FI85273B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85273B FI85273B FI873342A FI873342A FI85273B FI 85273 B FI85273 B FI 85273B FI 873342 A FI873342 A FI 873342A FI 873342 A FI873342 A FI 873342A FI 85273 B FI85273 B FI 85273B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dideoxy
- ethyl
- uridine
- ethyluridine
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 85273
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimidiinijoh-dannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten pyrimidiinijohdannaisten ja niiden
tautomeerien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
X
Jv1 15 jossa R2 A on C^.g-alkyleeni; R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni(C1.4-alkyyli ) ; R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi; R3 on vety tai C1.4-alkyyli; 20 R4 on aryyli tai aryylioksi; ja X on happi tai NH.
Tässä käytettynä ilmaisu "C1_4-alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista aikyyliryhmää, jossa on 1 - 4 C-atomia, kuten metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, butyyliä 25 tai tert-butyyliä. "Halogeeni(C1.4-alkyyli ) " tarkoittaa edellä määriteltyä alkyyliryhmää, johon on liittynyt yksi tai useampi halogeeniatomi, kuten esimerkiksi trifluorime-tyyliä tai 2-kloorietyyliä. "C1.8-alkyleeni" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyleeniryhmää, jossa on 1 - 8 C-30 atomia; niistä esimerkkejä ovat -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)- tai -CH2CH2CH2CH2-. Asyylioksiryhmä voi olla johdettu alifaattisista, syklo-alifaattisista, aralifaattisista tai aromaattisista karb-oksyylihapoista, joista esimerkkejä ovat muurahaishappo, 35 etikkahappo, propionihappo, voihappo, syklopentyylipropi- 2 8527ό onihappo, fenyylietikkahappo ja bentsoehappo. Edullisia asyylioksiryhmiä ovat C1.4-alkanoyylioksiryhmät. "Aryyli" tarkoittaa substituoimatonta fenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on substituentteina yksi tai useampi halo-5 geeni, hydroksi, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, trifluorime- tyyli, nitro tai fenyyli. Esimerkkejä tällaisista substi-tuoiduista fenyyliryhmistä ovat 2-bromifenyyli, 4-kloori-fenyyli, 2,3-dikloorifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 2-me-tyylifenyyli ja 2,6-dimetyylifenyyli. "Aryylioksi" tar- 10 koittaa edellä määriteltyä aryyliryhmää, joka on liittynyt happiatomin välityksellä. Esimerkkejä aryylioksiryh-mistä ovat fenoksi, 4-kloorifenoksi, 2,4-dikloorifenoksi ja 2,6-dikloorifenoksi. "Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
15 Riippuen kaavan I symbolin A merkityksestä, kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit voivat olla diastereoisomeereinä. Esillä oleva keksintö käsittää paitsi erilliset diastereomeerit, myös niiden seokset.
Kaavassa I on A edullisesti C1.4-alkyleeni, erityi- 20 sesti -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH( CH3) -. R1 on edullisesti C1_4-alkyyli, erityisesti etyyli. R2 on edullisesti hydroksi. R3 on edullisesti vety tai metyyli. R4 on edullisesti dihalogeenifenyyli, erityisesti 2,3- tai 2,6-dikloorifenyyli. X on edullisesti happi.
I'-': 25 Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmis tettuja yhdisteitä ovat sellaiset, joissa A on -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH(CH3)-. R1 on etyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on 2,3- tai 2,6-dikloorifenyyli ja X on happi.
30 Erityisen edullisia ovat seuraavat yhdisteet: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini ja 35 5'-( 2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli- uridiini.
3 ö 5 2 7 3
Esimerkkejä muista kiinnostavista keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 5'-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksitymidiini, 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-5 ni, 5'-[(2-bromifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2—(2,6-dimetyylifenyyli)etyy-liamino]uridiini, 10 5'-(4-klooribentsyyliamino) -2',5’-dideoksi-5-etyyliuri- diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(R)-fenyylietyyliamino]uridiini , 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(S)-fenyylietyyliamino]uri-15 diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(n-metyylibentsyyliamino)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'—[2—(2-metyylifenyyli)etyyli-20 amino]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylifenyylietyyliamino)-uridiini, 5'-[1(S)-bentsyylietyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 25 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-metyylibentsyyliamino)uri-diini ja 5'-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini.
2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-2,4-dikloorife-30 noksi)propyyliamino]uridiini on lisäksi eräs mielenkiin toinen keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, että ____ a) yhdiste, jonka kaava on 4 85273
V
HN jj 5 5 1 (II) a R2 10 jossa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 on C1.4-alkyyli tai aryyli, tai tämän yhdisteen tautomeeri saatetaan reagoimaan korotetussa lämpötilassa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 R3-NH-A-R4 (III) jossa A, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä; tai
b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin valmistamiseksi, jossa X on 0, yhdisteeseen, 20 jonka kaava on O
AA
HN II
R3 25 N 1 (IV)
yicJ
s R2 30 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen tautomeeriin liitetään pelkistävällä alkyloinnilla ryhmä R4-A.
5 85273
Menetelmän suoritusmuodon a) mukainen reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin (DMF), asetonitriilin tai dimetyylisulfoksidin (DMSO) läsnäollessa. Edullinen liuoin tin on DMF, ja tässä tapauksessa reaktioseos kuumennetaan noin 80 °C: seen. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää liuotti- 5 mena ylimäärin kaavan III mukaista amiinia. Ryhmä R kaavassa II on edullisesti aryyli, varsinkin p-tolyyli.
Menetelmän suoritusmuodon b) mukainen pelkistävä 2Q alkylointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste tai sen tautomeeri saatetaan reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa ja saatu Schiffin emäs hydrataan sitten katalyyttisesti in situ, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdis-15 te tai sen tautomeeri. Pelkistävä alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, esim. alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi käyttäen jalometallikatalysaatto-2o ria, kuten palladium- tai platinakatalysaattoria, joka voi olla inertillä kantaja-aineella. Edullinen katalysaattori on palladium/hiilikatalysaattori (Pd/C). Katalyyttinen hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Vaihtoehtoisesti kaavan IV 25 mukainen yhdiste tai sen tautomeeri voidaan saattaa reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa natriumsyaani-boorihydridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. vesipitoisessa alkanolissa, kuten vesipitoisessa metanolissa, tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.
30 Edellä olevassa menetelmässä käytetyt lähtöaineet ____ ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden analogeja, joita voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä, esimerkiksi siten kuin jäljempänä olevissa esimerkeissä kuvataan.
6 85273
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit ovat virustenvastaisesti aktiivisia ja niitä voidaan käyttää virusinfektioiden, esim. virussyntyisten Herpes simplex -infektioiden kontrolliin tai ennaltaehkäisyyn.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomee- rien in vitro -aktiivisuus Herpes simplex-virus tyyppiä 2 (HSV-2)-tymidiinikinaasia vastaan voidaan osoittaa seu-raavalla kokee1la: Tässä kokeessa käytetty koeseos sisältää 50 mM tris-10 HCl:ää (pH 8), 5 M magnesiumkloridia, 5 mM ATP:tä, 0,3 μΜ 3 H-tymidiiniä (50 Ci/mmol) sopivalla tavalla laimennetussa tymidiinikinaasiuutteessa ja erilaisia kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin konsentraatioita seoksen kokonaistilavuudessa 100 P1· Koeliuoksia inkuboidaan 37 °C:ssa 15 30 minuuttia ja reaktio päätetään pitämällä liuosta 2 minuut tia kiehuvassa vedessä. Jokaisesta koeliuoksesta otetaan sitten 85 ui selluloosapaperikiekoille, jotka kuivataan, 3 ja ei-fosforyloitu H-tymidiini poistetaan pesemällä 4 mM ammoniumformiaattiin. Kiekkoihin sitoutunut jäljel-20 le jäänyt radioaktiivisuus mitataan sitten tuikespektro- fotometrillä. Kaavan I mukaisen yhdisteen kunkin konsentraa-tion estoaste ilmoitetaan prosentteina kontrollireaktios-ta (100 %) saadun sokkoarvon vähentämisen jälkeen, joka ilmoittaa radioaktiivisuuden, joka sitoutuu kiekkoihin ko-25 keessa, jossa käytetään kuumentamalla inativoituja entsyy mejä. Tämän jälkeen lasketaan IC^-arvo, joka on kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin konsentraatio, joka estää entsyymiaktiivisuuden 50-%risesti. Kaavan I mukaisilla edustavilla yhdisteillä saadut tulokset on 30 esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko
Yhdiste esimerkistä nro IC50 3b 0,09 35 4b 0,06 4c 0,08 7 85273
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeereja voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Kantaja-aineet 5 voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, jotka sopivat enteraaliseen, esim. oraaliseen, tai parenteraali-seen lääkeantoon. Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiini, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magncsiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleenigly-10 kölit ja vaseliini. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä, esim. tabletteja, rakeita, lääkepuikkoja tai kapseleita; tai nestemäisiä, esim. liuoksia, suspensioita tai emulsioita; ne voidaan käsitellä tavallisin farmaseuttisin menetelmin, esimerkiksi steriloida, ja/tai ne voivat 15 sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kos-tutus- tai emulgointlaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeereja 20 voidaan antaa aikuiselle ihmiselle vuorokausiannoksena noin 1 - 1000 mg, edullisesti noin 5 - 500 mg. Vuorokausiannos voidaan antaa yhtenä annoksena tai useampana osa-annoksena. Edellä annettu annostusalue on käsitettävä vain esimerkiksi ja sitä voidaan vaihdella sekä ylös- että alaspäin 25 riippuen annetusta yhdisteestä, annostusmuodosta, käsiteltävän sairauden vaikeudesta ja potilaan tilasta.
Esimerkki 1 5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)tymidiinin (396 mg) ja 4-klooribentsyyliamiinin (1,5 ml) liuosta 2 ml:ssa dime-30 tyyliformamidia sekoitettiin 2 tuntia 80 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin dietyylieetterissä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 56 mg 5 '-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksi-tymidiiniä, sp. 179 - 180 °C.
8 85273
Esimerkki 2 21-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)-uridiini (2 g) liuotettiin 15 mlraan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 2-bromibentsyyliamiinia. Seosta 5 kuumennettiin typpikehässä 80°C:ssa 5 tuntia. Seosta haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin uudelleen toluee-nin kanssa, jolloin saatiin öljy. Se liuotettiin 20 ml:aan vesi/metanoliseosta (1:3) ja jätettiin 1,5 tunniksi jääkaappiin. Kite isona erottunut kiinteä aine suodatettiin 10 ja pestiin vesi/metanoliseoksella (1:3), jolloin saatiin 0,99 g 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, sp. 1 44 - 146°C.
Lähtöaine, 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisul-fonyyli)uridiini valmistettiin seuraavasti: 15 26 g 2’-deoksi-5-etyyliuridiinia liuotettiin 400 ml:aan pyridiiniä. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin sekoittaen vähitellen 20 g p-tolueenisul-fonyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa vielä tunnin ajan, sitten seos jätettiin yöksi 4°C:seen. Liuo-20 tin haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa. Jäännöstä ravisteltiin 200 ml: ssa metanolia ja se pantiin 2,5 lunniksi jääkaappiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka suodatettiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin. Saatiin 18 g tuotetta, josta uudelleenkiteyttämällä 25 etanolista (450 ml) saatiin 13 g 2'-deoksi-5-etyyli-5'- O-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinia, sp. 189 - 190 °C (hajosi).
Esimerkki 3
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin a) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-30 nista ja 2-bromifenyylietyyliamiinista: 5'-/2-(2-bromifenyyli)etyyliamino7-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, sp. 109 - 111 °C; b) 2’-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-dikloorifenyylietyyliamiinista: 35 5'-{2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino7~21,5'-dide- oksi-5-etyyliuridiini, sp. 127 - 128 °C; : ja 9 85273 c) 2'-deoksi-5-etyyli-51-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-dimetyylifenyylietyyliamiinista: 2 ',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-(2,6-dimetyyli fenyyli)etyyliamino7uridiini, sp. 73- 76 °C.
5 Esimerkki 4
Analogisesti esimerkin 2 kanssa saatiin a) 21-dooksi-5-ctyyli-5’-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja p-klooribentsyyliamiinista: 5'-(4-klooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyy-10 liuridiini, sp. 154 - 156 °C; b) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,3-diklooribentsyyliamiinista: 5'-(2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, sp. 158 - 160 °C; 15 c) 21-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-diklooribentsyyliamiinista: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, sp. 208 - 210 °C; d) 2'-duoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-20 nista ja 1(R)-fenyylietyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5 VI (R)-fenyylietyyliamino?-uridiini, sp.153 °C, = +27,1° (c = 0,25 %, DMSO); e) 21-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 1(S)-fenyylietyyliamiinista: 25 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/T(S)-fenyylietyyliami- no?uridiini, sp. 136 °C, /a7^° = -19,5° (c = 0,25 %, DMSO) ; f) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja N-bentsyylimetyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylibentsyyliami-30 no)uridiini, sp. 1 35 - 137 °C; g) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja fenyylietyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)-uridiini, sp. 123 - 125 °C; 35 h) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja 2-(2-metyylifenyyli)etyyliamiinista: 10 85273 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/-(2-metyylifenyyli)-etyyliamino7uridiini, sp. 117 °C; i) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja N-metyyli-2-fenyylietyyliamiinista: 5 2 1,5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylifenyylietyyli- amino)pyridiini, sp. 110 °C; ja j) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja p-amfetamiinista: 5’—/T(S)-bentsyylietyyliamino)-2’,5'-dideoksi-5-10 etyyliuridiini, sp. 150 °C; /«7^° = +23,4° (c = 0,25%, IJMSO) .
Esimerkki 5 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinin (0,51 g) liuos 15 ml:ssa etanolia saatettiin typpikehässä reagoi-15 maan bentsaldehydin (0,21 ml) kanssa. Sitten lisättiin 5-%:isen Pd/C-katalysaattorin (75 mg) liete 5 ml:ssa etanolia ja seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa normaali-paineessa 4,5 tuntia. Katalysaattori suodatettiin pois, suodos haihdutettiin ja saatua vaahtoa hierrettiin dietyy-20 lieetterissä, jolloin saatiin 0,57 g kiinteätä ainetta.
Se liuotettiin metyleenikloridi/metanoliseokseen (9:1) ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin me-tylecnikloridi/mctanoliseosta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä hierret-25 tiin dietyylieetterissä ja seos suodatettiin, jolloin saatiin 0,45 g 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, sp. 121 - 124 °C.
Esimerkki 6
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 30 a) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja o-tolu-aldehydistä: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-metyylibentsyyliamino)-uridiini, sp. 157 - 158 °C ja b) 5'-amino-5'-deoksitymidiinistä ja bentsaldehydistä: 35 5'-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini, sp. 133 - 135 °C.
11 85273
Esimerkki 7 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinin jäillä jäähdytettyyn liuokseen metanolin (28 ml) ja veden (9 ml) seoksessa lisättiin 0,17 g natriumsyaaniboorihydridiä ja 5 sitten 0,5 g 2-(2,4-dikloorifenoksi)propionialdehydiä.
Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 vrk. Liuos konsentroitiin haihduttamalla metanoli, laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 15 ml).
10 yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyt täen eluointiin metanoli/metyleenikloridiseosta (1:12). Saatiin 0,26 g 25'-dideoksi-5-etyyli-51-/2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi) propyyliamino7uridiinia, sp. 51 - 61 °C.
15 Lähtöaineena käytetty 2-(2,4-dikloorifenoksi)propi- onialdehydi valmistettiin seuraavasti:
Boraanin 1 M liuosta (43 ml) tetrahydrofuraanissa (THF) sekoitettiin typpikehässä jäillä jäähdyttäen ja liuokseen lisättiin tipoittain 2- (2, 4-dikloorifenoksi)pro-20 pionihapon (6,8 g) liuos THF:ssä (40 ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten seos jäähdy-Loltiln huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin tipoittain 22 ml HCl-kyllästettyä metanolia ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jään-25 nökseen lisättiin 22 ml HCl-kyllästettyä metanolia, seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin kyllästettyyn natriumbi-karbonaattiliuokseen (100 ml) ja metyleenikloridiin (100 ml) liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (100 ml). Yhdistetyt orgaanisst uutteet kuivat-30 tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,4 g 2-(2,4-dikloorifenoksi)propanolia keltaisena öljynä.
4,68 g dimetyylisulfoksidia lisättiin typpikehässä sekoittaen -60- 50 °C:ssa oksalyylikloridin (3,81 g) liuokseen 75 ml:ssa metyleoniklorIdia. 2 minuutin kuluttua 35 lisättiin 2-(2,4-dikloorifenoksi)propanolin (6,4 g) liuos 12 85273 40 mlrssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin -60°C:ssa vielä 15 minuuttia, sitten lisättiin 13,7 g trietyyliamii-nia. 5 minuutin kuluttua -60 °C:ssa seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin 150 ml vettä. Faasit 5 erotettiin, vesifaasi uutettiin 150 ml:11a metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin peräkkäin nat-riumkloridiliuoksella, laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
10 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluoin-tiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:4). Saatiin 1,4 g 2-(2,4-diklooriTenoksi)propiunialdohydiä, sp. 87 - 88 °C.
Seuraava esimerkki kuvaa kaavan I mukaista yhdistettä sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistus-15 ta.
Seuraavia aineosia sisältäviä tabletteja voidaan valmistaa tavallisella tavalla:
Aineosa Tablettia kohti
Kaavan I mukainen yhdiste 100 mg 20 Laktoosi 70 mg
Maissitärkkelys 70 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 5 mg
Magnesiumstearaatti 5 mg__
Tabletin paino 250 mg
Claims (9)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten py-ridiinijohdannaisten ja niiden tautomeerien valmistami-5 seksi, joilla on yleinen kaava I X ^VRl HN | 10 .-Hj
15 R2 jossa A on Cj.g-alkyleeni; R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni(C1.4-alkyyli) ; R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi;
20 R3 on vety tai C1.4-alkyyli; R4 on aryyli tai aryylioksi; ja X on happi tai NH; tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 iy'1 HN j 30 | (II) xJ m R2 i4 *52 73 jossa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 on C1.4-alkyyli tai aryyli, tai tämän yhdisteen tautomeeri saatetaan reagoimaan korotetussa lämpötilassa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 R3-NH-A-R4 (III) jossa A, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä; tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen 10 tautomeerin valmistamiseksi, jossa X on 0, yhdisteeseen, jonka kaava on 0 Λ,*1 HN ,
15. I 3 Rx | (IV) 20 \-' l1 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen tautomeeriin liitetään pelkistävällä alkyloinnilla ryhmä 25 R4-A.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R* on aryyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on C1.4-alkyleeni.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että R1 on C1.4-alkyyli.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on dihalogeenifenyyli ja X on 35 happi. is 8 5 2 73
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH(CH3)-, R1 on etyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on 2,3- tai 2,6-di- 5 kloorifenyyli ja X on happi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat yhdisteet: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-10 uridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini ja 5'-(2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat yhdisteet : 5'-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksitymidiini, 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-20 ni, 5'-[(2-bromifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyy-liamino]uridiini, 25 5'-(4-klooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuri- diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(R)-fenyylietyyliamino]uridiini , 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(S)-fenyylietyyliamino]uri-30 diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(n-metyylibentsyyliamino)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2—(2-metyylifenyyli)etyyli-35 amino]uridiini, 15 rf 5 2 7 3 2 ' , 5' -dideoksi-5-etyyli-5' -(N-metyylifenyylietyyliami.no )-uridiini, 5'-[1(S)-bentsyylietyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 5 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5’-(2-metyylibentsyyliamino)uri-diini ja 5’-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propyy-liamino]uridiini. 17 8 5273
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8619630 | 1986-08-12 | ||
| GB868619630A GB8619630D0 (en) | 1986-08-12 | 1986-08-12 | Pyrimidine derivatives |
| GB8710775 | 1987-05-07 | ||
| GB878710775A GB8710775D0 (en) | 1986-08-12 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873342A0 FI873342A0 (fi) | 1987-07-31 |
| FI873342A FI873342A (fi) | 1988-02-13 |
| FI85273B true FI85273B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85273C FI85273C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=26291165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873342A FI85273C (fi) | 1986-08-12 | 1987-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4886785A (fi) |
| EP (1) | EP0256400B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0643421B2 (fi) |
| CN (1) | CN87105612A (fi) |
| AR (1) | AR243534A1 (fi) |
| AU (1) | AU601464B2 (fi) |
| CA (1) | CA1291125C (fi) |
| CS (1) | CS271473B2 (fi) |
| DE (1) | DE3781847D1 (fi) |
| DK (1) | DK163128C (fi) |
| ES (1) | ES2052526T3 (fi) |
| FI (1) | FI85273C (fi) |
| GR (1) | GR3006632T3 (fi) |
| HU (1) | HU196427B (fi) |
| IE (1) | IE60600B1 (fi) |
| IL (1) | IL83452A0 (fi) |
| MC (1) | MC1845A1 (fi) |
| NO (1) | NO169962C (fi) |
| NZ (1) | NZ221350A (fi) |
| PH (1) | PH23784A (fi) |
| PT (1) | PT85522B (fi) |
| ZW (1) | ZW14787A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| US5550132A (en) * | 1994-06-22 | 1996-08-27 | University Of North Carolina | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
| GB9514268D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside |
| GB9608199D0 (en) * | 1995-08-04 | 1996-06-26 | Hoffmann La Roche | Pyrimide nucleoside derivatives |
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
| KR20110063556A (ko) * | 2008-09-29 | 2011-06-10 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 다검출 전산화 단층 촬영법에 사용하기 위한 ａ-２-알파 수용체 길항제와 속도 조절제의 조합물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000260A (en) * | 1974-08-29 | 1976-12-28 | Research Corporation | Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis |
| US4093715A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4093716A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
-
1987
- 1987-07-06 DK DK346787A patent/DK163128C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 CS CS875236A patent/CS271473B2/cs unknown
- 1987-07-30 US US07/079,730 patent/US4886785A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 EP EP87111133A patent/EP0256400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 FI FI873342A patent/FI85273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 DE DE8787111133T patent/DE3781847D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 ES ES87111133T patent/ES2052526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 NZ NZ221350A patent/NZ221350A/xx unknown
- 1987-08-06 IL IL83452A patent/IL83452A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ZW ZW147/87A patent/ZW14787A1/xx unknown
- 1987-08-07 AU AU76685/87A patent/AU601464B2/en not_active Ceased
- 1987-08-07 CA CA000543986A patent/CA1291125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-10 HU HU873606A patent/HU196427B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 MC MC871906A patent/MC1845A1/xx unknown
- 1987-08-10 AR AR87308393A patent/AR243534A1/es active
- 1987-08-10 JP JP62198352A patent/JPH0643421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 IE IE214387A patent/IE60600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 CN CN198787105612A patent/CN87105612A/zh active Pending
- 1987-08-11 NO NO873362A patent/NO169962C/no unknown
- 1987-08-11 PH PH35654A patent/PH23784A/en unknown
- 1987-08-11 PT PT85522A patent/PT85522B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-29 US US07/414,784 patent/US4956346A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-22 GR GR920403078T patent/GR3006632T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175234B1 (da) | Arylhydrazoner, fremgangsmåder til fremstilling samt anvendelse af disse | |
| BG62023B2 (bg) | Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства | |
| PT87719B (pt) | Processo para a preparacao de derivados n-substituidos de estaurosporina | |
| FI85273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. | |
| KR910006637B1 (ko) | 트립타민 유도체의 제조방법 | |
| GB2178037A (en) | Distamycin derivatives and process for their preparation | |
| AU606792B2 (en) | Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives | |
| CA2095881C (en) | 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents | |
| US4388308A (en) | N6 -[(2-Hydroxypropyl)aryl]adenosines | |
| Wigerinck et al. | Synthesis and antiviral activity of 5-heteroaryl-substituted 2'-deoxyuridines | |
| CN109369623B (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| NZ221293A (en) | Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| HUT58693A (en) | Process for preparation of substances having pharmaceutical effectivity | |
| GB2204867A (en) | Antifolate pyrimidine compounds | |
| NO820291L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
| Hsu et al. | Optically active derivatives of imidazolines.. alpha.-Adrenergic blocking properties | |
| Delia et al. | Synthesis of 5-substituted aminomethyluracils via the Mannich reaction | |
| CA2111439A1 (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| KR100277094B1 (ko) | 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 | |
| US3728389A (en) | Biologically active amidines and their preparation | |
| JPH0892248A (ja) | インドリノン誘導体 | |
| US5354761A (en) | Bipyridyls | |
| CA2103457A1 (en) | 1,2-dihydropyrido(3,4-b)pyrazines as fungicides | |
| SE431747B (sv) | Pyridinyl-amino-fenoler, forfarande for dess framstellning samt en kardiotonisk komposition innehallande dessa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |