HU196427B - Process for producing pyrimidine-nukleozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing pyrimidine-nukleozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196427B HU196427B HU873606A HU360687A HU196427B HU 196427 B HU196427 B HU 196427B HU 873606 A HU873606 A HU 873606A HU 360687 A HU360687 A HU 360687A HU 196427 B HU196427 B HU 196427B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dideoxy
- ethyl
- uridine
- formula
- ethyluridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Találmányunk új pirimidin-nukleozid-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirimidin-nukleozid-származékok - a képletben
A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R4 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy két halogénatommal helyettesített fenoxicsoport és tautomerjeik előállítására.
A leírásban használt .1-4 szénatomos alkilcsoport' kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncü, 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy tercier butilcsoport). Az .1-4 szénatomos alkiléncsoport kifejezés egyenesvagy elágazóláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat jelöl [pl. -CHz-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)- vagy -CH2CH2CH2CH2-]. Az R4 helyén levő arilcsoportok előnyös képviselőiként a helyettesitetlen fenil-, 2-bróm-fenil-, 4-klór-fenil-,
2.3- diklór-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 2-metil-fenil- és 2,6-dimetil-fenil-csoportot említjük meg. Az R4 helyén levő ariloxi-csoport pl.
2.4- diklór-fenoxi- vagy 2,6-diklór-fenoxi-csoport lehet. A .halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
Az (I) általános képletű vegyületek .A jelentésétől függően - és tautomerjeik diasztereomerek alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek egyes diasztereomerjeinek és ezek keverékeinek előállítására egyaránt kiterjed.
Előnyős tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -CH2-, CH2CH2-, -CH(CH3)- vagy -CHz-CHÍCHa)-; R1 jelentése előnyösen etilcsoport; R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport; R4 jelentése előnyösen dihalogén-fenil-csoport, különösen előnyösen 2,3- vagy 2,6-diklör-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyős csoportját képezik azok a származékok, amelyekben A jelentése -CH2-, -CH2CH2-, -CH=(CH3)- vagy -CHzCHÍCHs)-; R1 jelentése etilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R4 jelentése 2,3 vagy 2,6-diklór-fenil-csoport.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
5’-(2,6-diklór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5’-[-2-(2,6-diklór-fenil)-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és
5’-(2,3-diklór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin.
Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 5’-(4-klór-benzil-amino)-2,,5’-dideoxi-timidin;
5'-(2-bróm-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5'-[2-(2-bróm-fenil)-etil-amino]-2’l5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5'-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amino]-2*,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5'- (4-klór- benzil-amino)-2', 5’-dideoxi-5-etíl-uridin;
5'-[l(R)-fenil-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5[ 1 (S) -f enil-e til-araino ]-21,5 dideoxi-5-etil-uridin;
5’-(N-metil-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5'-(fenil-etil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
5'-(2-(2-metil-fenil)-etil-amino]-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin;
5'-(N-metil-fenil-etil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;
’—[ 1( S )-benzil-eiil-amino]-2',5 '-dideoxi-5-atil-uridin;
5’-benzilamino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin;
5’-(2-metil-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5- etil-úrid in és
5’-benzilamino-2’,5’-dideoxi-timidin.
Az (I) általános képletű vegyületek további értékes képviselője a 2’,5'-dezoxi-5- stíl- 5 ’- [ 2 (RS)- (2,4- diklór-fenoxi)- propil-amino]-uridin.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű .vegyületeket és tautomerjeiket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fent megadott és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport - vagy tautomerjét magasabb hőmérsékleten valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben A, R3 és R4 jelentése a fent megadott —, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületbe - a képletben Rl és R3 jelentése a fent megadott - vagy tautomerjébe az R4 -A- csoportot reduktív alkilezéssel bevisszük.
A találmányunk szerinti a) eljárást inért szerves oldószer (pl. dimetil-formamid, acetonitril- vagy dimetil-szulfoxid) jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot alkalmazhatunk és ez esetben a reakcióelegyet célszerűen kb. 80 °C-ra melegítjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (III) általános képletű amin fölöslege szolgál oldószer gyanánt. Kiindulási anyagként előnyösen R5 helyén arilcsoportot - különösen előnyösen p-tolil-csoportot - tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk.
A b) eljárás szerinti reduktív alkilezést önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk és a kapott Schiff-bázist katalitikusán in situ hidrogénezzük; ekkor a kívánt (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét kapjuk. A reduktív alkilezést célszerűen inért szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. metanolban vagy etanolban) hajthatjuk végre. A katalitikus hidrogénezést szokásos módon pl. nemesfém-katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Nemesfém-katalizátorként pl. palládium- vagy platina-katalizátort alkalmazhatunk, inért hordozóra felvive. Előnyősnek bizonyult a szénre felvitt palládium (Pd/C). A katalitikus hidrogénezést célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IV) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. vizes alkanolban,' mint pl. vizes metanolban), célszerűen szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek a
002 197 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban, valamint az Invest. New Drugs 2(1), 35 (1984) és a J. Org. Chem. 27, 3045 (1962) irodalmi helyeken kerültek ismertetésre.
Találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. A kiindulási anyagok előállítását a példákban is bemutatjuk..
Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik vírusellenes hatással rendelkeznek és vírusos fertőzések (pl. vírusos Herpes simplex fertőzések) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik in vitro aktivitását a herpes simplex virus Típus 2 (HSV-2)-timidin-kináz gátlása kapcsán az alábbi teszttel igazoljuk:
A teszt során alkalmazott elegy 50 millimól trisz-HCl-t (pH 8), 5 millimól magnézium-kloridot, 5 millimól ATP-t, 0,3 pmól 3H-timidint (50 Ci/millimól) megfelelően hígított timidin-kináz-extraktumban és különböző koncentrációkban (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét tartalmaz, 100 pl óssztérfogatban. A teszt-oldatot 30 percen át 37 °C-on inkubáljuk és a reakciót forrásban levő vízbe 2 percen át történő bemerítéssel befejezzük. Minden teszt-oldatból 85 pl-t cellulóz-papir-korongokon megszáritunk és a nem-foszforilezett 3H-timidint 4 millimól ammónium-formiáttal való mosással eltávolítjuk. A korongokon megkötött maradék radioaktivitást szcintillációs spektrofotometriával mérjük. Az (I) általános képletű vegyület minden koncentrációjánál a gátlás mértékét a kont4 roll-reakció (100%) százalékában egy vakérték levonása után fejezzük ki; ez a vakérték a korongokon hővel inaktivált enzimmel végzett kísérlet során megkötött radioaktivitás mennyiségének felel meg. Az IC» értéket kiszámítjuk. ICm értéknek az (I) általános képletű vegyület vagy tautomerje azon koncentrációját tekintjük, amely az enzim-aktivitást 50%-kal gátolja.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott eredményeket az
I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
| Teszt-vegyület példa száma | ICsoCumól) |
| 3b. | 0,09 |
| 4b. | 0,06 |
| 4c. | 0,08 |
Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok alkalmazhatók. A készítmények enterálisan (pl. orálisan) vagy parenterálisan adagolhatók. Hordozóanyagként pl. viz, zselatin, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, poli(alkilén-glikolok) és vazelin alkalmazhatók., A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereketl illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik napi dózisa felnőtteken általában kb. 1-1000 mg, előnyösen kb. 5-500 mg. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be. A fenti dózis-tartományok csupán példálódzó jellegűek es a tényleges alkalmazandó dózis az adott eset összes körülményeitől (pl. a hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a kezelendő betegség súlyossága és a beteg állapota) függően ennél kisebb vagy nagyobb is lehet.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
396 mg 2’-deoxi-5'-0-(p-toluolszulfo-3196427 nilj-timidin és 1,5 ml 4-klór-benzil-amin 2 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 2 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk . és a maradékot dietil-éterrel eldőrzsőljük. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk. 56 mg 5’-(4-klór-benzil-amino)-2’I5’-dideoxi-timidint nyerünk, op.: 179-180 °C.
2. példa
2,5 g 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszul’fonil)-uridint 15 ml dimetil-formamidban oldunk és 2-bróm-benzil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át nitrogén-atmoszférában 80 °C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot toluollal többször bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml 1 : 3 arányú víz-metanol elegyben felvesszük és másfél órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kikiristályosodó szilárd anyagot szűrjük és 1 : 3 arányú viz-metanol eleggyel mossuk. 0,99 g 5’-(2-b'róm-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 144-146 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridint a következőképpen állítjuk elő:
g 2’-deoxi-5-etil-uridint 400 ml piridinben oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 20 g p-toluolszulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd egy éjjelen át 4 °C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepároljuk. A maradékot 200 ml metanollal kirázzuk és 2,5 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. A kapott terméket (18 g) 450 ml etanolból átkristályositjuk. 13 g 2’-deoxi-5-etil5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridint kapunk op.: 189-190 °C (bomlás).
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
a) 2 ’- deoxi-5-e til- 5 ’-O- (p-toluolszulfonil)-uridin és
2-bróm-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[2-(2-bróm-fenil)-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 109-111 °C;
b) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és 2,6-diklór-fenil-etil-amin reakciójával 5 ’- [ 2- (2,6- diklór-fenil )-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 127-128 °C és
c) 2 ’- deoxi-5-etil-5 ’-O- (p-toluolszulfonil)-uridin és 2,6-dimetil-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amino]-2’>5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 73-76 °C állítunk elő.
4. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
a) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és p-klór-benzil-amin reakciójával 5’-(4-klór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 154-156 °C;
b) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és 2,3-diklór-benzil-amin reakciójával 5’-(2,3-diklór-benzil-amino)-2’,S’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 158-160 °C;
c) 2 ’- deoxi-5-etil-5’-0- (p-toluolszulfonil)-uridin és 2,6-diklór-benzil-amin reakciójával 5’-(2,6-diklór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 208-210 °C;
d) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és l(R)-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[l(R)-fenil-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 153 °C; (oC]2^ = +27,1° (c = 0,25%, dimetil-szulfoxid);
e) 2 ’- deoxi- 5- etil- 5 ’-O- (p-toluolsz u lfonil)-uridin és l(S)-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[l(S)-fenil-etil-amino]-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 136 °C; [oC]2Oq = -19,5° (c = 0,25%, dimetil-szulfoxid);
f) - 2’-deoxi-5-etil-5'-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és N-benzil-metil-amin reakciójával 5’-(N-metil-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 135-137 °C;
g) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és fenil-etil-amin reakciójával 5’-(fend-etil-amino)-2',5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 123-125 °C;
h) 2 ’- deoxi- 5-etil- 5 ’-O- (p-toluolszulf onil )-uridin és 2-(2-metil-fenil)-etil-amin reakciójával 5’-[2-(2-metil-fenil)-etiI-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridi_nt, op.: 117 °C;
i) 2 ’- deoxi- 5-etil-5 ’-O- (p-toluolszulf onil)-uridin és N-metil-2-fenil-etil-amin reakciójával 5’-(N-metil-fenil-etil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 110 °C és
j) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és d-amfetamin reakciójával 5’-[l(S)-benzil-etil-amino]-2’,5'-dideoxi-5-etil-urid.nt, op.: 150 °C; [oC]2°d = +23,4° (c = 0,25%, dimetil-szulfoxid) állítunk elő.
5. példa
0,51 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 15 ml etanol oldatát nitrogén-atmoszférában 0,21 ml benzaidehiddel reagáltatjuk. Ezután 75 mg 5%-os palládium/szén katalizátor 5 ml etanollal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 4,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot (0,57 g) 9 : 1 arányú metilén-klorid/me-49 tartól elegyben felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk és raetilén-klorid/metano' eleggyel eluáijuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldőrzsöljük és szűrjük. 0,45 g 5,-benzil-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. Op.: 121-124 °C.
6. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon
a) 5’-amino-2’,5’-dídeoxi-5-etil-uridinböl és o-tolualdehidből 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-{2-metil-benzil-aminol-uridint, op.: 157-158 °C; és
b) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-tiraidinból és benzaldehidből 5*-benzil-amino-2',5'-dideoxi-timidint, op.: 133-135 °C állítunk eló.
7. példa
0,45 g 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin, 28 ml metanol és 9 ml víz jéggel hűtött oldatához előbb 0,17 g nátrium-ciano-bór-hidridet, majd 0,5 g 2-(2,4-diklór-fenoxi)-propionaldehidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt elpárologtatjuk, a koncentrátumot 20 ml vízzel hígítjuk és háromszor 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1 : 12 arányú metanol/metilén-klorid eleggyel eluáijuk. 0,26 g 2’,S’-dideoxi-5-etil-5’-[2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propil-amino]-uridint kapunk, op.: 51-61 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(2,4-diklór-fenoxi)-propionaldehidet a következőképpen állítjuk elő:
ml 1 mólos tetrahidrofurános bórán-oldathoz nitrogén-atmoszférában, jéghűtés és keverés közben, 6,8 g 2-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A rekacióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 22 ml telített metanolos klór-hidrogén-oldatot csepegtetünk hozzá és az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 22 ml telített metanolos klór-hidrogén-oldattal elegyítjük. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 100 ml telített nátriura-hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett száritjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában
6,4 g 2-(2,4-diklór-fenoxi)-propanolt kapunk.
4,68 g dimetil-szulfoxidot nitrogén-atmoszférában keverés közben -60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 3,81 g oxalil-klorid és 75 ml metilén-klorid oldatához adunk. Két perc múlva 6,4 g 2-(2,4-diklórfenoxil-propanol és 40 ml metilén-klorid oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 15 percen át -60 °C-on keverjük, majd 13,7 g trietil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át -60 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 150 ral vízzel elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat egymásután nátrium-klorid-oldattal híg sósavval, vízzel, hig nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:4 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,4 g 2—(2,4—di— klót—fenoxil-propionaldehidet kapunk. Op.: 87-88 °C.
Az alábbi példában (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be.
8. példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű tablettát készítünk:
| Komponens | Mennyiség, mg/tabletta |
| (I) általános kép- | |
| letű hatóanyag | 100 |
| Laktóz | 70 |
| Kukoricakeményító | 70 |
| Poli( vinil-pir rolidon) | 5 |
| Mag né zium-sztearát | 5 |
| össztömeg | 250 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás' (I) általános képletű pirimidin-nukleozid-származékok (a képletbenA jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ésR4 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy két halogénatommál helyettesített fenoxicsoport) és tautomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy-511a) valamely (II) általános képletű vegyületet (a képletben Rl jelentése a fent megadott és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport) vagy tautomerjét melegítés közben - előnyösen 80 °C-on - valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben A, R3 és R4 jelentése a fent megadott); vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet (a képletben R1 és R3 jelentése a fent megadott) vagy tautomerjét az R4-Acsoportot tartalmazó vegyülettel reduktív körülmények között alkilezzük, előnyösen a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal történó reagáltatás és nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy nemesfémkatalizátor - előnyösen szénhordozóra felvitt palládium - jelenlétében végzett hidrogénezés útján.(Elsőbbség: 1987. május 7.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R4 helyén adott esetben’egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ahol A, R1, R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. augusztus 12.)
- 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol A, R1, R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1987. május 7.)
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén dihalogén-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol A, R1, R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1987. május 7.)
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése -CH2-, -CH2CH2-, CH(CH3)- vagy-CH2CH(CH3)-; R1 jelentése etilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 jelentése 2,3- vagy 2,6-diklór-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1987. május 7.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5’-(2,6-diklór-benzil-amino)-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin,5-í 2-(2,6-diklór-fenil)-etil-araino]-2',5’-dideoxi-5-etil-uridin és5’-(2,3-diklór-benzil-amino)-2',5’-dideoxi-55 -etil-uridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1987. május 7.)
- 7. A 2. igénypont szerinti eljárás10 5’-(4-klór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-timidin;5’-(2-bróm-benzil-amino)-2’,5,-dideoxi-5-etil-uridin;5’-[2-(2-bróm-fenil)-etil-araino]-2’,5,-dide15 oxi-5-etil-uridin;5’-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-S-etil-uridin;5’-(4-klór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;20 5’-[l(R)-fenil-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;5’-(l(S)-fenil-etil-amino]-2,,5’-dideoxi-5-etil-uridin;5'-(N-metil-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-525 -etil-uridin;5’-(fenil-etil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;5’-[2-(2-metil-fenil)-etil-amino]-2',5’-dideoxi-5-etil-uridin;30 5’-(N-metil-fenil-etil-amino)-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin;5’-[l(S )-benzil-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5- etil-úrid in;5’-benzilamino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin;35 5’-(2-metil- benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és5’-benzilamino-2’,5’-dideoxi-timidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.40 (Elsőbbség: 1986. augusztus 12.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propil-amino]-uridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási45 anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1987. május 7.)
- 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I)50 általános képletű vegyületet (a képletben R1, R3, R4 és A jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy tautomerjét inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus kikészítési55 formára hozunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868619630A GB8619630D0 (en) | 1986-08-12 | 1986-08-12 | Pyrimidine derivatives |
| GB878710775A GB8710775D0 (en) | 1986-08-12 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45078A HUT45078A (en) | 1988-05-30 |
| HU196427B true HU196427B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=26291165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873606A HU196427B (en) | 1986-08-12 | 1987-08-10 | Process for producing pyrimidine-nukleozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4886785A (hu) |
| EP (1) | EP0256400B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0643421B2 (hu) |
| CN (1) | CN87105612A (hu) |
| AR (1) | AR243534A1 (hu) |
| AU (1) | AU601464B2 (hu) |
| CA (1) | CA1291125C (hu) |
| CS (1) | CS271473B2 (hu) |
| DE (1) | DE3781847D1 (hu) |
| DK (1) | DK163128C (hu) |
| ES (1) | ES2052526T3 (hu) |
| FI (1) | FI85273C (hu) |
| GR (1) | GR3006632T3 (hu) |
| HU (1) | HU196427B (hu) |
| IE (1) | IE60600B1 (hu) |
| IL (1) | IL83452A0 (hu) |
| MC (1) | MC1845A1 (hu) |
| NO (1) | NO169962C (hu) |
| NZ (1) | NZ221350A (hu) |
| PH (1) | PH23784A (hu) |
| PT (1) | PT85522B (hu) |
| ZW (1) | ZW14787A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| US5550132A (en) * | 1994-06-22 | 1996-08-27 | University Of North Carolina | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
| GB9514268D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside |
| GB9608199D0 (en) * | 1995-08-04 | 1996-06-26 | Hoffmann La Roche | Pyrimide nucleoside derivatives |
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
| BRPI0918962A2 (pt) * | 2008-09-29 | 2015-12-01 | Gilead Sciences Inc | combinações de um agente de controle de taxa e um antagonista do receptor a-2-alfa para utilização em métodos tomografia computadorizada de multidetectores |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000260A (en) * | 1974-08-29 | 1976-12-28 | Research Corporation | Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis |
| US4093715A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4093716A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
-
1987
- 1987-07-06 DK DK346787A patent/DK163128C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 CS CS875236A patent/CS271473B2/cs unknown
- 1987-07-30 US US07/079,730 patent/US4886785A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 ES ES87111133T patent/ES2052526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 FI FI873342A patent/FI85273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 EP EP87111133A patent/EP0256400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 DE DE8787111133T patent/DE3781847D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-05 NZ NZ221350A patent/NZ221350A/xx unknown
- 1987-08-06 IL IL83452A patent/IL83452A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 CA CA000543986A patent/CA1291125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-07 ZW ZW147/87A patent/ZW14787A1/xx unknown
- 1987-08-07 AU AU76685/87A patent/AU601464B2/en not_active Ceased
- 1987-08-10 MC MC871906A patent/MC1845A1/xx unknown
- 1987-08-10 JP JP62198352A patent/JPH0643421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-10 AR AR87308393A patent/AR243534A1/es active
- 1987-08-10 HU HU873606A patent/HU196427B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 PH PH35654A patent/PH23784A/en unknown
- 1987-08-11 NO NO873362A patent/NO169962C/no unknown
- 1987-08-11 IE IE214387A patent/IE60600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 PT PT85522A patent/PT85522B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 CN CN198787105612A patent/CN87105612A/zh active Pending
-
1989
- 1989-09-29 US US07/414,784 patent/US4956346A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-22 GR GR920403078T patent/GR3006632T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
| Montgomery et al. | Carbocyclic analog of 3-deazaadenosine: a novel antiviral agent using S-adenosylhomocysteine hydrolase as a pharmacological target | |
| Dyson et al. | The synthesis and antiviral activity of some 4'-thio-2'-deoxy nucleoside analogs | |
| US5559101A (en) | L-ribofuranosyl nucleosides | |
| EP0980377B1 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| Mikhailopulo et al. | Synthesis and antiviral and cytostatic properties of 3'-deoxy-3'-fluoro-and 2'-azido-3'-fluoro-2', 3'-dideoxy-D-ribofuranosides of natural heterocyclic bases | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| NZ223836A (en) | Fluorinated nucleosides: anti-aids drugs | |
| JPH069680A (ja) | ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド | |
| US4071680A (en) | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides | |
| AU606792B2 (en) | Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives | |
| AU613660B2 (en) | Novel aristeromycin/adenosine derivatives | |
| HU196427B (en) | Process for producing pyrimidine-nukleozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU621664B2 (en) | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl adenosine derivatives | |
| JPH06228186A (ja) | ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| NZ221293A (en) | Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO2000064918A1 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF 2-CHLORO-2'-DEOXYADENOSINE (CLADRIBINE) AND ITS 3,5-DI-O-p-TOLUOYL DERIVATIVE | |
| Shealy et al. | Carbocyclic analogs of 5'-amino-5'deoxy-and 3'-amino-3'-deoxythymidines | |
| EP2601202B1 (en) | Bone-targeting bisphosphonate duplex drugs | |
| US20020052491A1 (en) | Method for the production of 2-chloro-2' -deoxyadenosine (cladribine) and its 3,5-di-O-p-toluoyl derivative | |
| JP3078579B2 (ja) | ピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| Hartman et al. | New synthesis of a 9-substituted adenine | |
| Kumar et al. | E-5-(2-Chlorovinyl)-2′-deoxycytidine: synthesis and antiherpetic activity | |
| Rosler et al. | Nucleotides. Part LIV. Synthesis of condensed N1‐(2′‐deoxy‐β‐d‐ribofuranosyl) lumazines, New fluorescent building blocks in oligonucleotide synthesis | |
| EP0060099A1 (en) | Antiviral agents, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |