NO169962B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO169962B NO169962B NO873362A NO873362A NO169962B NO 169962 B NO169962 B NO 169962B NO 873362 A NO873362 A NO 873362A NO 873362 A NO873362 A NO 873362A NO 169962 B NO169962 B NO 169962B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dideoxy
- ethyl
- formula
- uridine
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 32
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 28
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- GVUNXGHTPXWRAI-RRFJBIMHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(2,3-dichlorophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 GVUNXGHTPXWRAI-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 2
- QDKRNJCPYMVCOR-GVDBMIGSSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[2-(2,6-dichlorophenyl)ethylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](O)C1 QDKRNJCPYMVCOR-GVDBMIGSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- OUYMWWKOMCFREK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propanal Chemical compound O=CC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OUYMWWKOMCFREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAZNUAGYLOVVPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LAZNUAGYLOVVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JHBVZGONNIVXFJ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl JHBVZGONNIVXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVLNNQMURDGPM-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VLVLNNQMURDGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Br NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FOMRIWPLPAZXFI-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)C1 FOMRIWPLPAZXFI-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- ZHBOBBAXARYIKJ-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](O)C1 ZHBOBBAXARYIKJ-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 1
- BIMOUNRUMYLLQM-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(2-bromophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C(=CC=CC=2)Br)[C@@H](O)C1 BIMOUNRUMYLLQM-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 1
- MZHCENGPTKEIGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MZHCENGPTKEIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXJQKFBPRPHND-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCN NVXJQKFBPRPHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRNQMJXZUWZQL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1Br ITRNQMJXZUWZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OWOUKRYOZIZVFK-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenethylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCN OWOUKRYOZIZVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGQIRPONOJDCO-UHFFFAOYSA-N 6-methylcyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound CC1C=CC=CC1=O JQGQIRPONOJDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater.
Pyrimidinderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har
den generelle formel
hvor A er Ci.g-alkylen, R<1> er Ci_4~alkyl, R<2> er hydroksy, R<3>
er hydrogen eller Ci_4-alkyl, R<4> er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert en eller to ganger med halogen eller Ci_4-alkyl, eller med to halogenatomer substituert fenoksy, og X er oksygen, og tautomerer derav.
Det her anvendte uttrykk "Ci.-4-alkyl" betyr en rettkjedet
eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 C-atomer, såsom metyl,
etyl, propyl, isopropyl, butyl eller t-butyl. "Ci_8-alkylen"
betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-8 C-
atomer, såsom -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-,
-CH2-CH(CH3)- eller -CH2CH2CH2CH2-. Eksempler på sub-
stituerte fenylgrupper R<4> er 2-bromfenyl, 4-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2-metylfenyl og 2,6-dimetyl-fenyl. Eksempler på substituerte fenoksygrupper er 2,4-diklorfenoksy og 2,6-diklorfenoksy.
Alt efter betydningen av A i formel I, kan forbindelsene med formel I og deres tautomerer foreligge som diastereomerer. Den foreliggende oppfinnelse omfatter ikke bare de enkelte diastereomerer, men også blandinger derav.
I formel I er A fortrinnsvis Ci_4-alkylen, spesielt -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- eller -CH2-CH(CH3)-. R<1> er fortrinnsvis Ci_4-alkyl, spesielt etyl. R<3> er fortrinnsvis hydrogen eller metyl. R<4> er fortrinnsvis dihalogenfenyl, spesielt 2,3 eller 2,6-diklorfenyl.
Spesielt foretrukkede forbindelser ifølge oppfinnelsen er disse hvor A er -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- eller -CH2-CH(CH3)-, R<1> er etyl, R<2> hydroksy, R<3> hydrogen eller metyl, R<4> 2,3- eller 2,6-diklorfenyl og X er oksygen.
Spesielt foretrukne forbindelser er: 5'-(2,6-diklorbenzylamino)-2',5'-dideoksy-5-etyluridin, 5'-[2-(2,6-diklorfenyl)etylamino]-2',5'-dideoksy-5-etyluri-din og
5'-(2,3-diklorbenzylamino)-2', 5'-dideoksy-5-etyluridin.
Eksempler på andre interessante forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er:
5<1>-(4-klorbenzylamino)-5<1->deoksytymidin, 51-(2-brombenzylamino)- 2•,51-dideoksy-5-etyluridin, 5'-[2-(2-bromfenyl)etylamino]-2•,5<1->dideoksy-5-etyluridin, 2•,5'-dideoksy-5-etyl-5'-[2-(2,6-dimetylfenyl)etylamino]-uridin, 5'-(4-klorbenzylamino)-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin, 2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5<1->[1(R)-fenylamino]uridin, 2•,5 *-dideoksy-5-etyl-5'-[1(S)-fenylamino]uridin, 2<1>,5•-dideoksy-5-etyl-5<1->(N-metylbenzylamino)uridin, 2',5<1->dideoksy-5-etyl-5•-(fenetyletylamino)uridin, 2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5•-[2-(2-metylfenyl)etylamino]-uridin, 2•,5'-dideoksy-5-etyl-5 * -(n-metylfenyletylamino)uridin, 5[1(S)-benzyletylamino]-2•,51-dideoksy-5-etyluridin, 5 *-benzylamino-21,51-dideoksy-5-etyluridin, 2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5<1->(2-metylbenzylamino)uridin og 5<1->benzylamino-5•-deoksytymidin.
2•,5•-dideoksy-5-etyl-5• -[2(RS)-(2,4-diklorfenoksy)-propylamino]uridin er et eksempel på en ytterligere forbindelse av foreliggende oppfinnelse som er av interesse. Forbindelsene med ovennevnte formel I og tautomerene derav kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man a) omsetter ved høyere temperatur en forbindelse med formel
hvor R<1>, R<2> og X har ovennevnte betydning, og R<5> er C1_4-
alkyl eller aryl, eller en tautomer derav,
med en forbindelse med formel
hvor A, R<3> og R<4> har ovennevnte betydning, eller
b) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor X er 0, eller en tautomer derav, innfører ved reduktiv
alkylering gruppen R<4->A i en forbindelse med formel
hvor R-<*->, R<2> og R<3> har ovennevnte betydning, eller en tautomer derav.
Omsetningen ifølge fremgangsmåtens utførelsesform a) foretas hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk oppløsningsmid-del såsom dimetylformamid (DMF), acetonitril eller dimetyl-sulfoksyd (DMSO). Foretrukket som oppløsningsmiddel er DMF, og i dette tilfelle oppvarmes reaksjonsblandingen hensiktsmessig til ca. 80°C. Alternativt kan det anvendes et overskudd av et amin med formel III hvilket kan tjene som oppløsningsmiddel. Gruppen R<5> i formel II er fortrinsvis aryl, spesielt p-tolyl.
Den reduktive alkylering ifølge fremgangsmåtens utførelses-form b) kan utføres på i og for seg kjent måte. Ekempelvis omsettes en forbindelse med formel IV eller en tautomer derav med et egnet aldehyd eller keton, og den erholdte Schiffske base hydreres katalytisk in situ, hvorved det oppnås den ønskede forbindelse med formel I eller tautomerer derav. Den reduktive alkylering gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol såsom metanol eller etanol. Den katalytiske hydrering kan gjennomføres under konvensjonelle betingel-ser, f.eks. med en edelmetallkatalysator såsom palladium-eller platina-katalysatorer, som kan være påført på en inert bærer. Palladium på kull (Pd/C) er en foretrukket katalysator. Den katalytiske hydrering gjennomføres hensiktsmessig ved omtrent romtemperatur og under atmosfæretrykk. Alternativt kan det omsettes hensiktsmessig ved romtemperatur en forbindelse med formel IV eller en tautomer derav med et egnet aldehyd eller keton i nærvær av natriumcyanborhydrid i et egnet oppløsningsmiddel f.eks. en vandig alkanol såsom vandig metanol.
De i ovennevnte fremgangsmåte anvendte utgangsmaterialer er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser, f.eks. som angitt i de etterfølgende eksempler.
Forbindelsene med formel I og deres tautomerer har antiviral aktivitet og kan anvendes ved kontroll eller forebyggelse av virale infeksjoner f.eks. virale Herpes simplex-infeksjoner.
In vitro-aktiviteten av forbindelsene med formel I og
deres tautomerer ved hemning av Herpes simplex-virus type 2
(HSV-2)-tymidinkinase kan påvises ved help av følgende forsøk.
I dette forsøk inneholder en forsøksblanding 50 mM tris-HCl, pH 8, 5 mM magnesiumklorid, 5 mM ATP, 0,3 jjM <3>H-tymidin (50
Ci/mMol, på egnet måte fortynnet tymidinkinaseekstrakt og forskjellige konsentrasjoner av forbindelser med formel I
eller tautomerer derav i et totalvolum på 100 pl. Forsøks-oppløsningene inkuberes i 30 minutter ved 37°C og reaksjonen avsluttes ved neddykking i kokende vann i 2 minutter. Fra
hver prøveoppløsning tørkes derefter 85 ul på cellulose-papir-discs, og det ufosforylerte <3>H-tymidin fjernes ved vasking i 4 mM ammoniumformat. Radioaktiviteten som er forblitt bundet til dise'ene, måles derefter ved scintilla-sjonsspektrofotometri. Graden av hemningen ved hver konsentrasjon av forbindelsen med formel I uttrykkes som prosentsats av kontrollreaksjonen (100%) efter fradrag av en målt blindverdi som utgjør mengden av radioaktiviteten som er bundet til dise'ene fra et forsøk med varme-inaktiverte enzymer. ICsg-verdien, dvs. konsentrasjonen av forbindelsen med formel I eller tautomerene derav som hemmer enzym-aktiviteten inntil 50 %, beregnes derefter. Resultatene som oppnås med representative forbindelser med formel I, fremgår av den efterfølgende tabell:
Foreliggende 5<1->aralkylamino- eller 5'-aryloksyalkylamino-2<1->deoksyuridiner er overlegne i forhold til 51-amido-2',51 - dideoksy-5-joduridiner som er beskrevet i Antiviral Research 2, 1982, 319. Dette fremgår klart f.eks. hvis man sammenlig-ner ICsQ-verdiene for foreliggende forbindelser med IC^ q-verdien på 3,5 jjM for forbindelse 22 på side 326 i ovennevnte tidligere kjente teknikk.
Forbindelsene med formel I og deres tautomerer kan anvendes som medikamenter i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser sammen med en aksepterbar farmasøytisk bærer. Bærerne kan være organiske eller uorganiske materialer som er egnet til enteral, f.eks. oral, eller parenteral administrasjon. Eksempler på slike bærere er vann, gelatine, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylen-glykoler og vaseline. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, supposi-torier eller kapsler, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner; de kan under-kastes vanlige farmasøytiske prosesser, f.eks. sterilise-ring, og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konser-verings-, stabiliserings-, fuktemider eller emulgatorer, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle forbindelser.
Forbindelsene med formel I og deres tautomerer kan administreres til voksne i en daglig dosering på ca. 1-1000 mg, fortrinnsvis ca. 5-500 mg. Den daglige dose kan administreres i enkeltdoser eller i fordelte doser. Det ovennevnte doseringsområde skal bare forstås som eksempel og kan varieres oppad og nedad, avhengig av faktorene slik som de enkelte forbindelser som skal administreres, administra-sjonsformen, alvoret av sykdommen som skal behandles samt pasientens tilstand.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 396 mg 5<1->0-(p-toluensulfonyl)tymidin og 1,5 ml 4-klorbenzylamin i 2 ml DMF røres i 2 timer ved 80°C. Oppløsningsmiddelet avdampes, og resten rives sammen med dietyleter. Det oppnådde faststoff omkrystalliseres fra etanol og gir 56 mg 5<1->(4-klorbenzylamino)-5'deoksytymidin, smp. 179-180°C.
EKSEMPEL 2
2,5g 2 *-deoksy-5-etyl-5 *-0-(p-toluensulfonyluridin oppløses i 15 ml DMF og tilsettes 2-brombenzylamin. Blandingen oppvarmes i 5 timer under nitrogen til 80°C. Oppløsnings-middelet avdampes og resten avdampes påny med toluen, idet det oppnås en olje. Denne opptas i 20 ml vann/metanol
(1:3) og henstår i 1,5 timer i kjøleskap. Faststoffet som utkrystalliseres, avfiltreres og vaskes med vann/metanol (1:3) og gir 0,99 g 5'-(2-brombenzylamino)-2',5'-dideoksy-5-etyluridin, smp. 144-146°C.
Utgangsmaterialet, 2•-deoksy-5-etyl-5'-0-(p-toluensulfonyl)
-uridin fremstilles som følger:
26 g 2'-deoksy-5-etyluridin oppløses i 400 ml pyridin. Oppløsningen avkjøles til 0°C og blandes under omrøring efter hvert med 20 g p-toluensulfonylklorid. Det røres enda 1 time ved 0°C og blandingen henstår over natten ved 4°C. Oppløsningsmiddelet avdampes og resten avdampes med toluen. Resten rystes med 200 ml metanol og henstår i kjøleskap i 2,5 timer, idet det oppnås et faststoff som avfiltreres, vaskes med metanol og tørkes. Man oppnår 18 g av et produkt som efter omkrystallisering fra 450 ml etanol gir 13 g 2'-deoksy-5-etyl-5'-0-(p-toluensulfonyl) uridin, smp. 189-190°C (spaltning).
EKSEMPEL 3
Analogt med eksempel 1 oppnås:
a) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2-bromfenyletylamin: 51-[2-(2-bromfenyl)etylamino]-2 *,51-dideoksy-5-etyluridin, smp. 109-111°C; b) fra 2'-deoksy-5-etyl-5'-0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2,6-diklorfenyletylamin: 5'-[2-(2,6-diklorfenyl)etylamino]-2<1>,5'-dideoksy-5-etyl-uridin, smp. 127-128°C; og c) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5•-0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2,6-dimetylfenyletylamin: 2•,5<1->dideoksy-5-etyl-5'-[2-(2,6-dimetylfenyl)etylamino]-uridin, smp. 73-76°C.
EKSEMPEL 4
Analogt med eksempel 2 oppnås:
a) fra 2'-deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og p-klorbenzylamin: 5'-(4-klorbenzylamino)-2•,5<1->dideoksy-5-etyluridin, smp. 154-156°C; b) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2,3-diklorbenzylamin: 51 -(2,3-diklorbenzylamino)-21,51-dideoksy-5-etyluridin, smp. 158-160°C; c) fra2<1->deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2,6-diklorbenzylamin: 5'-(2,6-diklorbenzylamino)-2',5<1->dideoksy-5-etyluridin, smp. 208-210°C; d) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og i 1(R)-fenyletylamin: 2<1>,5'-dideoksy-5-etyl-5<1->[1(R)-fenyletylamino]uridin, smp. 153°C, [ot]<2>,<0> +27,1° (c = 0,25 % i DMSO) ; e) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og 1(S)-fenyletylamin: 2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5'-[(S)-fenyletylamino]uridin, smp. 136°C, [cx]<2>)<0> = -19,5° (c = 0,25 % i DMSO); f) fra 2'-deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og N-benzylmetylamin: 21,51-dideoksy-5-etyl-51-(N-metylbenzylamino)uridin, smp. 135-137°C; g) fra 2'-deoksy-5-etyl-5'-0-(p-toluensulfonyl)uridin og fenyletylamin: 2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5<1->(fenyletylamino)uridin, smp. 123-125°C; h) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5<*->0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2-(2-metylfenyl)etylamin: 2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5<1->[2-(2-metylfenyl)etylamino]uridin, smp. 117°C; i) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5<1->0-(p-toluensulfonyl)uridin og N-metyl-2-fenyletylamin: 2',5<1->dideoksy-5-etyl-5'-(N-metylfenyletylamino)uridin, smp. 110°C; og j) fra 2<1->deoksy-5-etyl-5'-0-(p-toluensulfonyl)uridin og d-emfetamin: 51 -[1(S)-benzyletylamino)-2 *,51-dideoksy-5-etyluridin, smp. 150°C; [ot]<2>}<0> = +23,4° (c = 0,25 % i DMSO).
EKSEMPEL 5
En oppløsning av 0,51 g 5<1->amino-2',5'-dideoksy-5-etyl-uridin i 15 ml etanol blandes under nitrogen med 0,21 ml benzaldehyd. Derefter tilsettes en oppslemming av 75 mg 5 % Pd/C-katalysator i 5 ml etanol, og blandingen hydreres ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 4,5 timer. Katalysatoren avfiltreres, filtratet inndampes, og det oppnådde skum rives sammen med dietyleter, idet man oppnår 0,57 g av et faststoff. Faststoffet opptas i metylenklorid/metanol (9:1) og kromatograferes på silikagel under eluering med metylenklorid/metanol. Fraksjonene som inneholder produktet blandes og inndampes. Resten rives sammen med dietyleter og avfiltreres og gir 0,45 g 5'-benzylamino-2<1>, 5'-dideoksy-5-etyluridin, smp. 121-124°C.
EKSEMPEL 6
Analogt med eksempel 5 oppnås:
a) fra 5<1->amino-2<1>,5•-dideoksy-5-etyluridin og o-toluen-aldehyd: 2<1>,5'-dideoksy-5-etyl-5'-(2-metylbenzylamino)uridin, smp. 157-158°C og b) fra 5•-amino-5<1->deoksytymidin og benzaldehyd: 5'-benzylamino-5<1->deoksytymidin, smp. 133-135°C.
EKSEMPEL 7
Til en iskjølt oppløsning av 0,45 g 5'-amino-2',5'dideoksy-5-etyluridin i 28 ml metanol og 9 ml vann tilsettes 0,17 g natriumcyanborhydrid og derefter 0,5 g 2-(2,4-diklorfenoksy)propionaldehyd. Blandingen oppvarmes til romtemperatur og røres derefter i 3 dager ved romtemperatur. Oppløsningen konsentreres for å fjerne metanolen, fortynnes med 20 ml vann og ekstraheres tre ganger med 15 ml metylenklorid.
De blandede ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på silikagel med metanol/metylenklorid (1:12). Man oppnår 0,26 g 2',5'-dideoksy-5-etyl-5•-[2(RS)-(2,4-diklorfenoksy)propylamino]-uridin, smp. 51-61°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-(2,4-diklorfenoksy)-propionaldehyd fremstilles som følger: 43 ml av en IM oppløsning av boran i tetrahydrofuran (THF) røres under nitrogen og iskjøling, mens en oppløsning av 6,8 g 2-(2,4-diklorfenoksy)propionsyre i 40 ml THF tilsettes dråpevis. Blandingen oppvarmes 1 time ved tilbakeløp og avkjøles derefter til romtemperatur. 22 ml av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i metanol tilsettes dråpevis, og oppløsningen oppvarmes 1 time ved tilbakeløp. Blandingen inndampes, og resten blandes med 22 ml av en mettet oppløs-ning av hydrogenklorid i metanol, oppløsningen oppvarmes 1 time ved tilbakeløp, blandingen inndampes, og resten fordeles mellom 100 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og 100 ml metylenklorid. Den vandige fase ekstraheres med 100 ml metylenklorid. De blandete organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes og gir 6,4 g 2-(2,4-diklorfenoksy)propanol som gul olje.
4,68 g DMSO tilsettes under omrøring og under nitrogen til en oppløsning av 3,81 g oksalylklorid i 75 ml metylenklorid ved -60° til -50°C. Efter 2 minutter tilsettes en oppløsning av 6,4 g 2-(2,4-diklorfenoksy)propanol i 40 ml metylenklorid. Blandingen røres ytterligere 15 minutter ved -60°C og blandes derefter med 13,7 g trietylamin. Efter 5 minutter ved -60°C oppvarmes blandingen til romtemperatur og blandes med 150 ml vann. Fasene separeres, den vandige fase ekstraheres med 150 ml metylenklorid, og de blandete organiske ekstrakter vaskes efter hverandre med natrium-kloridoppløsning, fortynnet saltsyre, vann, fortynnet natriumkarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografi på silikagel med etylacetat/n-heksan (1:4). Man oppnår 1,4 g 2-(2,4-diklorfenoksy)propionaldehyd, smp. 87-88°C.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinforbindelser med den generelle formel
hvor A er C^.g-alkylen, R<1> er Ci_4-alkyl, R<2> er hydroksy, R<3 >er hydrogen eller Ci_4~alkyl, R<4> er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert en eller to ganger med halogen eller Ci_4-alkyl, eller med to halogenatomer substituert fenoksy, og X er oksygen, og tautomerer derav,
karakterisert ved at man a) omsetter ved høyere temperatur en forbindelse med formel
hvor R<1>, R<2> og X har ovennevnte betydning, og R<5> er Ci_4~ alkyl eller aryl, eller en tautomer derav,
med en forbindelse med formel
hvor A, R<3> og R<4> har ovennevnte betydning, eller b) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor X er 0, eller en tautomer derav, innfører ved reduktiv
alkylering gruppen R<4->A i en forbindelse med formel
hvor r<1>, R<2> og R<3> har ovennevnte betydning, eller en tautomer derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<4> er fenyl eller fenyl som er substituert en eller to ganger med halogen eller C^_^-alkyl,
karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av forbindelsene 5'-(2,6-diklorbenzylamino)-2<1>,5<1->dideoksy-5-etyluridin, 5'-[2-(2,6-diklorfenyl)etylamino]-2',5'-dideoksy-5-etyl-uridin og
5 ' -(2,3-diklorbenzylamino)-2',5'-dideoksy-5-etyluridin, karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av forbindelsen 2<1>,5<1->dideoksy-5-etyl-5<1->[2(RS)-(2,4-diklorfenoksy)propylamino]uridin,
karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868619630A GB8619630D0 (en) | 1986-08-12 | 1986-08-12 | Pyrimidine derivatives |
| GB878710775A GB8710775D0 (en) | 1986-08-12 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873362D0 NO873362D0 (no) | 1987-08-11 |
| NO873362L NO873362L (no) | 1988-02-15 |
| NO169962B true NO169962B (no) | 1992-05-18 |
| NO169962C NO169962C (no) | 1992-08-26 |
Family
ID=26291165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873362A NO169962C (no) | 1986-08-12 | 1987-08-11 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4886785A (no) |
| EP (1) | EP0256400B1 (no) |
| JP (1) | JPH0643421B2 (no) |
| CN (1) | CN87105612A (no) |
| AR (1) | AR243534A1 (no) |
| AU (1) | AU601464B2 (no) |
| CA (1) | CA1291125C (no) |
| CS (1) | CS271473B2 (no) |
| DE (1) | DE3781847D1 (no) |
| DK (1) | DK163128C (no) |
| ES (1) | ES2052526T3 (no) |
| FI (1) | FI85273C (no) |
| GR (1) | GR3006632T3 (no) |
| HU (1) | HU196427B (no) |
| IE (1) | IE60600B1 (no) |
| IL (1) | IL83452A0 (no) |
| MC (1) | MC1845A1 (no) |
| NO (1) | NO169962C (no) |
| NZ (1) | NZ221350A (no) |
| PH (1) | PH23784A (no) |
| PT (1) | PT85522B (no) |
| ZW (1) | ZW14787A1 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| US5550132A (en) * | 1994-06-22 | 1996-08-27 | University Of North Carolina | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
| GB9514268D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside |
| GB9608199D0 (en) * | 1995-08-04 | 1996-06-26 | Hoffmann La Roche | Pyrimide nucleoside derivatives |
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
| CN102164591A (zh) * | 2008-09-29 | 2011-08-24 | 吉利德科学股份有限公司 | 速率控制剂和A-2-α受体拮抗剂的组合用于多检测器计算机化断层显像方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000260A (en) * | 1974-08-29 | 1976-12-28 | Research Corporation | Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis |
| US4093715A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4093716A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
-
1987
- 1987-07-06 DK DK346787A patent/DK163128C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 CS CS875236A patent/CS271473B2/cs unknown
- 1987-07-30 US US07/079,730 patent/US4886785A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 DE DE8787111133T patent/DE3781847D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 FI FI873342A patent/FI85273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 ES ES87111133T patent/ES2052526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 EP EP87111133A patent/EP0256400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 NZ NZ221350A patent/NZ221350A/xx unknown
- 1987-08-06 IL IL83452A patent/IL83452A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 AU AU76685/87A patent/AU601464B2/en not_active Ceased
- 1987-08-07 ZW ZW147/87A patent/ZW14787A1/xx unknown
- 1987-08-07 CA CA000543986A patent/CA1291125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-10 MC MC871906A patent/MC1845A1/xx unknown
- 1987-08-10 HU HU873606A patent/HU196427B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 JP JP62198352A patent/JPH0643421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-10 AR AR87308393A patent/AR243534A1/es active
- 1987-08-11 IE IE214387A patent/IE60600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 PH PH35654A patent/PH23784A/en unknown
- 1987-08-11 CN CN198787105612A patent/CN87105612A/zh active Pending
- 1987-08-11 PT PT85522A patent/PT85522B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 NO NO873362A patent/NO169962C/no unknown
-
1989
- 1989-09-29 US US07/414,784 patent/US4956346A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-22 GR GR920403078T patent/GR3006632T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
| US6262083B1 (en) | Genipin derivative having liver protection activity | |
| CA1303031C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| PL158800B1 (en) | Method of obtaining novel adenosine derivatives | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| DE68922235T2 (de) | Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate. | |
| DK148745B (da) | Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf | |
| NO169962B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater | |
| HUT64553A (en) | A process for preparing anti-viral and anti-tumouric 2'-desoxi-2',2'-difluorine-(2,6,8-substituted)-purine-nucleosides and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| Kampf et al. | Synthesis of 5-substituted 2'-deoxyuridines | |
| US20060281911A1 (en) | Thermolabile hydroxyl protecting groups and methods of use | |
| Copp et al. | Synthesis of two cyclopentenyl-3-deazapyrimidine carbocyclic nucleosides related to cytidine and uridine | |
| US4048307A (en) | Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives | |
| CN109369623B (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| Schaeffer et al. | Enzyme Inhibitors. VI. Studies on the Bulk Tolerance of Adenosine Deaminase for 6-Substituted Amino-9-(3-hydroxypropyl) purines1 | |
| Shealy et al. | Carbocyclic analogs of 5'-amino-5'deoxy-and 3'-amino-3'-deoxythymidines | |
| KR100277094B1 (ko) | 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 | |
| Ingate et al. | Synthesis and anti-HIV-1 Activity of [1-[2′, 5′-Bis-O-(Tert-Butyldimethylsilyl)-β-L-Ribofuranosyl] Thymine]-3′-Spiro-5 ″-(4 ″-Amino-1 ″, 2 ″-Oxathiole-2 ″, 2 ″-Dioxide)(L-TSAO-T), the L-enantiomer of the Highly Specific HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitor TSAO-T | |
| Adachi et al. | Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses | |
| US20020052491A1 (en) | Method for the production of 2-chloro-2' -deoxyadenosine (cladribine) and its 3,5-di-O-p-toluoyl derivative | |
| KR0140021B1 (ko) | 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 | |
| KR100290533B1 (ko) | 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린 | |
| Camara et al. | Synthesis of L‐Analogues of 1‐(2′, 3′‐Dideoxy‐β‐D‐glycero‐pent‐2‐enofuranosyl) thymine | |
| Kader | Studies on the methylation of cytidine |