KR100220605B1 - N-1 위치가 알콕시카르보닐메틸렌기 또는 아릴옥시카르보닐메틸렌기로 치환된 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항바이러스제 조성물에 관한 것으로, 일반식(I)의 화합물은 바이러스, 특히 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 우수하고 독성이 낮아서 후천성 면역결핍증 (AIDS) 치료제로 유용하다.
Figure pat00001
(상기식에서, R1, R2, R3,Y 및 Z는 명세서중에서 정의한 바와 같다.)

Description

N-1 위치가 알콕시카르보닐메틸렌기 또는 아릴옥시카르보닐메틸렌기로 치환된 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법{NOVEL ANTIVIRAL 2,4-PYRIMIDINEDIONE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH AIKOXY CARBONYLMETHYLENE OR ARYLOXYCARBONYLMETHYLENE ON ITS N-1 POSITION AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) 치료제로 유용한 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법, 이의 제조에 유용한 중간체 및 그의 제조방법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
현재, AIDS 치료용으로 사용되고 있는 화학요법제로는 AZT (지도부딘(zidovudine): 3'-아지도-3'-데옥시티미딘), DDC (잘시타빈(zalcitabine): 2',3'-디데옥시시티딘), DDI (디다노신(didanosine): 2',3'-데옥시이노신, D4T (스타부딘(stavudine): 3'-데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘), 3TC(라미부딘(lamivudine), 네비라핀(Nevirapine), 인디나비르(Indinavir), 리토나비르(Ritonavir) 및 사퀴나비르(Saquinavir)가 있다. 이러한 화학요법제들은 바이러스의 복제를 방해하는 작용을 하는 것으로 알려져 있는데, 장기간 복용할 경우 약물대사물질의 독성으로 인한 부작용이 있을 뿐만 아니라 바이러스의 약물에 대한 내성이 발현되는 것도 문제점으로 지적되고 있다.
따라서, 이러한 문제점을 극소화시킨 화학요법제를 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다. 최근 발표된 관련 분야의 연구논문들에 의하면, N-1 위치에 알콕시메틸렌기를 가진 2,4-피리미딘디온 계열의 화합물이 인체 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus: HIV)에 뛰어난 생리활성도를 가지며 독성이 적은 것으로 보고되고 있다(참고문헌: J. Med. Chem., 35, 4713, 1992; J. Med. Chem., 35, 337, 1992; J. Med. Chem., 34, 1508, 1991; J. Med. Chem., 34, 1394, 1991; J. Med. Chem., 34, 349, 1991; Molecular Pharm., 39, 805, 1991; Tet. Lett., 35, 4531, 1994; J. Med. Chem., 38, 2860, 1995; Nucleosides and Nucleotides, 14, 575, 1995; J. Med. Chem., 39, 2427, 1996; EP 0,449,726 A1; EP 0,420,763 A2; USP 5,318,972 및 WO 95/18109 A1).
본 발명자들은 기존에 개발된 2,4-피리미딘디온 유도체들보다 HIV에 대한 생리활성도가 더 강력하면서도 독성이 적은 화합물을 개발하기 위해 거듭 연구한 결과, N-1 위치가 알콕시메틸렌기 대신 알콕시카르보닐메틸렌기 또는 아릴옥시카르보닐메틸렌기로 치환된 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체들이 강력한 생리활성도와 낮은 독성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 HIV에 대한 선택성 및 생리 활성도가 우수하면서도 독성이 낮은 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(I)의 2,4-피리미딘디온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 1
Figure pat00002
(상기식에서,
R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C3-C6의 시클로알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기 또는 벤질기를 나타내고,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C1-C3의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 불소화알킬기, C1-C8의 알콕시기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기 또는 벤질기를 나타내고,
Y는 C1-C20의 포화되거나 포화되지 않은 1차, 2차 및 3차 알콕시기, C5-C20의 치환되거나 치환되지 않은 아릴알콕시기, C5-C20의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 알콕시를 나타내며,
Z는 산소원자, 황원자, 카르보닐기, 메틸렌기 또는 할로겐원자, 아지도기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, C1-C4의 에스테르기, C1-C20의 알콕시기 중에서 선택된 하나이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌기를 나타낸다.)
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 커플링 반응시키는 단계를 포함하는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure pat00003
Figure pat00004
(상기식에서, R1, R2, R3, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.)
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제공한다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 메톡시화 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화학물을 얻고, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 강염기 존재하에 치환되거나 치환되지 않은 아릴아세토니트릴과 커플링 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻고, 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 공기 또는 산소 분위기하에 상전이 촉매를 사용하여 염기와 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻고, 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산으로 가수분해시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(Ⅱ-a)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
(상기식에서, R1, R2, 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.)
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 벤질알콜의 알칼리금속염과 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하고, 하기 화합물(VIII)을 질산은 및 염기 존재하에 치환되거나 치환되지 않은 페놀과 반응시켜 하기 일반식(IX)의 화합물을 제조하고, 하기 일반식(IX)의 화합물을 초산 및 팔라듐 촉매의 존재하에 수소첨가 반응시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(II-b)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함되는 항바이러스제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중에서 특히 Z가 산소원자, 황원자, 카르보닐기 또는 메틸렌기인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물중, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5의 알킬기이고, Y가 C1-C10의 1차, 2차 및 3차 알콕시기 또는 C5-C12의 아릴알콕시기인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물 중, R1이 에틸기 또는 이소프로필기이고, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소원자, 또는 메틸기이고, Y가 메톡시기, 에톡시기, 페녹시기, 나프톡시기이며, Z가 산소원자 또는 카르보닐기인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pat00013
(상기식에서, R1, R2, R3, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.)
상기 반응은 무수 탄산칼륨 등과 같은 염기 존재하에, 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 0℃ 내지 100℃에서 질소 분위기하에, 상기 일반식(II)의 화합물과 상기 일반식(III)의 화합물을 1:0.8 내지 1:1.2의 몰비로 1 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용된 상기 일반식(II)의 화합물은 치환기 Z에 따라 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 방법 (i) 및 (ii)의 2가지 방법으로 제조할 수 있다.
방법 (i): Z가 C=O 인 경우
Figure pat00014
방법 (ii): Z가 O인 경우
Figure pat00015
(상기식에서, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.)
우선, 방법 (i)에서는, 공지된 방법으로 합성될 수 있는 일반식(IV)의 화합물을 공지된 방법에 따라(Ber., 52B, 869(1919) 및 J. Med. Chem., 7, 808(1964) 참조), 메탄올 중에서 나트륨메톡사이드와 같은 메탄올의 알칼리금속염과 상온에서 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조한다(a단계). 일반식(V)의 화합물을 질소 분위기하에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서, 수소화나트륨과 같은 강염기 존재하에 치환되거나 치환되지 않은 아릴아세토니트릴과 상온에서 커플링반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조한 후(b단계), 화합물(VI)을 공기 또는 산소 분위기하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 테트라부틸암모니움브로미드와 같은 상전이촉매 존재하에 50% 수산화나트륨 수용액과 같은 염기와 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조한 후(c단계), 화합물(VII)을 염산과 같은 산으로 가수분해시켜 일반식(II-a)의 화합물을 제조할 수 있다(d단계).
방법 (ii)에서는, 일반식(IV)의 화합물을 벤질알콜중에서 나트륨 벤질옥사이드와 같은 벤질알콜의 알칼리금속염과 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제조하고(e단계), 화합물(VIII)을 수소화나트륨과 같은 염기 및 질산은의 존재하에 디메틸포름아미드 같은 극성용매중에서 치환되거나 치환되지 않은 페놀과 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 제조하고(f단계), 화합물(IX)을 에탄올과 같은 용매중에서 초산 및 팔라듐 촉매의 존재하에 상온에서 수소첨가 반응시켜 일반식(II-b)의 화합물을 제조할 수 있다(g단계).
또 다른 출발 물질인 상기 일반식(III)의 화합물은 시약용으로 시판되는 것들을 사용하거나, 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 이미 공지된 방법(Vogel's textbook of practical organic chemistry, 5th Ed.)에 따라 합성하여 사용할 수 있다.
Figure pat00016
(상기식에서, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 3에서 일반식(Ⅹ) 및 (XI)의 화합물은 시판되는 시약들을 사용할 수 있다.
전술한 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 일반식(I) 화합물들은 대표적으로 하기 화합물들을 예로 들 수 있으며 이들에 국한되는 것은 아니다.
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 이의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염이 포함된다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항바이러스제, 특히 항 HIV제로 유용하다.
따라서, 본 발명에서는 또한 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항바이러스제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 활성 성분이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1내지 50%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70kg의 포유동물에 대한 단위제형은 약 10 내지 200mg의 활성성분을 함유한다.
이하 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다. 실시예에서, 온도는 섭씨(℃)이며, 달리 언급되어 있지 않는 한 모든 증발과정은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg 하에 수행한다.
제조예 1: 5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온의 합성
단계 1) 2,4-디메톡시-5-에틸-6-(α-시아노벤질)-1,3-피리미딘의 합성
문헌[Ber., 52B, 869(1919) 및 J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라, 2,4,6-트리클로로-5-에틸-1,3-피리미딘으로부터 제조된 2,4-디메톡시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 30.4g(0.15M)과 페닐아세토니트릴 17.8g(0.15M)을 디메틸포름아미드(DMF) 150ml에 녹이고, 질소분위기하에서 상기 반응물을 얼음중탕으로 냉각시킨 후, 60% 수소화나트륨 12g(0.3M)을 조금씩 가하고 30분간 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 16시간 더 교반한 후 빙초산을 가하여 중화시켰다. 디에틸 에테르를 가하고, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 후 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:1))로 분리하여 31g(수율 73%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 73 내지 74℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 2.47-2.59(2H, m), 3.97(3H, s), 4.00(3H, s), 5.31(1H, s), 7.26-7.47(5H, m).
단계 2) 2,4-디메톡시-5-에틸-6-벤조일-1,3-피리미딘의 합성
상기 단계1에서 얻은 화합물 10g(35mmol)을 톨루엔(120ml)에 녹이고 테트라부틸암모니움브로미드 2.28g(7.5mmol)과 50% 수산화나트륨 수용액 6g을 가한 다음 공기존재하에 상온에서 12시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 디에틸 에테르를 가하고, 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조후 여과한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산(1:3))로 정제하여 9.1g(수율94%)의 표제 화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 72 내지 73℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 2.44(2H, q, J=7.5Hz), 3.93(3H, s), 4.05(3H, s), 7.34-7.89(5H, m).
단계 3) 5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온의 합성
상기 단계 2에서 얻은 화합물 6g(22mmol)을 진한 염산 25ml에 가하고 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고 생성된 흰색의 침전물을 여과하여 수득한 후, 증류수와 헥산으로 세척하고, 감압건조시켜 4.8g(수율 89%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 218 내지 219℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 0.98(3H, t, J=7.5Hz), 2.17(2H, q, J=7.5Hz), 7.58-8.03(5H, m).
제조예 2: 5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온
단계 1) 2,4-디메톡시-5-에틸-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘
문헌[Ber., 52B, 869(1919) 및 J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라, 2,4,6-트리클로로-5-에틸-1,3-피리미딘으로부터 제조된 2,4-디메톡시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘 30.4g(0.15M)과 3,5-디메틸페닐아세토니트릴 21.8g(0.15M)을 DMF 150ml에 녹이고 질소분위기하에 얼음중탕으로 냉각시키고 60% 수소화나트륨 12g(0.3M)을 교반하면서 조금씩 가하고 1시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 16시간 더 교반한 후 빙초산을 가하여 중화시키고, 디에틸 에테르를 가한 다음 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:10))로 분리하여 33.9g(수율 70%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 86 내지 88℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 2.87(6H, s), 2.46-2.58(2H, m), 3.97(3H, s), 4.01(3H, s), 5.22(1H, s), 6.94(1H, s), 7.02(2H, s).
단계 2) 2,4-디메톡시-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-1,3-피리미딘
상기 단계 1에서 얻은 화합물 2.3g(7.3mmol)을 톨루엔 40ml에 녹이고 테트라부틸암모니움브로미드 0.7g(2.7mmol)과 50% 수산화나트륨 수용액 1.5g을 가한 다음 공기분위기하에 상온에서 15시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 디에틸 에테르를 가하고 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산(1:3))로 분리하여 2.0g(수율 91%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 97 내지 99℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.04(3H, t, J=7.5Hz), 2.33(6H, s), 2.41(2H, q, J=7.5Hz), 3.93(3H, s), 4.04(3H,s), 7.22(1H, s), 7.45(2H, s).
단계 3) 5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온
상기 단계 2에서 얻은 화합물 3.4g(11mmol)을 진한 염산 10ml에 가하고 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, 반응물을 감압농축하고 잔류물을 메탄올-클로로포름에서 재결정하여 2.7g(수율 88%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 249 내지 250℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 2.17(2H, q, J=7.4Hz), 2.39(6H, s), 7.32(1H, s), 7.50(2H, s).
제조예 3: 5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온
단계 1) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-시아노벤질)-1,3-피리미딘
문헌[Ber., 52B, 869(1919) 및 J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라, 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-1,3-피리미딘으로부터 제조된 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-클로로-1,3-피리미딘 32.5g(0.15M)과 페닐아세토니트릴 17.6g(0.15M)을 DMF 150ml에 녹이고 질소분위기하에 반응물을 얼음중탕으로 냉각시키고 교반하면서 60% 수소화나트륨을 12g(0.3M)을 조금씩 가하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 16시간 교반한 다음, 빙초산을 가하여 중화시키고 디에틸 에테르를 가하고 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산(1:10))로 분리하여 29.5g(수율 66%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 80 내지 82℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.02(3H, d, J=6.9Hz), 1.05(3H, d, J=6.9Hz), 3.02(1H, m), 3.95(3H, s), 3.99(3H, s), 5.31(1H, s), 7.20-7.30(5H, m).
단계 2) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-벤조일-1,3-피리미딘
상기 단계 1에서 얻은 화합물 4.5g(15mmol)을 톨루엔 30ml에 녹이고 테트라부틸암모니움브로미드 1.6g(5mmol)과 50% 수산화나트륨 수용액 3g을 가하고 공기분위기하에 상온에서 12시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 디에틸 에테르를 가하고 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과힌 후, 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼크로토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산 (1:3))로 분리하여 4.27g(수율 98%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 105 내지 106℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.16(6H, d, J=7.0Hz), 2.83(1H, m), 3.92(3H, s), 4.05(3H, s), 7.40-7.90(5H, m).
단계 3) 5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온
상기 단계 2에서 얻은 화합물 6g(21mmol)을 진한 염산 25ml에 가하고 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하여 수득한 후, 증류수와 헥산으로 씻어주고 감압건조하여 4.7g(수율 87%)의 표제화합물을 흰색고체형태로 얻었다.
융점: 220 내지 221℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 1.16(6H, d, J=7.0Hz), 2.45(1H,m), 7.61-8.02(5H, m).
제조예 4: 5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온
단계 1) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤질)-1,3-피리미딘
문헌[Ber., 52B, 869(1919) 및 J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라, 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-1,3-피리미딘으로부터 제조된 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-클로로-1,3-피리미딘 26.8g(0.18M)과 3,5-디메틸페닐아세토니트릴 26.8g(0.18M)을 DMF 200ml에 녹인 다음 반응물을 질소분위기하에 얼음중탕으로 냉각시키고 60% 수소화나트륨 14.8g(0.37M)을 조금씩 가하고 약 1시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온에서 16시간 교반한 후 빙초산을 가하여 중화시키고, 디에틸 에테르를 가하고, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트:헥산(1:9))로 분리하여 42g(수율 70%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 107 내지 108℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.11(3H, d, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=7.0Hz), 2.29(6H, s), 3.07(1H, m), 4.00(3H, s), 4.04(3H, s), 5.37(1H, s), 6.94(1H, s), 7.00(2H, s).
단계 2) 2,4-디메톡시-5-이소프로필-6-(α-시아노-3',5'-디메틸벤조일)-1,3-피리미딘
상기 단계 1에서 얻은 화합물 15g(46mmol)을 톨루엔 150ml에 녹이고 테트라부틸암모니움브로미드 2.37g(7.4mmol)과 50% 수소화나트륨 수용액 10g을 가한 다음 공기존재하에 상온에서 17시간 교반하였다. 이어서, 반응물에 디에틸 에테르를 가하고 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산 (1:3))로 분리하여 13.8g(수율 95%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 149 내지 150℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20(6H, d, J=6.9Hz), 2.37(6H, s), 2.81(1H, m), 3.96(3H, s), 4.08(3H, s), 7.28(1H, s), 7.47(2H, s).
단계 3) 5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온
상기 단계 2에서 얻은 화합물 9.6g(30mmol)을 진한 염산 50ml에 가하고 교반하면서 4시간 환류시켰다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하여 수득한 후 증류수와 헥산으로 씻어주고 감압건조하여 8g(수율 92%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 238 내지 239℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.16(6H, d, J=6.9Hz), 2.35-2.49(7H, m), 7.35(1H, s), 7.53(2H, s).
제조예 5: 5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온
단계 1) 2,4-디벤질옥시-5-에틸-6-클로로-1,3-피리미딘
벤질알콜 80ml에 질소분위기하에서 나트륨금속 2.17g(94.6mmol)을 가하고 상온에서 약 2시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 물중탕으로 냉각시키고 문헌[Ber., 52B, 869(1919) 및 J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라 제조된 2,4,6-트리클로로-5-에틸-1,3-피리미딘 10.5g(49.6mmol)을 가하고 30분 교반한 후 반응물을 상온에서 24시간 더 교반하였다. 다음에, 벤질알콜을 감압증류하여 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르에 녹인 다음 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산(4:96))로 분리하여 14g(수율 80%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 53 내지 54℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.14(3H, t, J=7.4Hz), 2.70(2H, q, J=7.4Hz), 5.41(2H, s), 5.45(2H, s), 7.34-7.53(10H, m).
단계 2) 2,4-디벤질옥시-5-에틸-6-페녹시-1,3-피리미딘
페놀 2.65g(28.2mmol)을 DMF 30ml에 녹이고 질소분위기하에서 얼음중탕으로 냉각시킨다음 60% 수소화나트륨 1.13g(28.2mmol)을 교반하면서 조금씩 가하였다. 이어서, 반응물의 온도를 상온으로 높이고 질산은 2.6g(16.9mmol)과 상기단계 1에서 얻은 화합물 5.0g(14.1mmol)을 가하고 100-110℃의 기름중탕에서 24시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고 반응물을 셀라이트(celite) 층을 통하여 여과하고 셀라이트 층를 디에틸 에테르로 세척한 후, 여과액을 합하여 수세하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축해서 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산 (1:10))로 분리하여 4.55g(수율 78%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 48 내지 49℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.15(3H, t, J=7.5Hz), 2.64(2H, q, J=7.5Hz), 5.12(2H, s), 5.42(2H, s), 7.06-7.43(15H, m).
단계 3) 5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온
상기 단계 2에서 얻은 화합물 4.3g(10.4mmol)을 무수에탄올 80ml에 녹이고 10% Pd-C 500mg과 빙초산 10방울을 가한 다음 수소분위기하에 상온에서 약 20시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고, 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올:디클로로메탄(4:96))로 분리하여 2.0g(수율 83%)의 표제화합물을 흰색 고체형태로 얻었다.
융점: 242 내지 243℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 2.25(2H, q, J=7.5Hz), 7.05-7.45(5H, m).
제조예 6: 5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온
단계 1) 2,4-디벤질옥시-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-1,3-피리미딘
3,5-디메틸페놀 2.07g(16.9mmol)을 DMF 18ml에 녹이고 질소분위기하에 얼음중탕으로 냉각시키고 60% 수소화나트륨 0.68g(16.9mmol)을 교반하면서 조금씩 가하였다. 이어서, 질산은 1.56g(10.15mmol)과 상기 제조예 5의 단계1에서 얻은 화합물 3g(8.46mmol)을 가한 다음 100-110℃의 기름중탕에서 24시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트 층을 통하여 여과하고 셀라이트 층을 디에틸 에테르로 씻어준 후, 여과액을 합하여 수세하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 클로로포름:헥산(2:1))로 분리하여 3.14g(수율 84%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 61 내지 62℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.14(3H, t, J=7.5Hz), 2.33(6H, s), 2.62(2H, q, J=7.5Hz), 5.14(2H, s), 5.41(2H, s), 6.72(2H, s), 6.85(1H, s), 7.23-7.41(13H, m).
단계 2) 5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온
상기 단계 1에서 얻은 화합물 2.8g(6.36mmol)을 무수에탄올 60ml에 녹이고 10% Pd-C 300mg과 빙초산 10방울을 가한 다음 수소분위기하에 상온에서 20시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고, 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올:디클로로메탄(4:96))로 분리하여 1.4g(수율 85%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 221 내지 222℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 0.90(3H, t, J=7.4Hz), 2.17-2.25(8H, m), 6.62(2H, s), 6.78(1H, s).
제조예 7: 5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온
단계 1) 2,4-디벤질옥시-5-이소프로필-6-클로로-1,3-피리미딘
벤질 알콜 80ml에 나트륨금속 2.04g(88.7mmol)을 질소분위기하어 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 물중탕으로 냉각시키고 문헌[Ber., 52B, 869(1919) 및 J. Med. Chem., 7, 808(1964)]에 공지된 방법에 따라 제조된 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-1,3-피리미딘 10.5g(46.6mmol)을 가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 다음에, 벤질알콜을 감압증류해내고 잔류물을 디에틸 에테르에 녹인 다음 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산(3:97))로 분리하여 14g(수율 82%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 77 내지 78℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.26(6H, d, J=7.0Hz), 3.45(1H, m), 5.37(2H, s), 5.42(2H, s), 7.30-7.49(10H, m).
단계 2) 2,4-디벤질옥시-5-이소프로필-6-페녹시-1,3-피리미딘
페놀 2.54g(27mmol)을 DMF 30ml에 녹이고 질소분위기하에 얼음중탕으로 냉각시킨 다음 60% 수소화나트륨 1.08g(27mmol)을 교반하면서 조금씩 가하였다. 이어서, 질산은 2.49g(16.2mmol)과 상기 단계 1에서 얻은 화합물 5.0g(13.5mmol)을 가한 다음 반응물을 100-110℃의 기름중탕에서 24시간 교반하였다. 다음에, 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 셀라이트 층을 통하여 여과하고 셀라이트 층을 디에틸 에테르로 씻어준 다음 여과액을 모아서 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 디에틸 에테르:헥산(1:10))로 분리하여 5.2g(수율 90%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 61 내지 62℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30(6H, d, J=7.1Hz), 3.44(1H, m), 5.10(2H, s), 5.41(2H, s), 7.04-7.41(15H, m).
단계 3) 5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온
상기 단계 2에서 얻은 화합물 5g(11.7mmol)을 무수에탄올 80ml에 녹이고 10% Pd-C 500mg과 빙초산 10방울을 가한 다음 수소분위기하에 상온에서 20시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올:디클로로메탄(4:96))로 분리하여 2.6g(수율 81%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 214 내지 215℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 1.16(6H, d, J=7.0Hz), 2.98(1H, m), 7.04-7.45(5H,m).
제조예 8: 5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온
단계 1) 2,4-디벤질옥시-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-1,3-피리미딘
3,5-디메틸페놀 3.3g(27mmol)을 DMF 30ml에 녹이고 질소분위기하에 얼음중탕으로 냉각시키고 60% 수소화나트륨 1.08g(27mmol)을 교반하면서 조금씩 가하였다. 이어서, 질산은 2.49g(16.2mmol)과 상기 제조실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 4.98g(13.5mmol)을 가한 다음 반응물을 100-110℃의 기름중탕에서 24시간 교반하였다. 이어서, 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 반응물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고 셀라이트 층을 디에틸 에테르로 씻어준 후, 여과액을 합하여 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 다음 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 클로로포름:헥산(2:1))로 분리하여 5.1g(수율 83%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 70 내지 71℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 1.29(6H, d, J=7.0Hz), 2.32(6H, s), 3.41(1H, m), 5.12(2H, s), 5.40(2H, s), 6.70(2H, s), 6.84(1H, s), 7.18-7.44(13H, m).
단계 2) 5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온
상기 단계 1에서 얻은 화합물 4.5g(9.91mmol)을 무수에탄올 80ml에 녹이고, 10% Pd-C 500mg과 빙초산 10방울을 가한 다음 수소분위기하에 상온에서 20시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고 감압농축하여 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올:디클로로메탄(4:96))로 분리하여 2.5g(수율 92%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 229 내지 230℃
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 1.20(6H, d, J=7.1Hz), 2.33(6H, s), 3.35(1H, m), 6.64(2H, s), 6.83(1H, s).
실시예 1: 1-메톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온의 합성(화합물 번호 1)
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 244mg(1mmol)과 무수탄산칼륨 138mg(1mmol)을 디메틸포름아미드(DMF)에 5ml에 녹이고 메틸브로모아세테이트 113㎕(1.2mmol)을 가한 다음 상온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르를 가하고 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축한 다음 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트:헥산(1:2))로 분리하여 162mg(수율 51%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 134 내지 135℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 2.08-2.22(2H, m), 3.59(3H, s), 4.27-4.32(2H, m), 7.52-8.00(5H, m), 9.01(1H, s).
실시예 2: 1-에톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성(화합물 번호 2)
제조예 1의 화합물 대신 제조예 2의 화합물을 사용하고, 메틸브로모아세테이트 대신 에틸브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 130mg(수율 38%)의 표제 화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 125 내지 126℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.06(3H, t, J=7.4Hz), 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 2.15-2.35(2H, m), 2.49(6H, s), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.37(2H, s), 7.44(1H, s), 7.67(2H, s), 8.75(1H, s).
실시예 3: 1-페녹시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온의 합성(화합물 번호 3)
출발물질의 양을 절반으로 하고, 제조예 1의 화합물 대신 제조예 3의 화합물을 사용하고, 메틸브로모아세테이트 대신 페닐브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 62mg (수율 31%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 141 내지 143℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.18(3H, d, J=6.9Hz), 1.23(3H, d, J=6.9Hz), 2.39(1H, m), 4.49(1H, d, J=10.0Hz), 4.60(1H, d, J=10.0Hz), 6.80-8.07(10H, m), 9.10(1H, s).
실시예 4: 1-(2-나프톡시카르보닐메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온의 합성(화합물 번호 4)
출발물질의 양을 절반으로 하고, 제조예 1의 화합물 대신 제조예 4의 화합물을 사용하고, 메틸브로모아세테이트 대신 2-나프틸브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 89mg (수율 38%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 163 내지 165℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.16(3H, d, J=3.6Hz), 1.22(3H, d, J=3.6Hz), 2.29-2.45(7H, m), 4.44-4.70(2H, m), 6.93-7.84(10H, m), 8.84(1H, s).
실시예 5: 1-메톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온의 합성(화합물 번호 5)
출발물질의 양을 절반으로 하고, 제조예 1의 화합물 대신 제조예 5의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 67mg (수율 44%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 149 내지 150℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 2.23(2H, q, J=7.5Hz), 3.72(3H, s), 4.56(2H, s), 7.00-7.45(5H, m), 8.59(1H, s).
실시예 6: 1-에톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성(화합물 번호 6)
제조예 1의 화합물 대신 제조예 5의 화합물을 사용하고, 메틸브로모아세테이트 대신 에틸브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 190mg (수율 55%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 189 내지 190℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.18(6H, d, J=7.0Hz), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.33(6H, s), 2.82(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.46(2H, s), 6.58(2H, s), 6.81(1H, s), 8.60(1H, s).
실시예 7: 1-페녹시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성(화합물 번호 7)
제조예 1의 화합물 대신 제조예 7의 화합물을 사용하고, 메틸브로모아세테이트 대신 페닐브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 190mg (수율 50%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 193 내지 194℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.16(6H, d, J=7.0Hz), 2.82(1H, m), 4.73(2H, s), 6.93-7.45(10H, m), 8.81(1H, s).
실시예 8: 1-(2-나프톡시카르보닐메틸렌)-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온의 합성(화합물 번호 8)
출발물질의 양을 절반으로 하고, 제조예 1의 화합물 대신 제조예 8의 화합물을 사용하고, 메틸브로모아세테이트 대신 2-나프톡시브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 80mg (수율 35%)의 표제화합물을 흰색의 고체형태로 얻었다.
융점: 185 내지 186℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.17(6H, d, J=7.0Hz), 2.30(6H, s), 2.83(1H, s), 4.75(2H, s), 6.64(2H, s), 6.83(1H, s), 7.04-7.87(7H, m), 9.00(1H, s).
실시예 9 내지 32(화합물 번호 9 내지 32의 합성)
상기 실시예들과 유사한 방법으로 다양한 화합물들을 제조하였으며 이들을 다음 표 1에 나타내었다.
화합물 번호 R1 R2 R3 Y Z 1H-NMR(200MHz, CDCl3)δ 융점(℃)
9 이소프로필 CH3 CH3 CH3 O 1.14(6H, d, J=7.0Hz), 2.29(6H, s), 2.78(1H, m), 3.68(3H, s), 4.44(2H, s), 6.55(2H, s), 6.76(1H, s). 132-133
10 이소프로필 CH3 CH3 에틸 O 1.18(6H, d, J=7.0Hz), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.33(6H, s), 2.82(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.46(2H, s), 6.58(2H, s), 6.81(1H, s), 8.60(1H, s). 158-159
11 이소프로필 CH3 CH3 페닐 O 1.15(6H, d, J=7.0Hz), 2.29(6H, s), 2.81(1H, s), 4.69(2H, s), 6.60(2H, s), 6.80(1H, s), 6.93-7.38(5H, m), 8.82(1H, s) 175-176
12 에틸 CH3 CH3 CH3 O 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 2.25(2H, q, J=7.4Hz), 2.29(6H, s), 3.69(3H, s), 4.49(2H, s), 6.56(2H, s), 6.77(1H, s). 157
13 에틸 CH3 CH3 페닐 O 0.95(3H, t, J=7.0Hz), 2.23(2H, q, J=7.0Hz), 2.29(6H, s), 4.74(2H, s), 6.62(2H, s), 6.81(1H, s), 6.94-7.38(5H, m), 9.05(1H, s). 135-136
14 에틸 CH3 CH3 2-나프틸 O 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 2.19-2.31(8H, m), 4.81(2H, s), 6.67(2H, s), 6.85(1H, s), 7.05-7.85(7H, m), 8.85(1H, s). 203-205
15 이소프로필 CH3 CH3 CH3 C=O 1.14(3H, d, J=7.0Hz), 1.16(3H, d, J=7.0Hz), 2.29-2.39(7H, m), 3.58(3H, s), 4.24(1H, s), 4.28(1H, s), 7.33(1H, s), 7.57(2H, s), 9.10(1H, s). 150-151
16 이소프로필 CH3 CH3 에틸 C=O 1.09-1.29(9H, m), 2.31-2.40(7H, m), 4.05(2, q, J=7.2Hz), 4.22(1H, d, J=9.2Hz), 4.35(1H, d, J=9.2Hz), 7.35(1H, s), 7.60(2H, s), 10.05(1H, s) 시럽
17 이소프로필 CH3 CH3 페닐 C=O 1.16(3H, d, J=7.2Hz), 1.22(3H, d, J=7.2Hz), 2.34-2.40(7H, m), 4.49(1H, s), 4.52(1H, s), 6.83-7.36(6H, m), 7.62(2H, s), 8.80(1H, s). 104-105
18 에틸 CH3 CH3 CH3 C=O 1.06(3H, t, J=7.3Hz), 2.25-2.35(2H, m), 2.49(6H, s), 3.71(3H, s), 4.39(2H, s), 7.44(1H, s), 7.66(2H, s), 9.42(1H, s) 132
19 에틸 CH3 CH3 페닐 C=O 1.08(3H, t, J=7.4Hz), 2.15-2.38(2H, m), 2.46(6H, s), 4.63(2H, s), 6.95-6.99(2H, m), 7.27-7.42(3H, m), 7.45(1H, s), 7.71(2H, s), 8.84(1H, s). 153-154
20 에틸 CH3 CH3 2-나프틸 C=O 1.09(3H, t, J=7.4Hz), 2.20-2.40(2H, m), 2.47(6H, s), 4.70(2H, s), 7.06-7.93(10H, m), 9.23(1H, s). 101-102
화합물번호 R1 R2 R3 Y Z 1H-NMR(200MHz, CDCl3)δ 융점(℃)
21 이소프로필 H H CH3 O 1.15(6H, d, J=7.0Hz), 2.78(1H, m), 3.68(3H,s), 4.47(2H,s), 6.96-7.42(5H, m), 8.08(1H, s). 141-143
22 이소프로필 H H 에틸 O 1.15-1.30(9H, m), 2.83(1H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 4.48(2H, s), 6.98-7.45(6H, m), 8.61(1H, s). 125-126
23 이소프로필 H H 2-나프틸 O 1.17(6H, d, J=7.0Hz), 2.83(1H, m), 4.78(2H, s), 7.03-7.86((12H, m), 8.53(1H, s). 202-203
24 에틸 H H 에틸 O 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.27(2H, q, J=7.5Hz), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 4.62(2H,s), 7.01-7.44(5H, m), 8.79(1H,s). 154-155
25 에틸 H H 페닐 O 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 2.26(2H, q, J=7.4Hz), 4.81(2H, s), 6.96-7.47(10H,m)8.71(1H, s). 171-172
26 에틸 H H 2-나프틸 O 0.99(3H, t, J=7.5Hz), 2.27(2H, q, J=7.5Hz), 4.88(2H,s), 7.07-7.88(12H, m)8.79(1H, s). 204-206
27 이소프로필 H H CH3 C=O 1.16(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, d, J=6.6Hz), 2.32(1H, m), 3.57(3H, s), 4.20(1H, d, J=10.2Hz), 4.30(1H, d, J=10.2Hz), 7.53-8.02(5H,m), 8.75(1H,s). 178-179
28 이소프로필 H H 에틸 C=O 1.07-1.64(9H, m), 2.35(1H, m), 3.98-4.45(4H, m), 7.54-8.05(5H, m), 8.81(1H, s). 163-164
29 이소프로필 H H 2-나프틸 C=O 1.22(3H, d, J=6.1Hz), 1.29(3H, d, J=6.1Hz), 2.42(1H, m), 4.50(1H, d, J=10.0Hz), 4.75(1H, d, J=10.0Hz), 6.98-8.14(12H, m), 8.75(1H,s). 205-206
30 에틸 H H 에틸 C=O 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 2.10-2.26(2H, m), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 4.28-4.40(2H, m), 7.55-8.06(5H, m), 8.97(1H, s). 146-147
31 에틸 H H 페닐 C=O 1.00(3H, t, J=7.4Hz), 2.12-2.27(2H, m), 4.54-4.58(2H, m), 6.84-8.08(10H, m), 9.09(1H, s). 174
32 에틸 H H 2-나프틸 C=O 1.01(3H, t, J=7.2Hz), 2.16-2.25(2H, m), 4.62-4.70(2H, m), 6.97-8.11(12H, m), 9.19(1H, s). 201-202
효과시험 및 독성시험
본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위해 공지된 방법 (J. Med. Chem., 34, 349(1991))에 따라 다음과 같이 시험관내 HIV-1 억제 효과시험을 실시하였다. 숙주 세포로는 MT-4 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 저해하는 정도를 조사하였다.
먼저, 배양 배지에 MT-4 세포를 1 × 104세포/웰의 농도로 분산시킨 다음, 500 TCID50(세포의 50%가 감염되는 농도)/웰이 되도록 HIV-1을 접종하였다. 접종 즉시 본 발명의 화합물의 시료가 들어있는 편편한 미세역가판에 세포분산액을 100㎕씩 옮기고 약 4일 내지 5일간 37 ℃에서 배양한 후, MTT 방법을 이용하여 바이러스 억제 효과를 판정하였다. 또한 실험적으로 바이러스를 감염시킨 세포의 생존성을 MTT 방법으로 측정함으로써 세포독성도 판정하였다. 참고 화합물로는 AZT를 사용하였다.
상기 시험방법에 의해 본 발명의 화합물들을 시험한 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
실시예 번호 CD50(μg/ml)* ED50(μg/ml)** S.I. (CD50/ED50)***
1 110.32 0.016 6,895
2 12.64 0.0028 4,514
3 114.14 0.00143 79,818
4 8.22 < 0.001 > 8,220
5 120.13 1.56 77
6 33.15 0.138 240
7 140.42 0.345 407
8 12.44 0.00695 1,790
9 88.50 0.000566 156,360
10 15.12 0.0088 1,718
11 9.61 0.0156 616
12 80.26 0.0069 11,631
13 13.25 0.019 697
14 11.99 0.10 119
15 21.86 0.0069 3,168
16 2.26 < 0.001 > 2,260
17 9.81 0.0077 1,274
18 24.88 0.001027 24,255
19 12.50 0.0022 5,681
20 8.98 0.0044 2,040
21 93.26 0.115 811
22 85.39 1.34 63
23 12.27 0.58 21
24 78.64 0.16 491
25 120.13 1.56 77
26 92.14 10.92 8
27 125.66 0.0024 52,358
28 110.96 0.046 2,412
29 16.39 0.015 1,092
30 110.32 0.016 6,895
31 85.69 0.37 231
32 112.41 4.086 27
AZT 0.588 0.001161 506
* CD50: MT-4 세포에 대한 50% 세포 손상 농도
** ED50: HIV-1 감염을 50% 억제하는 농도
*** S.I.: 선택도(selectivity index)=CD50/ED50
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 세포독성은 낮으면서 HIV-1 억제 효과는 우수하여 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, N-1 위치가 알콕시카르보닐메틸렌기 또는 아릴옥시카르보닐메틸렌기로 치환된 본 발명의 신규한 2,4-피리미딘디온 유도체들은 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높고 독성이 낮아서 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure pat00020
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 할로겐원자 또는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 또는 C1-C3의 알킬기를 나타내고,
    Y는 C1-C6의 1차, 2차 및 3차 알콕시기 또는 C6-C10의 아릴알콕시기를 나타내며,
    Z는 산소원자, 황원자, 카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 에틸기 또는 이소프로필기이고, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이고, Y가 메톡시기, 에톡시기, 페녹시기, 또는 나프톡시기이며, Z가 산소원자 또는 카르보닐기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    1-메톡시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 9);
    1-에톡시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 10);
    1-페녹시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 11);
    1-(2-나프톡시)카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 8);
    1-메톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 12);
    1-에톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 6);
    1-페녹시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 13);
    1-(2-나프톡시)카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 14);
    1-메톡시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 15);
    1-에톡시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 16);
    1-페녹시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 17);
    1-(2-나프톡시)카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 4);
    1-메톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 18);
    1-에톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 2);
    1-페녹시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 19);
    1-(2-나프톡시)카르보닐메틸렌-5-에틸-6-(3',5'-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 20);
    1-메톡시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온 (화합물 번호 21);
    1-에톡시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온 (화합물 번호 22);
    1-페녹시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 7);
    1-(2-나프톡시)카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 23);
    1-메톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 5);
    1-에톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 24);
    1-페녹시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 25);
    1-(2-나프톡시)카르보닐메틸렌-5-에틸-6-페녹시-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 26);
    1-메톡시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 27);
    1-에톡시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 28);
    1-페녹시카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 3);
    1-(2-나프톡시)카르보닐메틸렌-5-이소프로필-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 29);
    1-메톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 1);
    1-에톡시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 30);
    1-페녹시카르보닐메틸렌-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 31); 및
    1-(2-나프톡시)카르보닐메틸렌-5-에틸-6-벤조일-2,4-피리미딘디온(화합물 번호 32).
  4. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 커플링 반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법:
    화학식 2
    Figure pat00021
    화학식 3
    Figure pat00022
    상기식에서, R1, R2, R3, Y 및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 일반식(II)의 화합물과 상기 일반식(III)의 화합물을 염기 존재하에 극성 용매중에서 0 내지 100℃에서 질소 분위기하에 1:0.8 내지 1:1.2의 몰비로 1 내지 24 시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 메톡시화시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻고, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 강염기 존재하에 치환되거나 치환되지 않은 아릴아세토니트릴과 커플링 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻고, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 공기 또는 산소 분위기하에 상전이 촉매를 사용하여 염기와 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻고, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산으로 가수분해시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(Ⅱ-a)의 화합물의 제조방법:
    화학식 4
    Figure pat00023
    화학식 5
    Figure pat00024
    화학식 6
    Figure pat00025
    화학식 7
    Figure pat00026
    화학식 8
    Figure pat00027
    상기식에서, R1, R2, 및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  7. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 벤질알콜의 알칼리금속염과 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하고, 화합물(VIII)을 질산은 및 염기 존재하에 치환되거나 치환되지 않은 페놀과 반응시켜 하기 일반식(IX)의 화합물을 제조하고, 일반식(IX)의 화합물을 초산 및 팔라듐 촉매의 존재하에 수소첨가 반응시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(II-b)의 화합물의 제조방법:
    화학식 4
    Figure pat00028
    화학식 9
    Figure pat00029
    화학식 10
    Figure pat00030
    화학식 11
    Figure pat00031
    상기식에서, R1, R2, 및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함되는 항바이러스제 조성물.
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