)의 합성

상기 실시예 10에서 얻은 화합물을 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 110mg (수율 32%)의 표제화합물을 무색 오일형태로 얻었다.

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.14(6H, d, J=7.0Hz), 2.31(6H, s), 2.77(1H, m), 3.62(2H, d, J=5.0Hz), 3.64(2H, d, J=5.0Hz), 5.24(2H, s), 6.58(2H, s), 6.78(1H, s), 8.62(1H, s).

실시예 12: 1-(2'-메톡시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 12)의 합성

클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸-2-메톡시에틸에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 184mg(수율 51%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 80 내지 83℃

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.13(6H, d, J=7.0Hz), 2.30(6H, s), 2.78(1H, m), 3.31(3H, s), 3.41(2H, t, J=4.5Hz), 3.72(2H, t, J=4.5Hz), 5.23(2H, s), 6.50(2H, s), 6.76(1H, s), 8.75(1H, s).

실시예 13; 1-에톡시메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 13)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(B)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 146mg(수율 44%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.

융점 : 184℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 0.82(3H, t, J=7.0Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.97-2.37(8H, m), 3.28-3.47(2H, m), 4.93(1H, d, J=10.3Hz), 5.40(1H, d, J=10.3Hz), 7.29(1H, s), 7.35(2H, s), 10.19(1H, s).

실시예 14: 1-에톡시메틸렌-6-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온 (화합물 14)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(D)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 172mg(수율 50%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.

융점 : 120 내지 122℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 0.81(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=6.8Hz), 1.22(3H, d, J=6.8Hz), 2.29-2.40(7H, m), 3.30-3.47(2H, m), 4.88(1H, d, J=10.3Hz), 5.41(1H, d, J=10.3Hz), 7.31(1H, s), 7.56(2H, s), 8.85(1H, s).

실시예 15; 1-에톡시메틸렌-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 15)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(A)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 180mg(수율 60%)의 표제화합물을 흰색고체형태로 얻었다.

융점 : 133 내지 134℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 0.78(3H, t, J=7.0Hz), 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 2.02-2.29(2H, m), 3.26-3.44(2H, m), 4.90(1H, d, J=10Hz), 5.43(1H, d, J=10Hz), 7.49-7.97(5H, m), 8.77(1H, s).

실시예 16; 1-에톡시메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 16)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(C)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 244mg (수율 77%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 ; 144 내지 145℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 0.74(3H, t, J=7.0Hz), 1.12(3H, d, J=6.8Hz), 1.21(3H, d, J=6.8Hz), 2.33(1H, m), 3.21-3.42(2H, m), 4.83(1H, d, J=10.2Hz), 5.43(1H, d, J=10.2Hz), 7.49-7.97(5H, m), 8.85(1H, s).

실시예 17: 1-벤질옥시메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 17)의 합성

클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸벤질에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 252mg(수율 64%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 115 내지 116℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 2.06-2.29(8H, m), 4.41(1H, d, J=12.0Hz), 4.45(1H, d, J=12.0Hz), 5.07(1H, d, J=10.5Hz), 5.44(1H, d, J=10.5Hz), 6.96-7.51(8H, m), 10.32(1H, s).

실시예 18; 1-벤질옥시메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 18)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(D)를 사용하고 클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸벤질에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 270mg(수율 66%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 68 내지 70℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 1.13(3H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, d, J=6.8Hz), 2.06-2.40(7H, m), 4.40(1H, d, J=12.0Hz), 4.46(1H, d, J=12.0Hz), 5.01(1H, d, J=10.4Hz), 5.42(1H, d, J=10.4Hz), 6.94-7.53(8H, m), 8.35(1H, s).

실시예 19: 1-벤질옥시메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 19)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(C)를 사용하고 클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸벤질에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 210mg(수율 55%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 184℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 1.16(3H, d, J=6.7Hz), 1.26(3H, d, J=6.7Hz), 2.41(1H, m), 4.38(1H, d, J=12.1Hz), 4.47(1H, d, J=12.1Hz), 5.02(1H, d, J=10.6Hz), 5.46(1H, d, J=10.6Hz), 6.96-7.99(10H, m), 8.74(1H, s).

실시예 20: 1-(2'-히드록시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 20)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(D)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8 및 실시예 9와 같은 방법으로 반응시켜 90mg(수율 25%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 145 내지 151℃

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.13(3H, d, J=7.0Hz), 1.21(3H, d, J=7.0Hz), 2.36(1H, m), 2.40(6H, s), 3.46-3.49(3H, m), 3.55(1H, m), 5.09(1H, d, J=10.5Hz), 5.19(1H, d, J=10.5Hz), 7.34(1H, s), 7.57(2H, s), 8.40(1H, s).

실시예 21: 1-(2'-메톡시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 21)의 합성

상기 제조실시예에서 얻은 화합물(F) 대신 화합물(D)를 사용하고 클로로메틸에틸에테르 대신 클로로메틸-2-메톡시에틸에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 170mg(수율 45%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.

융점 : 97 내지 99℃

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ 1.12(3H, d, J=7.0Hz), 1.20(3H, d, J=7.0Hz), 2.35(1H, m), 2.40(6H, s), 3.12(1H, m), 3.20(3H, s), 3.22(1H, m), 3.49-3.56(2H, m), 4.96(1H, d, J=10.5Hz), 5.38(1H, d, J=10.5Hz), 7.31(1H, s), 7.56(2H, s), 8.94(1H, s).

효과시험 및 독성시험

본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위해 공지된 방법 (J. Med. Chem. 34, 349, (1991))에 따라 다음과 같이 시험관내 HIV-1 억제효과 시험을 실시하였다. 숙주 세포로는 MT-4 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 저해하는 정도를 조사하였다.

먼저, 배양배지에 MT-4 세포를 1×10⁴세포/웰의 농도로 분산시킨 다음, 500TCID₅₀(세포의 50%가 감염되는 농도)/웰이 되도록 HIV-1을 접종하였다. 접종 즉시 본 발명의 화합물(1) 내지 (7)의 시료가 들어있는 편편한 미세역가판에 세포 분산액을 100㎕씩 옮기고 약 4일 내지 5일간 37℃에서 배양한 후, MTT 방법을 이용하여 바이러스 억제효과를 판정하였다. 또한 실험적으로 바이러스를 감염시킨 세포의 생존성을 MTT방법으로 측정함으로써 세포독성도 판정하였다. 참고화합물로는 AZT를 사용하였다.

상기 시험방법에 의해 본 발명의 화합물들을 시험한 결과를 하기 표 2에 요약하였다.

실시예번호	CD₅₀(μg/ml)^*	ED₅₀(μg/ml)^**	S.I.(CD₅₀/ED₅₀)^***
1	84.68	0.001	84,680
2	21.57	0.00256	8,425
3	16.63	0.001	16,630
4	92	0.018	5,111
5	29.66	0.00256	11,585
6	13.43	0.00256	5,246
7	10.21	0.001	10,210
8	9.52	0.00256	3,718
9	35.15	0.992	35
10	118.54	0.00351	33,772
11	128.91	0.01073	12,014
12	126.04	0.01056	11,933
13	5.86	0.001	5,860
14	15.33	0.001	15,330
15	103.46	0.043	2,406
16	88.72	0.0116	7,648
17	1.055	0.001	10,550
18	11.92	0.001	11,920
19	15.45	0.01	15,450
20	51.71	0.00367	14,101
21	121.15	0.0119	10,180
AZT	0.558	0.001161	506

* CD₅₀: MT-4 세포에 대한 50% 세포 손상 농도

** ED₅₀: HIV-1 감염을 50% 억제하는 농도

*** S.I.: 선택도(selectivity index)=CD₅₀/ED₅₀

상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 세포독성은 낮으면서 HIV-1 억제 효과는 우수하여 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높음을 알 수 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 6-위치가 아릴옥시기 및 아릴카르보닐기등으로 치환된 본 발명의 신규 2,4-피리미딘디온 유도체들은, HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높고 독성이 낮아서 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하게 사용될 것으로 기대된다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:

화학식 1

상기식에서,

R₁은 메틸기, 히드록시메틸기, 아세톡시메틸기, 메톡시메틸기 또는 페닐기를 나타내고;

R₂는 에틸 또는 이소프로필기를 나타내고;

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내며;

A는 산소원자 또는 카르보닐기를 나타낸다.
제 1 항에 있어서,

하기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:

1-에톡시메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-에톡시메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-에톡시메틸렌-5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온;

1-에톡시메틸렌-5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온;

1-벤질옥시메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-벤질옥시메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-벤질옥시메틸렌-5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온;

1-(2'-아세톡시에톡시메틸렌)-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-(2'-히드록시에톡시메틸렌)-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-(2'-아세톡시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-(2'-히드록시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-(2'-메톡시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온;

1-에톡시메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-에톡시메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-에톡시메틸렌-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온;

1-에톡시메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온;

1-벤질옥시메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-벤질옥시메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온;

1-벤질옥시메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온;

1-(2'-히드록시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온; 및

1-(2'-메톡시에톡시메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 실릴화반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 상기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 커플링반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법:

화학식 2

화학식 3

화학식 4

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄및 A는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자 또는 아세톡시기를 나타낸다.
제 3 항에 있어서,

상기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 비극성 용매 중에서 -20 내지 100℃ 및 질소 분위기하에서 1:0.8 내지 1:1.2의 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법
제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함되는 항바이러스제 조성물.